Nadwrażliwość na leki

Autorzy: Ewa Czarnobilska, Małgorzata Bulanda, Joanna S. Makowska, Aleksandra Wardzyńska, Marek L. Kowalski, Barbara Bieńkiewicz

łac. hypersensibilitas ad medicamenta

ang. drug hypersensitivity

Rys historyczny

1902 – pierwszy opis reakcji nadwrażliwości na kwas acetylosalicylowy (Hirschberg)

1917 – odkrycie haptenów (Landsteiner i Lampl)

1924 – pierwszy opis nadwrażliwości na radiologiczny środek cieniujący (Brooks)

1956 – pierwszy opis toksycznej nekrolizy naskórka (Lyell)

1975 – odkrycie mechanizmu nadwrażliwości na kwas acetylosalicylowy i NSLPZ – teoria prostaglandynowa (Szczeklik)

DEFINICJApoczątek strony

Niepożądane działanie leku (adverse drug reaction – ADR) to każde niekorzystne i niezamierzone działanie produktu leczniczego występujące po jego podaniu w dawce zalecanej u ludzi w celach profilaktycznych, diagnostycznych lub leczniczych.

ADR może być:

1) możliwe do przewidzenia – wynika ze znanych właściwości farmakologicznych, najczęściej zależy od dawki i występuje u większości osób przyjmujących lek (tzw. typ A, np. działania niepożądane lub przedawkowanie leku, a także interakcje z innymi substancjami); reakcje te stanowią 80–85% niepożądanych reakcji lekowych

2) nieprzewidywalne – nie zależy od właściwości farmakologicznych i zwykle również od dawki, występuje tylko u osób podatnych (tzw. typ B lub nadwrażliwość na lek).

Nadwrażliwość na lek (drug hypersensitivity – DH) może być:

1) alergiczna – z udziałem mechanizmów immunologicznych (IgE-zależna lub IgE-niezależna, np. z udziałem limfocytów T), stanowi 6–10% reakcji niepożądanych

2) niealergiczna – dawniej zwana reakcją idiosynkrazji lub nietolerancji leku.

W niniejszym rozdziale opisano alergiczne i niealergiczne reakcje nadwrażliwości na leki u dzieci i młodzieży, zwracając uwagę na ustalenie mechanizmu nadwrażliwości, które jest niezbędne do wdrożenia właściwego postępowania.

EPIDEMIOLOGIApoczątek strony

W populacji pediatrycznej częstość ADR jest mniejsza niż u dorosłych: szacuje się, że 0,4–10,3% przyjęć do szpitali jest związanych z ADR oraz że 0,6–16,8% hospitalizowanych doświadcza ADR. Brakuje dokładnych danych epidemiologicznych dotyczących alergicznej DH u dzieci (niektóre badania wskazują, że jest ona częstsza niż u dorosłych). DH stanowią >50% wszystkich ADR leczonych ambulatoryjnie oraz ~35% ADR przyjmowanych na szpitalnych oddziałach ratunkowych. ~10% rodziców podaje w wywiadach występowanie alergii na leki u ich dzieci, jednak diagnostyka kliniczna nie potwierdza takiego rozpoznania w większości z tych przypadków.

ETIOLOGIA I PATOGENEZApoczątek strony

Reakcje nadwrażliwości obserwowano po zastosowaniu prawie wszystkich znanych leków, chociaż niektóre wywołują je częściej (p. Obraz kliniczny i Sytuacje szczególne).

Do czynników ryzyka należą:

1) duża masa cząsteczkowa leku

2) droga podania i czas trwania ekspozycji – częściej leki podawane miejscowo na skórę i pozajelitowo oraz leki podawane wielokrotnie, z przerwami między kolejnymi podaniami

3) czynniki genetyczne, np. polimorfizmy genetyczne wpływające na metabolizm leków (np. polimorfizm N-acetylotransferazy wątrobowej), występowanie antygenu HLA-B*5701 (większe prawdopodobieństwo reakcji nadwrażliwości na abakawir), HLA-B*1502, HLA-A*3101 (związek z reakcjami nadwrażliwości na karbamazepinę), HLA-B*5801 (większe prawdopodobieństwo reakcji nadwrażliwości na allopurynol), HLA-DRA rs7192 i rs8084 (związek z reakcjami nadwrażliwości na penicylinę i amoksycylinę), HLA-DR B1*11:01 (związek z autoimmunologiczną miopatią indukowaną przez statyny), HLA-DQB1 (związek z agranulocytozą indukowaną klozapiną), HLA-B*57:01 (związek z uszkodzeniem wątroby indukowanym flukloksacyliną), HLA-DRB1*15:01 (związek z uszkodzeniem wątroby indukowanym przez lumirakoksyb i amoksycylinę z klawulanianem), HLA-B*38:02 i HLA-DRB1*08:03 (związek z agranulocytozą wywołaną przez leki przeciwtarczycowe).

4) atopia, astma i przewlekła pokrzywka są czynnikami ryzyka DH spowodowanej niesteroidowymi lekami przeciwzapalnymi (NSLPZ) u dzieci

5) współistniejące zakażenie wirusowe (np. EBV, CMV, HBV, HCV lub HIV) – stanowi zarówno czynnik ryzyka, jak i element diagnostyki różnicowej DH u dzieci, mogą również działać jako kofaktor reakcji alergicznych

6) mukowiscydoza – częstsze występowanie ADR u dzieci chorych na mukowiscydozę tłumaczy się liczbą przyjmowanych leków, zwłaszcza preparatów dożylnych oraz odpowiedzią immunologiczną związaną z chorobą podstawową; jednak dane z piśmiennictwa są niespójne.

Mechanizmy nadwrażliwości na leki są zróżnicowane. Reakcje alergiczne mogą wywołać bezpośrednio substancje wielkocząsteczkowe (np. insulina lub rekombinowane białka), a pośrednio (po połączeniu z większą cząsteczką białka) leki o małej masie cząsteczkowej (<1000 Da), tzw. hapteny. Nieliczne leki (np. penicylina) są chemicznie reaktywne w postaci niezmienionej, pozostałe zaś łączą się z białkami dopiero w postaci metabolitów. Leki mogą wywoływać wszystkie typy reakcji immunologicznych według podziału Gella i Coombsa (tab. III.D-1rozdz. III.A), często jednak, aby wytłumaczyć wystąpienie zespołu objawów, trzeba uwzględnić udział kilku różnych mechanizmów.

Nadwrażliwość nieimmunologiczna może być wynikiem m.in. bezpośredniego uwalniania mediatorów z mastocytów i bazofilów (np. radiologiczne środki cieniujące lub opioidy), zahamowania cyklooksygenazy 1 i zwiększonej produkcji leukotrienów (np. kwas acetylosalicylowy [ASA] i inne NSLPZ) albo zwiększenia stężenia bradykininy w osoczu (np. inhibitory konwertazy angiotensyny [ACEI]).

OBRAZ KLINICZNYpoczątek strony

1. Reakcje ogólnoustrojowe

1) anafilaksja – leki wywołują ~8% anafilaksji u dzieci, a jej najczęstsze przyczyny to, podobnie jak u dorosłych, antybiotyki β-laktamowe (BL) i NSLPZ

2) choroba posurowicza – choroba posurowicza w populacji pediatrycznej zdarza się rzadko, głównie u młodszych dzieci. Najczęstszymi czynnikami przyczynowymi są cefaklor (częstość 0,024–0,5%) oraz kotrimoksazol (częstość 0,089%; 5/5597 przypadków leczenia)

3) gorączka polekowa (zwiększenie temperatury ciała jest jedynym działaniem niepożądanym i zwykle ustępuje w chwili zaprzestania podawania leku)

4) zapalenie naczyń

5) toczeń polekowy

6) zespół Stevensa i Johnsona (Stevens-Johnson syndrome – SJS [ryc. III.D-1]), toksyczna nekroliza naskórka (toxic epidermal necrolysis – TEN [zespół Lyella, zespół „oparzonej skóry”]; ryc. III.D-2), zespół nadwrażliwości indukowanej lekami (drug induced hypersensitivity syndrome  – DIHS; drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms – DRESS [ryc. III.D-3]), ostra uogólniona osutka krostkowa (acute generalized exanthematous pustulosis  – AGEP [ryc. III.D-4]).

Za zespoły SJS/TEN u dzieci odpowiadają najczęściej sulfonamidy, leki przeciwpadaczkowe, i NSLPZ. Natomiast DRESS występuje jako reakcja niepożądana po lekach przeciwpadaczkowych z częstością 1:1000 do 1:10 000; może też być związany z przyjmowaniem allopurynolu, antybiotyków lub NSLPZ. AGEP obserwowano u dzieci jako powikłanie przyjmowania antybiotyków oraz w przebiegu zakażeń wirusowych i bakteryjnych.

2. Reakcje narządowe

1) zmiany skórne – pokrzywka, osutki plamisto-grudkowe, rumień wielopostaciowy (ryc. III.D-5), rumień trwały (ryc. III.D-6, ryc. III.D-7), kontaktowe zapalenie skóry – najczęstszymi reakcjami polekowymi u dzieci są osutki plamisto-grudkowe, a ich wystąpienie wiąże się zwykle z przyjmowaniem antybiotyków zwłaszcza z grupy BL, NSLPZ lub leków przeciwpadaczkowych. Podobną etiologię mogą mieć częste u dzieci natychmiastowe reakcje skórne, takie jak rumień i pokrzywka. Obrzęk twarzy po NSLZP występuje u <5% niemowląt oraz małych dzieci i do 20% nastolatków oraz młodych dorosłych. Rumień trwały u dzieci jest najczęściej spowodowany sulfonamidami.

2) objawy ze strony układu krwiotwórczego

a) niedokrwistość hemolityczna

b) granulocytopenia – występuje z częstością 3–12/mln, w wyniku alergii na lek (najczęściej pochodne pyrazolonu, penicylina G i penicyliny półsyntetyczne) albo działania toksycznego leku na szpik (np. azatiopryna, chlorpromazyna, leki przeciwtarczycowe i chloramfenikol); do immunologicznego zniszczenia neutrofilów we krwi obwodowej dochodzi w ciągu minut po ponownym podaniu leku

c) małopłytkowość immunologiczna polekowa, najczęściej wywołana przez heparynę

3) zapalenia nerek

a) wtórne kłębuszkowe: gwałtownie postępujące, błoniaste lub submikroskopowe

b) śródmiąższowe

4) uszkodzenie wątroby

5) nieżyt nosa

6) objawy ze strony układu oddechowego – objawy obturacji dróg oddechowych występują zarówno jako izolowana reakcja (głównie spowodowana NSLPZ), jak i składowa anafilaksji; ich ryzyko zwiększa się u chorych na astmę. Opóźnione objawy ze strony układu oddechowego występują rzadko u dzieci i są głównie spowodowane chemioterapeutykami.

7) zapalenie mięśnia sercowego.

Do najcięższych postaci nadwrażliwości na leki należą reakcje ogólnoustrojowe: wstrząs anafilaktyczny, SJSTEN.

Podział ze względu na czas pojawienia się objawów:

1) reakcje natychmiastowe – głównie zależne od IgE, występują zwykle w ciągu 1 h, a w przypadku opóźnionych reakcji natychmiastowych 1–6 h po podaniu leku. Najczęściej obserwuje się izolowane objawy, takie jak pokrzywka, obrzęk naczynioruchowy, zapalenie spojówek, zapalenie błony śluzowej nosa, skurcz oskrzeli, objawy ze strony przewodu pokarmowego (nudności, wymioty, biegunka, ból brzucha) lub objawy uogólnione pod postacią anafilaksji (ze wstrząsem anafilaktycznym włącznie)

2) reakcje nienatychmiastowe – często przebiegające z udziałem limfocytów T, objawy mogą wystąpić po 6 h od podania leku, ale zwykle obserwuje się je po kilku dniach. Najczęstsze objawy to: osutka plamisto-grudkowa, opóźniona pokrzywka, trwałe wykwity polekowe, STS, TEN, DIHS i AGEP. Oprócz zmian skórnych może dojść do zajęcia narządów wewnętrznych (w przebiegu DIHS lub w sposób izolowany), np. w postaci zapalenia wątroby, niewydolności nerek, niedokrwistości, neutropenii i małopłytkowości.

ROZPOZNANIEpoczątek strony

Postępowanie diagnostyczne

Algorytm postępowania diagnostycznego – ryc. III.D-8.

Głównym rozpoznaniem różnicowym DH u dzieci są zakażenia wirusowe. W różnicowaniu anafilaksji, jako jej najczęstszą przyczynę, należy również wykluczyć reakcję na pokarmy. Diagnostyka, którą powinno się przeprowadzić 1–6 mies. po reakcji, składa się z wywiadu, testów skórnych, badań laboratoryjnych (jeśli są dostępne) oraz testu prowokacji (drug provocation test – DPT).

Nawet ⅔ chorych zgłaszających alergię na leki w rzeczywistości jej nie ma. Najbardziej przydatny w rozpoznawaniu reakcji nadwrażliwości na leki jest dokładny wywiad obejmujący informacje o:

1) przebiegu reakcji nadwrażliwości i czasie, jaki upłynął od przyjęcia podejrzewanego leku do wystąpienia pierwszych objawów

2) obecnie i ostatnio przyjmowanych lekach, czasie rozpoczęcia i zaprzestania ich przyjmowania, zmianach dawek i przyczynach, dla których leki stosowano

3) sekwencji czasowej rozpoczęcia przyjmowania leku i początku objawów

4) nasilaniu się i ustępowaniu objawów reakcji alergicznej oraz czasie ich trwania

5) zastosowanym leczeniu reakcji nadwrażliwości i jego skuteczności

6) osobniczych czynnikach ryzyka.

U dzieci wywiad dotyczący reakcji zbiera się najczęściej od rodziców, co może utrudniać obiektywną ocenę. Pomocne mogą być zdjęcia zmian skórnych. Należy zwrócić także uwagę na występowanie możliwych kofaktorów, takich jak infekcja czy wysiłek fizyczny.

Konieczne jest dokładne badanie przedmiotowe, ponieważ reakcje polekowe mogą obejmować każdy narząd. Wybór badań pomocniczych zależy od obrazu klinicznego i leku podejrzewanego o wywołanie reakcji nadwrażliwości.

W celu wykazania, że reakcja na lek lub jego metabolity jest wynikiem swoistej reakcji immunologicznej u danego pacjenta, można wykonać badania pomocnicze.

U pacjentów, którzy w wywiadzie nie podają objawów reakcji polekowych, nie zaleca się przeprowadzania diagnostyki w kierunku DH, zwłaszcza przygotowywanych do zabiegów stomatologicznych i chirurgicznych.

Badania pomocnicze

1. Tryptaza

Potwierdzeniem rozpoznania anafilaksji jest zwiększenie stężenia tryptazy (norma 1–11,4 μg/l) 15–180 min po reakcji. Oznaczenie należy powtórzyć w okresie bezobjawowym.

2. Testy skórne punktowe i śródskórne

Przydatne są w rozpoznawaniu natychmiastowej IgE-zależnej reakcji nadwrażliwości (alergii). Służą do wykazania uczulenia na białka wielkocząsteczkowe i związki o małej masie cząsteczkowej, zwłaszcza penicylinę, ale także leki zwiotczające mięśnie, sole platyny, insulinę, protaminę, heparynę, streptokinazę i chymopapainę. Wynik dodatni należy zawsze interpretować w kontekście obrazu klinicznego.

Testy skórne u dzieci są bezpieczne – reakcje systemowe w trakcie ich wykonywania występują z częstością 0,3–1,2%. W związku z gorszą tolerancją niż u dorosłych ze względu na ból, można je wykonywać tylko w przypadku dobrej współpracy. Aktualne stanowisko European Academy of Allergy & Clinical Immunology dopuszcza odstąpienie od ich wykonania u dzieci w przypadkach łagodnych reakcji nienatychmiastowych (tj. osutki plamisto-grudkowej) przed przeprowadzeniem DPT. Procedura testowania w populacji pediatrycznej jest analogiczna jak u dorosłych, z porównywalną czułością wyniku.

3. Oznaczenie swoistych IgE w surowicy

Ma ograniczoną przydatność z powodu małej wartości predykcyjnej wyników dodatnich i ujemnych. Dostępne są zestawy do oznaczania swoistych IgE dla następujących leków: penicylina, amoksycylina, ampicylina, cefaklor, chlorheksydyna, chymopapaina, insulina, folkodyna, morfina, suksametonium, ACTH. Doświadczenia ze stosowania oznaczeń swoistych IgE u dzieci są mniejsze niż u dorosłych, ale procedura wykonywania i użyteczność wydają się podobne. Jeżeli ADR miała charakter anafilaksji, to przed DPT zaleca się pomiar swoistych IgE dla podejrzanego o wywołanie reakcji antybiotyku BL oraz innych antybiotyków reagujących krzyżowo.

Ani testy skórne, ani oznaczanie swoistych IgE in vitro nie mają wartości diagnostycznej w przypadku ADR przebiegających z udziałem mechanizmów immunologicznych niezależnych od IgE (cytotoksycznych, zależnych od kompleksów immunologicznych lub od mechanizmów komórkowych) oraz w diagnostyce nadwrażliwości nieimmunologicznej.

4. Skórne testy płatkowe (rozdz. III.B.2.2)

Przydatne są w rozpoznawaniu alergii kontaktowej na leki (np. antybiotyki BL, aminoglikozydy, GKS). Stosowane są również w diagnostyce niektórych reakcji opóźnionych, takich jak osutki plamisto-grudkowe, AGEP czy rumień trwały. U dzieci użyteczne są również w diagnostyce nienatychmiastowych reakcji po lekach przeciwpadaczkowych oraz NSLPZ. Wadą testów płatkowych z lekami jest brak standaryzacji.

5. Testy aktywacji komórek in vitro

1) test aktywacji bazofilów (basophil activation test – BAT) – stosowany w diagnostyce reakcji natychmiastowych na leki. Polega na cytometrycznej ocenie ekspresji wskaźników aktywacji, takich jak CD63 lub CD203c na bazofilach krwi obwodowej po stymulacji tych komórek badanym lekiem. Wykorzystywane są w diagnostyce reakcji nadwrażliwości typu I, chociaż nie są wystandaryzowane. Dostępny jest cały szereg odczynników do BAT do diagnostyki alergii na antybiotyki z wielu grup, leki przeciwbólowe, hipotensyjne, miorelaksanty, środki kontrastowe, leki miejscowo znieczulające, inhibitory pompy protonowej oraz chlorheksydynę.

2) testy proliferacji limfocytów – stosowane w diagnostyce reakcji opóźnionych na leki (nadwrażliwość typu IV), takich jak kontaktowe zapalenie skóry, osutki plamisto-grudkowe, osutki krostkowe lub rumień trwały. Polegają na ocenie proliferacji (metodą radioizotopową, immunoenzymatyczną) lub zwiększenia aktywacji (lub zmiany ekspresji markerów CD69, CD25 lub CD71 na powierzchni komórek) limfocytów z krwi chorego po inkubacji z lekiem podejrzewanym o wywołanie reakcji. Testy te nie są jednak wystandaryzowane w diagnostyce nadwrażliwości na leki, mają głównie zastosowanie w badaniach naukowych.

Użyteczność testów aktywacji komórek u dzieci jest słabiej zbadana niż u dorosłych.

6. Próby prowokacyjne z lekami (rozdz. III.B.3.2)

Pomimo wielu ograniczeń są uznawane za złoty standard w diagnostyce nadwrażliwości na leki. Ich wykonanie jest wskazane wówczas, gdy bezpieczniejsze metody diagnostyczne nie pozwoliły ustalić rozpoznania, a zagrożenie dla chorego związane z nieustaleniem pewnego rozpoznania nadwrażliwości na dany lek przeważa nad ryzykiem związanym z próbą prowokacyjną. Powinny być przeprowadzane przez doświadczony personel, w warunkach hospitalizacji z odpowiednim zabezpieczeniem (wskazanie do skierowania do specjalisty alergologa). Wykonuje się je zarówno w celu potwierdzenia/wykluczenia nadwrażliwości na dany lek, jak i znalezienia bezpiecznego leku alternatywnego. Próby prowokacyjne powinno się przeprowadzać z użyciem placebo w celu wykluczenia reakcji nieswoistych i psychogennych. Wykorzystuje się je w diagnostyce nadwrażliwości na NSLPZ, leki do znieczulenia miejscowego, antybiotyki BL i inne.

Przeciwwskazania (rozdz. III.B.3.2)

1) przeprowadzenie próby prowokacyjnej z lekiem, który wywołał zespół zagrażający życiu (np. wstrząs anafilaktyczny, SJS, TEN, DRESS lub ostrą reakcję narządową, taką jak zapalenie wątroby) – przeciwwskazanie bezwzględne!

2)  ostre zakażenie lub choroba współistniejąca zwiększająca ryzyko powikłań w przypadku wystąpienia ciężkiej reakcji ogólnoustrojowej (np. niekontrolowana astma, choroby układu krążenia, niewydolność nerek lub wątroby)

3)  ciąża, chyba że wynik próby prowokacyjnej ma znaczący i bezpośredni wpływ na leczenie choroby zagrażającej życiu albo podejrzewa się nadwrażliwość na lek znieczulający miejscowo (należy wykonać testy skórne i jeżeli ich wyniki są ujemne, przed rozpoczęciem znieczulenia zewnątrzoponowego anestezjolog może wykonać próbę prowokacyjną na sali porodowej)

4)  stosowanie β-blokera lub inhibitora konwertazy angiotensyny (mogą utrudnić leczenie w przypadku wystąpienia reakcji nadwrażliwości).

Protokoły przeprowadzenia DPT rekomendują wyliczenie odpowiedniej dawki leku według wieku/masy ciała dziecka i rozpoczęcie testowania od 1:10, a w przypadku cięższych reakcji w wywiadzie nawet od 1:10 000 do 1:1000 dawki. Kolejne porcje leku powinno się podawać co 20–60 min aż do osiągnięcia maksymalnej dawki dobowej lub tolerowanej.

Kryteria rozpoznania

Do wykazania immunologicznego charakteru ADR konieczne jest:

1) wykrycie immunologicznej odpowiedzi na lek lub jego metabolity

2) wykazanie, że odpowiedź ta jest związana z immunopatologicznymi następstwami u danego pacjenta.

W przypadku nadwrażliwości niealergicznej u większości chorych trudno jest potwierdzić mechanizm reakcji, a diagnostyka polega na wywiadzie, ewentualnie uzupełnionym próbą prowokacyjną z lekiem.

LECZENIEpoczątek strony

1. Niezwłoczne odstawienie leku podejrzanego o wywołanie objawów nadwrażliwości

Dalsze postępowanie zależy od obrazu klinicznego, np. ciężkie reakcje anafilaktyczne wymagają natychmiastowego leczenia (rozdz. III.C), a w łagodnych reakcjach może wystarczyć samo odstawienie leku. Leczeniem z wyboru jest unikanie leku wywołującego oraz leków reagujących krzyżowo. U dzieci jest to trudniejsze niż u dorosłych z powodu ograniczeń rejestracyjnych alternatywnych leków w młodszych grupach wiekowych.

Jeśli jednak unikanie leku nie jest możliwe, to w zależności od charakteru przebytej reakcji można rozważyć poniższe opcje.

2. Odczulanie (desensytyzacja)

Skuteczne przede wszystkim w przypadku substancji wywołujących reakcje IgE-zależne. Chorym podaje się substancję alergizującą w coraz większych dawkach w krótkich odstępach czasu, w celu osłabienia reaktywności komórek efektorowych. Na przykład początkowa dawka odczulająca penicyliny jest zwykle 100–1000 razy mniejsza od stężenia leku, które daje dodatni wynik testu skórnego. Kolejne, rosnące dawki podaje się w odstępach 15–30 min, aż do osiągnięcia dawki leczniczej. W większości przypadków odczulanie trwa 4–5 h. Przy odczulaniu drogą doustną ryzyko wywołania reakcji anafilaktycznej może być mniejsze niż przy podawaniu pozajelitowym. Odczulanie można przeprowadzać wyłącznie w warunkach szpitalnych, mając dostęp do sprzętu reanimacyjnego na wypadek wystąpienia ciężkiej reakcji anafilaktycznej. Opracowano protokoły odczulania dla różnych leków (np. penicyliny, kilku innych antybiotyków BL i insuliny) u dorosłych i w razie potrzeby dostosowuje się je do wieku i masy ciała dziecka. Nawet jeśli nie ma ustalonego protokołu postępowania, a chory musi przyjmować dany lek, to uzasadnione jest podjęcie próby odczulania, zwłaszcza u dzieci chorych na mukowiscydozę.

3. Wytwarzanie tolerancji na lek

Podejmuje się ją w celu wytworzenia tolerancji na lek wywołujący IgE-niezależne reakcje nadwrażliwości (np. pochodne ASA i inne NSLPZ, izoniazyd, kotrimoksazol, dapson, allopurynol, sulfasalazyna lub penicylamina). Próba polega na podawaniu leku w dawkach stopniowo zwiększanych, w regularnych odstępach czasu, rozpoczynając od dawki małej aż do osiągnięcia dawki leczniczej. Zależnie od protokołu, odstępy między kolejnymi zwiększanymi dawkami są różne – od kilku godzin do kilku tygodni.

4. Zastosowanie leków hamujących reakcje nadwrażliwości

Zaleca się podanie GKS p.o. lub i.v. (np. prednizonu w dawce 0,5–0,7 mg/kg mc. [maks. 50 mg] 13, 7 i 1 h przed podaniem środka, który wywołuje reakcję nadwrażliwości) i leków przeciwhistaminowych 1 h przed podaniem radiologicznego środka kontrastowego. Skuteczność takiej premedykacji nie jest pewna, ponieważ u niektórych pacjentów, u których uprzednio wystąpiła reakcja nadwrażliwości, zastosowanie premedykacji nie zapobiega jej ponownemu wystąpieniu. Ponieważ większość ciężkich reakcji występuje w ciągu godziny po podaniu środka cieniującego, wskazana jest obserwacja chorych w tym czasie.

5. Znalezienie leku alternatywnego

Testowanie leków alternatywnych powinno się odbywać w schemacie DPT.

ZAPOBIEGANIEpoczątek strony

1. Dokładny wywiad w celu wykrycia osobniczych czynników ryzyka i uzyskania informacji o przebytych reakcjach polekowych (należy się dokładnie zapoznać z całą dokumentacją medyczną pacjenta).

2. Unikanie leków wywołujących reakcje krzyżowe.

3. Rozważne stosowanie leków, które często wywołują niepożądane reakcje nadwrażliwości (np. antybiotyków).

4. Jeżeli to możliwe, podawanie leków p.o., a nie pozajelitowo lub miejscowo.

5. Zaopatrzenie chorego w pisemną informację o leku wywołującym reakcję nadwrażliwości, lekach mogących reagować z nim krzyżowo i o dostępnych lekach alternatywnych.

6. Przygotowanie instrukcji postępowania w razie przypadkowej ekspozycji na lek i zabezpieczenie w zestaw leków do podania awaryjnego.

7. Umieszczenie informacji o nadwrażliwości na lek w dokumentacji medycznej pacjenta.

SYTUACJE SZCZEGÓLNEpoczątek strony

Antybiotyki β-laktamowe

Podejrzenie alergii na antybiotyki BL u dzieci jest najczęstszym powodem diagnostyki nadwrażliwości polekowej, ale wyniki ~90% testów w kierunku alergii na BL są ujemne. Szacowana częstość nadwrażliwości na BL u dzieci wynosi 1–10%. ADR w populacji pediatrycznej są w 45% spowodowane przez BL. Antybiotykiem najczęściej wywołującym reakcje alergiczne jest amoksycylina, co jest spowodowane jej powszechnym stosowaniem. Najczęstszą postacią nadwrażliwości na penicyliny są reakcje IgE-niezależne (np. osutki plamisto-grudkowe), rzadziej obserwuje się reakcje IgE-zależne i inne reakcje niezależne od IgE, takie jak AGEP, SJS/TEN.

Rozpoznanie: podstawowe znaczenie ma wywiad. Klinicznie istotną IgE-zależną alergię na penicylinę można potwierdzić lub wykluczyć za pomocą testów skórnych (śródskórnych) z penicyloilopolilizyną i penicyliną G, a jeśli wynik testu jest ujemny podczas DPT. Na podstawie wyniku testów skórnych nie da się przewidzieć IgE-zależnych reakcji występujących 24 h po podaniu penicyliny lub później ani reakcji o innym mechanizmie immunologicznym (IgE-niezależnym). W diagnostyce takich reakcji przydatne są testy płatkowe i śródskórne z opóźnionym odczytem (ich czułość wynosi ~50% w przypadku osutek plamisto-grudkowych wywołanych przez aminopenicyliny). Dodatnie wyniki badań wykrywających swoiste IgE w surowicy mogą świadczyć o alergii na penicylinę, natomiast ujemne wyniki tych testów jej nie wykluczają, ponieważ są mało czułe.

Jeśli wynik testów skórnych i oznaczeń swoistych IgE jest ujemny, a obraz kliniczny wskazuje na nadwrażliwość, należy wykonać DPT (metodą ślepej próby z placebo jako kontrola, p. wyżej).

Leczenie: w przypadku potwierdzonej alergii na penicylinę można bezpiecznie stosować karbapenemy i monobaktamy. Reakcje krzyżowe pomiędzy penicylinami i cefalosporynami są rzadkie i dotyczą przede wszystkim cefalosporyn I i II generacji, wywołując zwykle łagodne reakcje skórne. Aztreonam nie wykazuje reakcji krzyżowych z innymi antybiotykami β-laktamowymi z wyjątkiem ceftazydymu, natomiast karbapenemy u dzieci tylko w <1% przypadków wykazują krzyżowe reakcje z penicyliną.

Jeżeli wyniki testu skórnego i próby doustnej z amoksycyliną są ujemne, można stosować antybiotyki z grupy penicylin. Jeżeli wyniki testu skórnego lub próby doustnej z amoksycyliną są dodatnie, należy unikać penicylin, a przed zastosowaniem cefalosporyn wykonać testy skórne. W przypadku bezwzględnej konieczności (ratowanie życia) zastosowania BL innych niż penicylina u osób z podejrzeniem nadwrażliwości należy posłużyć się odpowiednimi schematami desensytyzacji.

Inne antybiotyki i chemioterapeutyki

Każdy antybiotyk nie-BL może wywołać IgE-zależną reakcję anafilaktyczną, ale występują one znacznie rzadziej niż po antybiotykach BL. ADR w populacji pediatrycznej są w 23% przypadków spowodowane antybiotykami z innych grup niż BL – najczęściej sulfonamidami i makrolidami. Reakcje nadwrażliwości na wankomycynę, aminoglikozydy, fluorochinolony i tetracykliny są rzadko zgłaszane u dzieci (z wyjątkiem chorych na mukowiscydozę), z powodu ograniczeń rejestracyjnych tych leków.

Obraz kliniczny:

1) sulfonamidy – podejrzenie alergii na sulfonamidy dotyczy 0,2–2,2% dzieci. Zakażeni wirusem HIV są narażeni na większe ryzyko niepożądanych reakcji na sulfonamidy, z których część ma bardzo ciężki przebieg. Te chemioterapeutyki powodują reakcje IgE-zależne oraz cały zakres IgE-niezależnych objawów od łagodnych osutek polekowych, po DRESS, SJS/TEN, indukowane lekami uszkodzenie wątroby i cytopenię.

2) makrolidy – częstość alergii na makrolidy u dzieci wynosi 0,07–0,7%, a najczęstszymi objawami są łagodne osutki skórne

3) wankomycyna rzadko wywołuje reakcje nadwrażliwości IgE-zależne, ale często po jej podaniu występują: świąd skóry, rumieniowa osutka na twarzy, szyi i górnej części tułowia, a rzadziej obniżenie ciśnienia tętniczego. Reakcja ta, nazywana „zespołem czerwonego człowieka” (red man’s syndrome), jest spowodowana nieswoistym uwolnieniem histaminy zależnym od tempa podania leku i stężenia roztworu. Ryzyko wystąpienia tej reakcji można zmniejszyć, podając antybiotyk we wlewie trwającym co najmniej godzinę, stosując mniejsze dawki w szybszych wlewach lub podając leki przeciwhistaminowe przed rozpoczęciem wlewu wankomycyny.

3) aminoglikozydy rzadko wywołują reakcje alergiczne, oprócz reakcji IgE-zależnych mogą wywoływać także alergię kontaktową (np. na neomycynę stosowaną miejscowo)

4) klindamycyna – najczęściej wywołuje opóźnioną osutkę grudkowo-plamistą (pojawiającą się 7–10 dni po rozpoczęciu przyjmowania leku), rzadziej jest przyczyną wstrząsu anafilaktycznego, pokrzywki, obrzęku naczynioruchowego, SJS, DIHS czy AGEP

5) fluorochinolony mogą wywołać reakcje natychmiastowe, takie jak pokrzywka, obrzęk naczynioruchowy i ogólnoustrojowa reakcja natychmiastowa; rzadziej są przyczyną reakcji opóźnionych w postaci rumienia trwałego, osutki plamisto-grudkowej oraz SJS/TEN. Badania in vitro wskazują na duże ryzyko reakcji krzyżowych pomiędzy różnymi lekami z tej grupy.

Rozpoznanie: nie ma zweryfikowanych badań diagnostycznych in vivo lub in vitro dotyczących antybiotyków nie-BL.

Leczenie: jeżeli u chorego, u którego wystąpiła reakcja IgE-zależna na antybiotyk nie-BL, istnieje pilna potrzeba zastosowania danego antybiotyku, a nie da się go zastąpić innym, można podjąć próbę swoistego odczulania. Jeżeli natomiast zastosowanie danego leku nie jest pilne, a z wywiadu wynika, że pacjent przebył reakcję IgE-niezależną, to na ogół można – zachowując ostrożność – przeprowadzić próbę prowokacyjną ze zwiększaniem dawki leku.

Niesteroidowe leki przeciwzapalne

Nadwrażliwość na NSLPZ stanowi drugą po antybiotykach, a wg niektórych badań pierwszą przyczynę ADR u dzieci (szczególnie z atopią), ale występuje rzadziej niż u dorosłych. Szacowana częstość nadwrażliwości w populacji pediatrycznej wynosi 4%, z najczęstszym obrazem klinicznym w postaci izolowanego obrzęku twarzy lub okolicy oczu. Według przeglądów systematycznych astmę aspirynową potwierdza się u 5% dzieci oraz 21% dorosłych podczas DPT.

Współcześnie wyróżnia się 5 głównych typów nadwrażliwości na NSLPZ, poprzednio utożsamianej z nadwrażliwością na ASA (który jest tylko jednym z NSLPZ). ASA w populacji pediatrycznej obecnie praktycznie nie jest przepisywany; w przeszłości szacowano, że wywoływał nadwrażliwość u ~0,3% dzieci.

Najczęściej spotykane postaci nadwrażliwości na NSLPZ to:

1) postać bronchospastyczna – choroba dróg oddechowych zaostrzana przez NSLPZ (NSAIDs exacerbated respiratory disease – NERD) – występująca jedynie u chorych na astmę, manifestująca się skurczem oskrzeli, dusznością i/lub przekrwieniem błony śluzowej nosa/wyciekiem z nosa. Tzw. triada aspirynowa jest bardzo rzadka u dzieci. W populacji pediatrycznej nieżyt nosa jest częściej związany z atopią.

2) postać pokrzywkowa – 24% dzieci i nastolatków chorych na przewlekłą pokrzywkę spontaniczną nie toleruje NSLPZ

3) reakcje obrzękowo-pokrzywkowe i anafilaktyczne – występują w ciągu minut po podaniu leku.

Pierwsze dwie postaci (bronchospastyczna i pokrzywkowa) są wynikiem zahamowania cyklooksygenazy 1 (COX-1) u osoby podatnej i obserwuje się w nich reakcje krzyżowe – osoby mające objawy po przyjęciu jednego NSLPZ mogą zareagować także na inne leki z tej grupy. Postać trzecia ma charakter immunologiczny IgE-zależny i dotyczy zazwyczaj pojedynczego leku lub grupy chemicznej leków. U znacznego odsetka dzieci i nastolatków po przyjęciu NSLPZ obserwuje się reakcje mieszane ze strony układu oddechowego i skóry, często obrazem klinicznym odpowiadające anafilaksji. Również opóźnioną osutkę po zastosowaniu leków z tej grupy w przebiegu infekcji wirusowych opisuje się częściej niż u dorosłych. NSLPZ szczególnie u nastolatków mogą działać jako kofaktory wystąpienia anafilaksji indukowanej lekami, pokarmami lub pokarmami i wysiłkiem fizycznym. Inne manifestacje kliniczne u dzieci to rumień trwały oraz nadwrażliwość na światło. Należy podkreślić, że ta grupa leków należy do najczęstszych przyczyn SJS w populacji pediatrycznej.

Rozpoznanie: nadwrażliwość na ASANSLPZ zwykle można ustalić na podstawie wywiadu. Jeśli wywiad jest niejasny, można wykonać próby prowokacyjne doustne (podejrzenie pokrzywki lub skurczu oskrzeli po NSLPZ) lub wziewne (podejrzenie skurczu oskrzeli po NSLPZ). U pacjentów z NERD, szczególnie nastolatków, można rozważyć wykonanie testu prowokacji donosowej z aspiryną lizynową jako alternatywy dla prowokacji doustnej. Ujemny wynik próby prowokacyjnej doustnej pozwala wykluczyć nadwrażliwość na ASA i inne NSLPZ. W celu pewnego ustalenia rozpoznania podczas DPT dawka kumulacyjna paracetamolu powinna wynosić: 15–20 mg/kg mc., ibuprofenu: 10 mg/kg mc., ASA: 15–20 mg/kg mc., z dawkami maksymalnymi na poziomie terapeutycznym dla dorosłych.

Leczenie: Postępowanie polega na unikaniu leku wywołującego i leków mogących wyzwalać reakcje krzyżowe. U osób wymagających stosowania NSLPZ należy wybrać lek alternatywny. W postaciach krzyżowych nadwrażliwości (bronchospastyczna i pokrzywkowo-obrzękowa) zwykle dobrze tolerowane są leki o znikomym działaniu hamującym COX-1 (np. paracetamol). W postaci anafilaktycznej należy wybrać lek o innej strukturze chemicznej. Zaleca się wykonanie próby tolerancji leku alternatywnego pod nadzorem lekarza. Wytwarzanie tolerancji u osób, u których wystąpiła ogólnoustrojowa reakcja na ASA, należy przeprowadzać w ośrodku specjalistycznym z zapewnionym dostępem do oddziału intensywnej opieki medycznej. Teoretycznie desensytyzacja u dzieci ma podobne wskazania jak u dorosłych, przy czym należy pamiętać, że NERD i polipy nosa występują rzadziej w młodszych grupach wiekowych. Podobnie potrzeba przedłużonego stosowania ASA jest znikoma (wyjątek w chorobie Kawasakiego).

Pochodne pyrazolonu

Większość reakcji na pochodne pyrazolonu to reakcje alergiczne (postać pokrzywkowo-obrzękowa lub anafilaktyczna nadwrażliwości na NSLPZ), chociaż dzięki zdolności do hamowania cyklooksygenaz pyrazolony wywołują także reakcje krzyżowe. Ciężkie reakcje nadwrażliwości po podaniu leków przeciwbólowych i przeciwzapalnych pochodnych pyrazolonu – np. noraminofenazonu (metamizolu), propyfenazonu – są częste, dlatego nie są już stosowane u dzieci. Oprócz ciężkich natychmiastowych reakcji nadwrażliwości, pyrazolony wywołują także reakcje opóźnione w postaci rumienia, osutki plamisto-grudkowej, rumienia trwałego oraz SJS. Obserwowano też gorączkę polekową i agranulocytozę. Chorzy uczuleni na pyrazolony w mechanizmie IgE-zależnym zwykle dobrze tolerują inne NSLPZ (p. wyżej). Różnicowanie alergii IgE-zależnej i nadwrażliwości nieimmunologicznej związanej z zahamowaniem COX ma podstawowe znaczenie dla chorych, którzy muszą przewlekle stosować NSLPZ, np. z powodu chorób reumatycznych. Wykonuje się testy skórne punktowe, a w przypadku ujemnego wyniku także śródskórne w celu wykazania alergii IgE-zależnej oraz DPT.

Leki znieczulające miejscowo

Wyjątkowo rzadko wywołują reakcje IgE-zależne. Większość reakcji niepożądanych na leki znieczulające miejscowo ma mechanizm niealergiczny – są to omdlenia odruchowe, reakcje lękowe, toksyczne lub reakcje po jednoczesnym podaniu adrenaliny (tachykardia, niepokój, zawroty głowy, bladość powłok lub osłabienie). Rzadką przyczyną reakcji alergicznej może być metyloparaben – środek konserwujący. Toksyczne działanie leków znieczulających miejscowo na ośrodkowy układ nerwowy może się objawiać zawrotami głowy, nudnościami lub drgawkami. Bardzo rzadko występuje pokrzywka, obrzęk naczynioruchowy lub wstrząs anafilaktyczny.

Wyróżnia się 2 grupy leków znieczulających miejscowo: amidy (np. lidokainamepiwakaina) i obecnie rzadko stosowane estry kwasu benzoesowego (np. prokaina i benzokaina). Estry kwasu benzoesowego reagują krzyżowo w obrębie grupy, ale nie z lekami amidowymi. Można przeprowadzić próbę prowokacyjną ze zwiększaniem stężenia leku, którego stomatolog zamierza użyć do znieczulenia (ryc. III.D-9). Substancja użyta do próby nie powinna zawierać adrenaliny ani innych dodatków, takich jak parabeny lub wodorosiarczyny. Jeżeli wynik próby jest ujemny, można bezpiecznie stosować lek.

Leki stosowane do znieczulenia ogólnego

Reakcje anafilaktyczne i inne reakcje nadwrażliwości wywołują różne leki stosowane podczas zabiegów operacyjnych. Częstość występowania okołooperacyjnej anafilaksji w populacji pediatrycznej wynosi 1/7741 i jest większa u dzieci z wadami wrodzonymi poddawanymi wielu interwencjom medycznym. Z okołooperacyjnych reakcji niepożądanych najczęściej obserwuje się pokrzywkę i różnie nasiloną anafilaksję, a za najpowszechniejsze ich przyczyny uznaje się lateks, a następnie leki blokujące płytkę nerwowo-mięśniową (1/80 000 procedur anestezjologicznych u dzieci).

Heparyna

Reakcje nadwrażliwości na heparynę niefrakcjonowaną i drobnocząsteczkową są rzadkie. Należą do nich: pokrzywka w miejscu wstrzyknięcia, eozynofilia i anafilaksja, małopłytkowość wywołana przez heparynę.

Krew, jej składniki i preparaty krwiopochodne

Ostra pokrzywka występuje u 1–3% osób otrzymujących krew, składniki krwi lub preparaty krwiopochodne, skurcz oskrzeli lub obrzęk krtani – u 0,1–0,2%, a wstrząs anafilaktyczny – u 0,002–0,005% (częściej u osób z całkowitym niedoborem IgA). Nie ma prób diagnostycznych in vivo lub in vitro dla takich reakcji. U chorych z całkowitym niedoborem IgA (rozdz. II.C.3.), mogą powstać swoiste przeciwciała IgE przeciwko IgA i reagować z IgA w przetaczanym składniku krwi lub dożylnych preparatach immunoglobulin.

Leki stosowane w chemioterapii nowotworów

Karboplatyna i L-asparaginaza stanowią często przyczynę DH u dzieci. Nadwrażliwość na karboplatynę najczęściej jest związana z powtarzaniem cykli terapeutycznych i wg niektórych danych może się pojawić nawet u 42% leczonych. Podobnie nadwrażliwość na asparaginazę sięga 40% w populacji pediatrycznej. Karboplatyna i L-asparaginaza podana i.v. wywołują najczęściej IgE-zależne reakcje. Karboplatyna może także powodować niedokrwistość, prawdopodobnie za pośrednictwem mechanizmów cytotoksycznych. Niektóre reakcje na te leki lub farmakologicznie nieczynne składniki preparatów do podawania pozajelitowego mogą być wynikiem nieimmunologicznej degranulacji bazofilów i mastocytów. Dane dotyczące DH na inne chemioterapeutyki u dzieci są ograniczone.

Radiologiczne środki cieniujące

Radiologiczne środki cieniujące zawierające jod organiczny dzielą się na jonowe (hiperosmolalne) oraz niejonowe (niskoosmolalne). Reakcje nadwrażliwości natychmiastowej na radiologiczne środki cieniujące u dzieci są rzadsze niż u dorosłych, w przypadku niejonowych środków kontrastowych mogą dotyczyć 0,07% populacji w wieku 1–19 lat. Środki kontrastowe zawierające gadolin stosowane podczas badania metodą rezonansu magnetycznego wywołują nadwrażliwość u 0,04% dzieci.

U pacjentów, którzy przebyli reakcję na środek cieniujący, ryzyko wystąpienia ponownej reakcji przy podaniu tego samego środka sięga 60%. Także chorzy na astmę są obciążeni zwiększonym ryzykiem wystąpienia takich reakcji nadwrażliwości.

Etiologia i patogeneza: reakcje po podaniu radiologicznego środka cieniującego najczęściej są wynikiem bezpośredniej degranulacji mastocytów i bazofilów wywołanej hiperosmolalnością roztworu albo budową chemiczną cząsteczek środka cieniującego, rzadziej są wynikiem aktywacji dopełniacza lub reakcji IgE-zależnej. Późne objawy skórne są najpewniej wynikiem reakcji komórkowej.

Obraz kliniczny:

1) reakcje natychmiastowe – pokrzywka lub anafilaksja

2) późne reakcje skórne – osutka plamisto-grudkowa, rumień, pokrzywka, obrzęk naczynioruchowy. Późne, ciężkie reakcje wielonarządowe, takie jak STS/TEN, występują bardzo rzadko.

Rozpoznanie: w przypadku nadwrażliwości typu natychmiastowego wskazane jest wykonanie testów skórnych punktowych i śródskórnych. W reakcjach innych niż natychmiastowe należy wykonać testy płatkowe oraz testy śródskórne z opóźnionym odczytem.

Leczenie: w zalezności od obrazu klinicznego jest takie samo jak ostrej pokrzywki (rozdz. III.H.1) lub reakcji anafilaktycznej (rozdz. III.C), albo zespołu SJS/TENrozdz. III.H.4.

Zapobieganie:

1) stosowanie środków cieniujących niejonowych (niskoosmolalnych) u chorych obciążonych zwiększonym ryzykiem wystąpienia lub cięższego przebiegu reakcji nadwrażliwości

2) premedykacja (np. prednizon 0,5–0,7 mg/kg mc. (maks. 50 mg) p.o. 13, 7 i 1 h przed planowanym zastosowaniem środka cieniującego oraz lek przeciwhistaminowy blokujący receptor H1 1 h przed podaniem środka cieniującego); znaczenie premedykacji nie jest pewne, ponieważ u części chorych, u których uprzednio wystąpiła reakcja nadwrażliwości, zastosowanie premedykacji nie zapobiega ponownemu jej wystąpieniu. Ponieważ większość ciężkich reakcji występuje w ciągu 1 h po podaniu środka cieniującego, wskazana wydaje się obserwacja chorych w tym czasie.

Opioidy

Morfina, petydyna, kodeina i inne narkotyczne leki przeciwbólowe często wywołują reakcje nadwrażliwości, takie jak pokrzywka i świąd skóry, rzadko łagodny skurcz oskrzeli.

Testy skórne z opioidami są trudne do oceny, ponieważ leki te uwalniają histaminę z mastocytów skóry u wszystkich osób. Reakcje na opioidy można złagodzić, podając wcześniej lek przeciwhistaminowy. Jeżeli pacjent wymaga analgezji, należy zastosować alternatywny lek nienarkotyczny.

Inhibitory konwertazy angiotensyny i blokery receptora angiotensynowego

Leki z tych grup są rzadko stosowane u dzieci. Głównymi działaniami niepożądanymi ACEI są kaszel i obrzęk naczynioruchowy (rozdz. III.I.).

Substancje biologiczne

Wszystkie substancje wielkocząsteczkowe, uzyskane ze źródeł naturalnych lub techniką rekombinacji genetycznej, mogą wywołać reakcję nadwrażliwości. Obserwowano je po zastosowaniu insuliny (zwłaszcza wołowej lub wieprzowej), surowic obcogatunkowych, szczepionek i białek uzyskanych techniką rekombinacji genetycznej (np. przeciwciała monoklonalne lub interferony).

Leki biologiczne mogą wywoływać różne reakcje niepożądane. Wyróżnia się 5 typów tych reakcji:

1) reakcje typu α – wywołane poprzez podanie cytokin lub uwolnienie cytokin

2) reakcje typu β – reakcje nadwrażliwości alergicznej; ryzyko wystąpienia tej reakcji zależy od tego, w jakim stopniu dane przeciwciało jest humanizowane. Przeciwciała humanizowane lub ludzkie mają mniejszą immunogenność. W przypadku niektórych leków, np. infliksymabu, uczuleniu zapobiega stosowanie przeciwciała razem z metotreksatem.

3) reakcje typu γ – zespoły zaburzeń równowagi immunologicznej; niektóre leki biologiczne mogą wywołać upośledzenie odporności (np. leki blokujące TNF-α) lub choroby autoimmunologiczne.

4) reakcje typu δ – reakcje wynikające z krzyżowej reaktywności między antygenami nowotworu a zdrowymi tkankami (osutki krostkowe i inne zmiany wywoływane przez leki hamujące EGFR).

5) reakcje typu ε – reakcje nieimmunologiczne (np. objawy neuropsychiatryczne wywoływane przez IFN).

Substancje pomocnicze

Stanowią podłoże leku, pełnią funkcję konserwującą i stabilizującą. Działania niepożądane obserwowano w wyniku ekspozycji na: karmin, tartrazynę, gumy roślinne, tiomersal, formaldehyd, chlorek benzalkonium, powidon, siarczyny, glikol propylenowy, glikol polietylenowy (PEG), polisorbaty (Tween) i podłoża leków stosowanych zewnętrznie. U dzieci w związku z częstszym stosowaniem leków w postaci zawiesin i syropów, nadwrażliwość na substancje pomocnicze występuje częściej niż u dorosłych i trzeba ją brać pod uwagę w diagnostyce różnicowej przyczyn ADR.

Napisz do nas

Podziel się swoją opinią nt. rozdziałów z autorami i redakcją.
Czy rozdział był pomocny? Czy czegoś brakuje?
Co warto zmodyfikować lub uzupełnić?

Pomóż nam redagować podręcznik.

Polecamy wytyczne

Ważne badania naukowe