Fizjologia i podstawy organizacji układu immunologicznego

Funkcja układu immunologicznego (odpornościowego) polega na obronie organizmu przed drobnoustrojami chorobotwórczymi i nowotworami. Elementami efektorowymi układu immunologicznego są różnego rodzaju komórki (fagocyty, limfocyty) oraz białka (immunoglobuliny, składowe dopełniacza, białka ostrej fazy itp.). Układ immunologiczny rozpoznaje i eliminuje różne szkodliwe czynniki, w tym drobnoustroje (bakterie, wirusy, grzyby, pasożyty), białka (np. toksyny) i nieprawidłowe komórki własne (np. nowotworowe). Jest on zdolny do rozpoznawania obcych cząsteczek (antygenów) i wykazuje tak zwaną pamięć immunologiczną, która umożliwia wyeliminowanie czynników zawierających niepożądane antygeny przy ponownym kontakcie, co odgrywa szczególnie dużą rolę w odpowiedzi immunologicznej na zakażenia. Antygeny to struktury, których fragmenty – określane jako determinanty antygenowe (epitopy) – są rozpoznawane przez swoiste receptory znajdujące się na limfocytach T i B, a także przez przeciwciała. Niejednokrotnie pojęcia „antygen” używa się również w odniesieniu do całych komórek oraz struktur rozpoznawanych przez receptory odporności wrodzonej.

Odporność wrodzona i nabytapoczątek strony

Odporność jest wynikiem wspólnego działania mechanizmów odporności wrodzonej i nabytej (tab. II.A-1).

Odporność wrodzona

Odporność wrodzona (nieswoista) obejmuje mechanizmy, które działają przy każdorazowym kontakcie z czynnikiem chorobotwórczym i uruchamiają ostrą reakcję zapalną hamującą wnikanie szkodliwych czynników (np. drobnoustrojów chorobotwórczych) do organizmu lub prowadzącą do ich zniszczenia. Mechanizmy te działają szybko, aczkolwiek mało precyzyjnie. Wykrywanie i rozpoznawanie obcych struktur (antygenów) umożliwiają receptory rozpoznające wzorce (ang. pattern-recognising receptors – PRR) obecne na komórkach odporności wrodzonej (neutrofile, monocyty, makrofagi, komórki dendrytyczne, komórki natural killer [NK]) oraz komórkach barier immunologicznych (komórki nabłonkowe, keratynocyty, śródbłonek). PRR rozpoznają struktury charakterystyczne dla określonej grupy drobnoustrojów, czyli tak zwane wzorce molekularne patogenów (ang. pathogen-associated molecular patterns – PAMP), takie jak lipopolisacharydy ściany komórkowej bakterii Gram-ujemnych, kwas tejchojowy w błonie komórkowej bakterii Gram-dodatnich czy mannany w otoczkach grzybów drożdżopodobnych, a także cząsteczki uwalniane przez uszkodzone komórki własne (ang. damage-associated molecular patterns – DAMP). PRR nie rozpoznają jednak poszczególnych gatunków bądź szczepów drobnoustrojów, lecz umożliwiają odróżnienie prawidłowych cząsteczek własnych od obcych lub własnych zmienionych.

Odporność nabyta

Odporność nabyta (swoista) rozwija się wolniej, ale jej odpowiedź nasila się po ponownym kontakcie z danym antygenem w związku z funkcjonowaniem tak zwanej pamięci immunologicznej. Mechanizmy odporności nabytej umożliwiają precyzyjne rozpoznanie antygenów, których struktury różnią się nawet w niewielkim stopniu. Główne komórki odporności nabytej (limfocyty B i T) mają receptory rozpoznające determinanty poszczególnych antygenów drobnoustrojów lub nieprawidłowych komórek (np. nowotworowych).

Reakcja limfocytów na kontakt z antygenem (odpowiedź immunologiczna) przebiega w dwóch fazach: w fazie indukcyjnej (rozpoznania antygenu i aktywacji antygenowo-swoistych limfocytów) oraz fazie efektorowej (eliminacji lub neutralizacji antygenu). Czynnikiem inicjującym odpowiedź immunologiczną jest rozpoznanie antygenów przez limfocyty – dochodzi do stymulacji układu immunologicznego, której efektem jest odpowiedź humoralna z udziałem limfocytów B (produkcja przeciwciał) lub komórkowa z udziałem limfocytów T (aktywacja konkretnych klonów limfocytów cytotoksycznych). Odpowiedź humoralna chroni głównie przed drobnoustrojami zewnątrzkomórkowymi, natomiast komórkowa – przed drobnoustrojami wewnątrzkomórkowymi. Odpowiedź immunologiczna podlega regulacji przez limfocyty T regulatorowe (Treg), od których zależy jej typ, siła oraz czas trwania.

Odpowiedź immunologiczną może być czynna lub bierna, naturalna lub sztuczna (tab. II.A-2).

Organizacja układu immunologicznegopoczątek strony

Narządy układu immunologicznego

Układ immunologiczny (odpornościowy) obejmuje liczne narządy o zróżnicowanej strukturze i funkcji, sieć naczyń limfatycznych i krążące komórki (leukocyty). Wyróżnia się pierwotne (centralne) i wtórne (obwodowe) narządy limfatyczne.

W centralnych narządach limfatycznych, do których zalicza się szpik kostny i grasicę, powstają i dojrzewają leukocyty. W szpiku kostnym zachodzi hematopoeza, obejmująca proces powstawania i dojrzewania komórek krwi (w tym wszystkich populacji leukocytów) oraz negatywną selekcję limfocytów B, których receptory immunoglobulinowe są skierowane przeciwko antygenom własnym organizmu (delecja komórek autoreaktywnych). Grasica (umiejscowiona w śródpiersiu) jest odpowiedzialna za kontrolowane dojrzewanie limfocytów T i eliminację ich autoreaktywnych klonów. Pozostałe immunokompetentne limfocyty T są uwalniane do układu krążenia i osiedlają się w obwodowych narządach limfatycznych.

Obwodowe narządy limfatyczne, do których zalicza się: węzły chłonne, śledzionę, migdałki oraz tkankę limfatyczną błon śluzowych przewodu pokarmowego i gruczołów wydzielania zewnętrznego (ang. mucosa-associated lymphoid tissue – MALT), dróg oddechowych (ang. bronchus-associated lymphoid tissue – BALT) i skóry (ang. skin-associated lymphoid tissue – SALT), są odpowiedzialne za ochronę tkanek i narządów, wychwytując docierające do nich antygeny. W narządach tych następuje interakcja antygenów z dojrzałymi limfocytami B i T, a w następstwie – indukcja swoistej odpowiedzi immunologicznej. Węzły chłonne wychwytują antygeny transportowane drogą naczyń limfatycznych, śledziona natomiast jest odpowiedzialna za eliminację antygenów krążących we krwi. Systemy MALT, BALT i SALT chronią powierzchnię błon śluzowych i skóry przed drobnoustrojami chorobotwórczymi, w czym biorą też udział bakterie własnego mikrobiomu. Sieć naczyń limfatycznych i krwionośnych łączy odległe narządy limfatyczne w jeden system, co umożliwia krążenie limfocytów i ogólnoustrojową odpowiedź immunologiczną, która może zostać uruchomiona w dowolnym węźle chłonnym lub którymkolwiek obwodowym narządzie limfatycznym.

Komórki układu immunologicznego

Głównymi komórkami układu immunologicznego są limfocyty B i T. Odpowiadają one za odporność nabytą, w tym za zróżnicowanie klonalne, swoistość antygenową, pamięć immunologiczną, a także wykrycie i/lub rozpoznanie antygenów własnych i obcych. Limfocyty B są komórkami odpowiedzi typu humoralnego oraz prekursorami plazmocytów, czyli komórek produkujących przeciwciała. Limfocyty T wykazują duże zróżnicowanie funkcjonalne. Do ich najważniejszych subpopulacji należą limfocyty T pomocnicze CD4+ (Th), limfocyty T cytotoksyczne CD8+ oraz limfocyty T regulatorowe (Treg). Do limfocytów zalicza się również komórki NK, które pełnią ważną funkcję w odporności wrodzonej. Dojrzałe immunokompetentne limfocyty krążą w organizmie w stanie spoczynku i zaczynają się dzielić, różnicować, migrować oraz produkować przeciwciała i/lub cytokiny dopiero wówczas, gdy dojdzie do ich aktywacji.

Oprócz limfocytów w skład układu immunologicznego wchodzą liczne komórki pochodzące z mieloidalnego szlaku hematopoezy. Są to komórki wykonawcze odporności wrodzonej (granulocyty obojętnochłonne [neutrofile], monocyty/makrofagi, mastocyty, eozynofile) oraz komórki odporności nabytej, pełniące funkcje komórek prezentujących antygen (ang. antigen presenting cells – APC, tj. komórki dendrytyczne i makrofagi) lub komórek eliminujących antygen w fazie efektorowej odpowiedzi immunologicznej (makrofagi).

Mediatory układu immunologicznego

Najważniejszymi mediatorami układu immunologicznego są przeciwciała (immunoglobuliny), będące glikoproteinami produkowanymi przez dojrzałe limfocyty B (plazmocyty) w fazie efektorowej odpowiedzi typu humoralnego. Dzięki swej strukturze i bardzo dużym zróżnicowaniu mogą rozpoznawać praktycznie nieograniczoną liczbę antygenów i tworzyć z nimi kompleksy immunologiczne. Immunoglobuliny występują zarówno w formie błonowych receptorów na powierzchni limfocytów B, jak i wolnych przeciwciał obecnych w osoczu, płynach ustrojowych i wydzielinach błon śluzowych. Przeciwciała wiążą antygeny na powierzchni komórek (zakażonych, nowotworowych) lub drobnoustrojów i powodują ich eliminację przez aktywację dopełniacza bądź indukcję fagocytozy lub reakcji cytotoksycznych. Mogą one również blokować adhezję drobnoustrojów do błon śluzowych i inaktywować toksyny.

Do mediatorów układu immunologicznego należą także inne zewnątrzkomórkowe substancje, które pełnią funkcję mediatorów odpowiedzi immunologicznej. Do głównych mediatorów odporności wrodzonej należą układ dopełniacza oraz cytokiny i chemokiny produkowane przez komórki uczestniczące w reakcji zapalnej (białka ostrej fazy). Cytokiny i chemokiny pełnią w organizmie liczne funkcje, w tym także niezwiązane z układem odpornościowym.

Patogeneza zaburzeń układu immunologicznegopoczątek strony

Sprawnie działający i dobrze kontrolowany układ immunologiczny chroni przed chorobami zakaźnymi, toksynami i nowotworami. Przyczynami zaburzeń układu immunologicznego mogą być:

1) nieefektywna odpowiedź immunologiczna (tj. upośledzenie odporności): pierwotne lub wtórne niedobory odporności, rozrost nowotworowy komórek układu immunologicznego

2) nadmierna odpowiedź immunologiczna: reakcje nadwrażliwości/alergia

3) nieprawidłowa reakcja na własne antygeny: autoimmunizacja

4) nieprawidłowa regulacja produkcji cytokin odpowiedzi zapalnej: odpowiedź autozapalna.