Konsultował dr hab. n. med. Ernest Kuchar, Klinika Pediatrii z Oddziałem Obserwacyjnym Warszawskiego Uniwersytetu Medycznego
Skróty: Hib – Haemophilus influenzae typu b, NOP – niepożądany odczyn poszczepienny, ZOMR – zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych
Haemophilus influenzae typu b
Haemophilus influenzae (pałeczka hemofilna) jest powszechnie występująca bakterią Gram-ujemną. Kolonizuje wyłącznie człowieka, przenosi się drogą kropelkową lub przez bezpośredni kontakt z wydzielinami lub wydalinami. Wyróżnia się 6 głównych typów serologicznych H. influenzae różniących się składem otoczki bakteryjnej lub jej brakiem (oznaczanych literami a–f), z których największe znaczenie kliniczne ma typ b bakterii (Hib) oraz szczepy bezotoczkowe.1 Nosicielstwo Hib dotyczy kilku procent dzieci (3–5%) w wieku przedszkolnym i utrzymuje się przez około 6 miesięcy. Infekcje wirusowe i narażenie na dym tytoniowy sprzyjają rozwojowi zakażenia inwazyjnego. Okres wylęgania nie jest dokładnie znany, jednak u osób podatnych na zakażenie objawy kliniczne pojawiają się w ciągu 7 dni po ekspozycji.2 Zakaźność Hib jest mała. Szacuje się, że ryzyko zakażenia osoby podatnej (nieszczepionej) po kontakcie domowym wynosi 0,3%3 (tab. 1.). Natomiast u osób z grup ryzyka prawdopodobieństwo wystąpienia inwazyjnych zakażeń Hib może być 4-krotnie większe3-5 (p. ramka).
Czynniki ryzyka inwazyjnych zakażeń Hib:
- wiek <2 lat lub >65 lat
- przynależność do niektórych ras lub grup etnicznych
- niski status społeczno-ekonomiczny
- zamieszkiwanie w dużych skupiskach ludności
- niedobór odporności (niedobory dopełniacza, hipogammaglobulinemia, niedokrwistość sierpowatokrwinkowa, upośledzenie funkcji śledziony [asplenia czynnościowa], brak śledziony), zakażenie HIV
- przewlekłe choroby płuc, palenie tytoniu, uzależnienie od alkoholu, ciąża
Różnorodność przebiegu klinicznego
Obraz kliniczny zakażenia Hib jest bardzo zróżnicowany i obejmuje zapalenie dróg oddechowych (np. oskrzeli, zatok) oraz ucha środkowego, ale także zagrażające życiu zakażenia inwazyjne, takie jak ropne zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych (ZOMR), zapalenie nagłośni, zapalenie płuc oraz posocznica. Hib jest też przyczyną ropnego zapalenia stawów, tkanki łącznej, osierdzia, wsierdzia, a w rzadkich przypadkach zapalenia kości i szpiku, układu moczowego oraz otrzewnej.4,5
Epidemiologia zakażeń Hib
W okresie, kiedy szczepienia przeciwko Hib nie
były jeszcze powszechnie stosowane, za >95%
przypadków inwazyjnych zakażeń H. influenzae
odpowiadał typ b. Chociaż Hib może być przyczyną
zakażeń inwazyjnych w każdej grupie wiekowej,
to >90% zachorowań dotyczyło dzieci w wieku
<5 lat. Światowa Organizacja Zdrowia podaje,
że w 2000 roku bakteria ta była odpowiedzialna
za >8 mln zachorowań oraz >370 000 zgonów w populacji dzieci w wieku 1–59 miesięcy (głównie w krajach rozwijających się).6 Do 1990 roku
zapadalność na inwazyjne zakażenia wywołane
przez Hib w Stanach Zjednoczonych szacowano
na 20–88/100 000 dzieci <5. roku życia, co daje
około 20 000 przypadków rocznie, z czego około połowę
stanowiło ZOMR. W Europie odsetki te było
bardziej zróżnicowane. W Hiszpanii i Francji roczna
zapadalność na inwazyjne zakażenia Hib wynosiła
odpowiednio 12 oraz 21/100 000, a w Finlandii i Szwecji odpowiednio 41 oraz 54/100 000
dzieci <5. roku życia.4,5 Również w europejskiej
populacji dzieci bakteria ta była najczęstszą przyczyną
ropnego ZOMR.2 W Stanach Zjednoczonych i innych krajach rozwiniętych Hib był najczęstszą
przyczyną zapalenia nagłośni u dzieci oraz ropnego
zapalenia stawów u dzieci w wieku do 2 lat
(ok. 40% przypadków).4,5
Po rozpoczęciu powszechnych szczepień dzieci
przeciwko Hib w Stanach Zjednoczonych zapadalność
na inwazyjne choroby wywołane przez Hib
zmniejszyła się o >99% – w 2013 roku odnotowano
zaledwie 30 zachorowań w populacji dzieci w wieku do 5 lat.5 W 2014 roku kraje UE zgłosiły
2799 potwierdzonych przypadków inwazyjnych
zakażeń H. influenzae, a wyniki serotypowania
znane były dla 1706 (61%) z nich. Typ b odpowiadał
za około 6% zakażeń inwazyjnych, które dotyczyły
głównie populacji nieszczepionych dzieci w wieku
6–24 miesięcy oraz dorosłych w wieku ≥25 lat.7
Dane Krajowego Ośrodka Referencyjnego ds. Diagnostyki
Zakażeń Ośrodkowego Układu Nerwowego
(KOROUN) wskazują, że w Polsce w latach
1997–2003 Hib stanowił 25% szczepów bakteryjnych
wyizolowanych z płynu mózgowo-rdzeniowego, a odsetek ten był największy w populacji dzieci w wieku 2–4 lat (53,3%). Częstość występowania
zapalenia nagłośni jest nieznana, ale w badaniach
przeprowadzonych na Dolnym Śląsku wykazano,
że u dzieci <5. roku życia zapadalność wynosiła
5–18/100 000/rok. Podobną zapadalność przed
wprowadzeniem powszechnych szczepień przeciwko
Hib obserwowano w Szwecji oraz Wielkiej
Brytanii. Do 2007 roku Hib stanowił 92% wszystkich
nadesłanych izolatów z zakażeń inwazyjnych
wywołanych przez H. influenzae, a w grupie najbardziej
narażonej na te zakażenia, czyli u dzieci w wieku <5 lat – 97%. W Polsce obowiązkowe
szczepienia przeciwko Hib dla wszystkich dzieci
rozpoczęto w 2007 roku. Już rok później liczba
wszystkich izolatów Hib (w tym również pobranych
od dzieci w wieku <5 lat) przesłanych do KOROUN
zmniejszyła się o 50%.8 W 2016 roku typ b stanowił
zaledwie niecałe 3% z prawie 80 izolatów z zakażeń
inwazyjnych wywołanych przez H. influenzae.9
Tabela 1. Charakterystyka inwazyjnych zakażeń Hiba | |
---|---|
epidemiologia | – przed rozpoczęciem powszechnych szczepień przeciwko Hib: w Stanach
Zjednoczonych zapadalność na inwazyjne zakażenia szacowano na
20–88/100 000 dzieci <5. rż., co daje około 20 000 przypadków
rocznie; w Europie roczna zapadalność na inwazyjne zakażenia Hib była
bardziej zróżnicowana – we Francji i Hiszpanii wynosiła odpowiednio
12 oraz 21/100 000, a w Finlandii i Szwecji odpowiednio 41 oraz
54/100 000 dzieci <5. rż. – po rozpoczęciu powszechnych szczepień przeciwko Hib: w 2013 r. w Stanach Zjednoczonych odnotowano zaledwie 30 przypadków inwazyjnych zakażeń Hib u dzieci <5. rż.; w 2014 r. w Europie zgłoszono 2799 potwierdzonych inwazyjnych zakażeń H. influenzae; wyniki serotypowania poznano w odniesieniu do 1706 (61%) z nich, a typ b odpowiadał za ok. 6% z nich (głównie w populacji nieszczepionych dzieci w wieku 6–24 mies. oraz dorosłych w wieku ≥25 lat) |
okres wylęgania | nie jest dokładnie znany, ale prawdopodobnie wynosi ok. 7 dni |
zaraźliwość | mała; ryzyko zakażenia osoby podatnej (nieszczepionej) po kontakcie domowym wynosi 0,3% |
odporność | szczepienie podstawowe zapewnia długotrwałą ochronę, brak danych dotyczących czasu utrzymywania się odporności |
skuteczność szczepienia | >90–95% w zapobieganiu inwazyjnym zakażeniom Hib |
a Opracowano na podstawie 1–5 i 7 pozycji piśmiennictwa. |
Konsekwencje zakażenia Hib
Ropne ZOMR
Najczęstszą postacią inwazyjnego zakażenia Hib
jest ropne ZOMR (50/100 zakażeń inwazyjnych).
Jego objawy są typowe dla ZOMR o etiologii bakteryjnej i obejmują gorączkę (zazwyczaj >38ºC), ból
głowy, światłowstręt, sztywność karku, wymioty i zaburzenia świadomości. Objawy neurologiczne
mogą być poprzedzone objawami wskazującymi
na zapalenie górnych dróg oddechowych.2,4 W ciężkich
przypadkach mogą wystąpić drgawki, śpiączka,
hipotonia mięśniowa, uwypuklenie ciemiączka,
krzyk mózgowy i drgawki. U niemowląt obserwuje
się też zaburzenia świadomości i termoregulacji,
brak łaknienia, drażliwość.5 Zdarza się, że choroba
ma przebieg piorunujący, który charakteryzuje
się nagłym pogorszeniem stanu neurologicznego
prowadzącym do zatrzymania oddechu. W około
20% przypadków rozwija się szybko postępujący
wstrząs (może się pojawić plamica).4 Śmiertelność z powodu ZOMR wywołanego przez Hib
różni się istotnie w zależności od regionu świata. W krajach rozwiniętych wynosi 3–6% (mimo odpowiedniego
leczenia), natomiast w państwach o niższym
statusie społeczno-ekonomicznym i ograniczonym
dostępie do opieki zdrowotnej może sięgać
nawet do 40%.1,2,4,5 Ryzyko zgonu również zależy
od przebiegu klinicznego (większe w zapaleniu piorunującym) i wieku chorego (większe u niemowląt
<2. mż.).4,10,11
Ryzyko odległych ciężkich powikłań ZOMR
wywołanego przez Hib dotyczy aż 10–15% chorych.
Powikłania te obejmują porażenie mózgowe,
wodogłowie, padaczkę, ślepotę oraz obustronny
niedosłuch odbiorczy. U kolejnych 15–20% osób
po przechorowaniu ZOMR może wystąpić częściowa
utrata słuchu, zaburzenia zachowania,
trudności w uczeniu się i zaburzenia mowy.2
Przyjmuje się, że ogółem ryzyko wystąpienia
odległych powikłań neurologicznych ZOMR
wywołanego przez Hib w zależności od regionu
świata (kraje rozwinięte vs rozwijające się) dotyczy
15–30% osób.5 Ahmed i wsp. przeanalizowali
kohortę 188 dzieci w wieku 2–59 miesięcy
hospitalizowanych z powodu ZOMR wywołanego przez Hib w celu oceny rodzaju odległych powikłań
oraz częstości ich występowania u tych
dzieci (30–40 dni oraz 12–24 mies. po wypisaniu
ze szpitala). Odnotowano, że co najmniej jedno
neurologiczne powikłanie rozwinęło się u około
30% badanych. Odpowiednio u 3 oraz 1,4% dzieci
stwierdzono ciężkie upośledzenie ostrości wzroku, a niemal u 30% obserwowano zaburzenia neurorozwojowe
(opóźnienie rozwoju umysłowego lub
psychoruchowego). U 7,8 oraz 10% dzieci wystąpił
obustronny niedosłuch odbiorczy.12 Szacuje się, że
uszkodzenie słuchu (niezależnie od ciężkości) dotyczy
około 15–30% chorych na ZOMR,1 jednak w krajach o lepszym dostępie do opieki zdrowotnej
powikłanie to może występować rzadziej.13,14
Wśród rzadkich powikłań ZOMR wywołanego
przez Hib obserwuje się także wysięk lub ropniak
podtwardówkowy, niedokrwienny lub krwotoczny
udar mózgu, zapalenie mózgu, zapalenie ścian komór
mózgu, ropień śródmózgowy i wodogłowie.4,15
Zapalenie nagłośni
Zapalenie nagłośni jest zagrażającym życiu zakażeniem zajmującym tkankę łączną nagłośni oraz fałdy błony śluzowej otaczającej wejście do krtani. Najczęściej występuje u dzieci w wieku 2–7 lat. Objawy, zazwyczaj o nagłym początku, obejmują wysoką gorączkę, ból gardła (65%), kaszel (19%), świst krtaniowy (stridor), szybko postępującą duszność (78%) prowadzącą do zaburzeń połykania (49%), gromadzenie wydzieliny jamy ustnej oraz ślinienie się (42%). U dzieci do 2. roku życia obraz choroby może być nietypowy (niewysoka gorączka, kaszel szczekający, brak zaburzeń połykania i ślinienia).4 Niekiedy pogorszenie stanu chorego z zapaleniem nagłośni następuje w ciągu kilku godzin i w przypadku niezastosowania sztucznego wspomagania oddechu prowadzi do zgonu.4,10 W australijskim badaniu obserwacyjnym zapalenie nagłośni rozpoznano u 94 (40%) z 235 dzieci z inwazyjnym zakażeniem Hib (90% w wieku <5 lat, w tym >50% w wieku 6–24. mies.). Wszystkie dzieci, u których rozpoznano zapalenie nagłośni, wymagały leczenia na oddziale intensywnej terapii, a u 92 z nich konieczna była intubacja (śr. przez 18 h).16
Ropne zapalenie stawów
Ropne zapalenie stawów rozwija się w wyniku zajęcia (przez Hib) błony maziowej i najczęściej dotyczy stawów kończyn dolnych, odpowiadając za około 8% przypadków zakażeń inwazyjnych.1 We wspomnianym wcześniej australijskim badaniu obserwacyjnym ropne zapalenie stawów rozpoznano u 7 (3%) dzieci, a w przebiegu zakażenia doszło do zajęcia jednego dużego stawu: kolanowego (u 4 pacjentów), skokowego (u 1 pacjenta), łokciowego (u 1 pacjenta) lub biodrowego (u 1 pacjenta). U 6 dzieci z rozpoznaniem ropnego zapalenia stawów konieczne było wykonanie procedury chirurgicznej (aspiracja płynu stawowego i/lub płukanie jamy stawowej lub artrotomia z założeniem drenażu otwartego).14 Typowymi objawami klinicznymi świadczącymi o zapaleniu stawu jest obrzęk i rumień, ból, ograniczenie ruchomości stawu oraz gorączka. Powikłania są dość częste i obejmują ograniczenie ruchomości stawu, utykanie, różnicę długości kończyn oraz nieprawidłowe wzrastanie kości.5 W 10–20% przypadków ropnemu zapaleniu stawów towarzyszy zapalenie kości i szpiku.4
Zapalenie płuc
Zapalenie płuc wywołane przez Hib ma bardziej podstępny początek niż zapalenie płuc wywołane przez Staphylococcus aureus lub Streptococcus pneumoniae, a u około 25% pacjentów współwystępuje z ZOMR lub zapaleniem nagłośni. Ciężkim powikłaniem może być wtórne bakteryjne zapalenie osierdzia objawiające się ciężką dusznością, tachykardią oraz niewydolnością serca. Choć w momencie wypisu ze szpitala często stwierdza się zajęcie opłucnej z wtórnym upośledzeniem wentylacji typu restrykcyjnego, odległe powikłania występują rzadko.4
Inne postacie zakażenia Hib
Zakażenie Hib może być przyczyną posocznicy
(sepsy) oraz zapalenia tkanki łącznej oczodołu
prowadzącego do powstania ropnia podokostnego
lub ropnia oczodołu, zapalenia gałki ocznej, zapalenia
tkanki łącznej twarzy i zapalenia układu
moczowego.4,10
W tabeli 2. wymieniono konsekwencje zakażenia
Hib i podano częstość ich występowania.
Tabela 2. Konsekwencje zakażenia Hib i częstość ich występowaniaa | |
---|---|
ZOMR | 50/100b |
wstrząs | 20/100c |
zgon | 3–6/100c |
powikłania neurologiczne (ogółem) | 15–30/100c |
obustronny niedosłuch odbiorczy | 2–7/100c |
powikłania odległe | |
porażenie mózgowe, wodogłowie, padaczka, ślepota oraz obustronny niedosłuch odbiorczy (analizowane łącznie) | 10–15/100c |
częściowa utrata słuchu, zaburzenia zachowania, trudności w uczeniu się, zaburzenia mowy (analizowane łącznie) | 15–20/100c |
inne (wysięk lub ropniak podtwardówkowy, niedokrwienny lub krwotoczny udar mózgu, zapalenie mózgu, zapalenie ścian komór mózgu, ropień śródmózgowy, wodogłowie) | rzadkoc |
zapalenie płuc | 15/100b |
zapalenie nagłośni | 17/100b |
ropne zapalenie stawów | 8/100b |
z towarzyszącym zapaleniem kości i szpiku | 10–20/100d |
posocznica | 8/100b |
zapalenie tkanki łącznej | 6/100b |
zapalenie kości i szpiku (izolowane) | 2/100b |
a Opracowano na podstawie 1–5 pozycji piśmiennictwa. b dotyczy zakażeń inwazyjnych c częstość u chorych na ZOMR d częstość u chorych na ropne zapalenie stawów |
Zdarzenia niepożądane po szczepieniu przeciwko Hib
Szczepionki przeciwko Hib charakteryzują się
dobrym profilem bezpieczeństwa zarówno
po podaniu w postaci preparatów nieskojarzonych,
wysoce skojarzonych (DTPa-IPV-Hib,
DTPa-IPV-Hib-HepB), jak i w przypadku ich zastosowania z innymi szczepionkami podczas jednej
wizyty (p. tab. 3.).1,5,6,17 Częstość występowania
reakcji niepożądanych na szczepionki skojarzone
zawierające składnik przeciwko Hib nie różni się
istotnie od częstości obserwowanej po podaniu
preparatów nieskojarzonych i o mniejszej liczbie
antygenów w oddzielnych wstrzyknięciach.18
Niepożądane odczyny poszczepienne (NOP) mają
łagodny i przemijający charakter, i nie różnią się
istotnie od NOP obserwowanych po innych rutynowo
stosowanych szczepionkach. Najczęstszą reakcją
są odczyny miejscowe, takie jak ból, obrzęk i zaczerwienie w miejscu wstrzyknięcia. Objawy
te zwykle ustępują w ciągu kilku dni i nie
wymagają porady lekarskiej. Gorączka występuje u 2% zaszczepionych, ale zakres częstości tego objawu
jest dość szeroki – w badaniach obejmujących
dzieci do 2. roku życia obserwowano go u kilkunastu
procent z nich.6,19,20 Gorączkę >39°C obserwuje
się rzadko, bo u <1% zaszczepionych dzieci. U niemowląt może wystąpić drażliwość, niepokój i zmiany w łaknieniu.
Szczepionki przeciwko Hib są immunogenne i dobrze tolerowane u dorosłych.20 Ich podanie
jest obowiązkowe do ukończenia 6. roku życia,
jednak zaleca się je także wszystkim nieuodpornionym
wcześniej osobom bez śledziony, niezależnie
od wieku, a także po przeszczepieniu szpiku
kostnego (3 dawki), nawet w przypadku podania
pełnego schematu podstawowego przed przeszczepieniem.18
W ciągu >20 lat realizacji szczepień przeciwko
Hib podano wiele milionów dawek szczepionek.
Jak dotąd nie wskazano związku przyczynowego
między podaniem szczepionki przeciwko Hib a występowaniem ciężkich NOP.5
W piśmiennictwie dostępne są pojedyncze opisy
przypadków małopłytkowości, poprzecznego zapalenia
rdzenia kręgowego oraz zespołu Guillaina i Barrégo w związku czasowym ze szczepieniem
przeciwko Hib. W opracowaniu amerykańskiego
Institute of Medicine z 1994 roku dotyczącym
bezpieczeństwa szczepionek stosowanych u dzieci
nie znaleziono danych potwierdzających związek
przyczynowym między podaniem szczepionki
przeciwko Hib a występowaniem wymienionych
chorób.22 Ryzyko wystąpienia małopłytkowości
jest zwiększone w okresie 6 tygodniu po szczepieniu
przeciwko odrze, śwince i różyczce (MMR), ale
obserwacji tych nie potwierdzono w odniesieniu
do innych szczepionek.23,24 Wykazano, że ryzyko
wystąpienia zespołu Guillaina i Barrégo jest
nieznacznie zwiększone po szczepieniu przeciwko
grypie sezonowej, a także po szczepieniu monowalentną
szczepionką przeciwko grypie pandemicznej
2009 (jednak wielokrotnie mniejsze niż
po zachorowaniu na grypę).25 Nie ma danych
potwierdzających związek przyczynowy między
szczepieniami a poprzecznym zapaleniem rdzenia
kręgowego.26
W analizie NOP zgłoszonych do amerykańskiego
systemu VAERS (Vaccine Adverse Event Reporting
System) w latach 1990–2013 nie stwierdzono
niepokojących sygnałów dotyczących bezpieczeństwa
szczepionek przeciwko Hib.27
Tabela 3. Częstość zdarzeń niepożądanych po szczepieniu przeciwko Hib | |
---|---|
reakcje miejscowe ogółem | 5–30/100 |
zaczerwienie w miejscu wstrzyknięcia | ok. 10/100 |
obrzęk w miejscu wstrzyknięcia | ok. 5/100 |
ból w miejscu wstrzyknięcia | 25/100 |
reakcje systemowe | |
gorączka | 2–12/100 |
drażliwość/niepokój | 11–50/100a |
zaburzenia łaknienia | <25/100a |
senność | ok. 10–35/100a |
reakcja anafilaktyczna | <1/1 000 000 dawek |
a u dzieci w 1. rż. |
Podsumowanie
Objawy niepożądane po szczepieniu przeciwko Hib stanowią typowe reakcje miejscowe lub ogólne obserwowane również po podaniu innych szczepionek rutynowo stosowanych u dzieci. Objawy te ustępują w ciągu kilku dni i w większości przypadków nie wymagają porady lekarskiej. Inwazyjne zakażenia Hib mają ciężki przebieg. Biorąc pod uwagę ryzyko zgonu i trwałych powikłań w przebiegu chorób wywołanych przez Hib, a także ryzyko i charakter NOP bilans wskazuje na przewagę korzyści ze szczepienia.
Piśmiennictwo:
1. Haemophilus influenzae type B. Epidemiology and prevention of vaccine-preventable diseases, Centers for Disease Control and Prevention.13th Edition (2015)2. ECDC. Factsheet about Invasive Haemophilus influenzae diseasefactsheet www.ecdc.europa.eu
3. Uptodate. Sylvia Yeh, Microbiology, epidemiology, and treatment of Haemophilus influenzae www.uptodate.com
4. Geme III W.St.J., RempeA.K.: Haemophilus influenzae. (W:) Long S.S., Prober G.Ch., Fischer M.: Principles and practice of Pediatric Infectious Diseases. Wyd. 5, Elsevier, 2018
5. Nanduri A.S., Sutherland R.A., Gordon K.L.: Haemophilus influenzae type b. (W:) Plotkin A.S., Orenstein A.W., Offit A.P.: Vaccines. Wyd. 7, Elsevier, 2018
6. Haemophilus influenzae type b (Hib) Vaccination Position Paper. Weekly epidemiological rekord. 2013; 88: 413–428
7. ECDC. Invasive Haemophilus influenzae – Annual Epidemiological Report 2016 (www.ecdc.europa.eu)
8. KOROUN. Rekomendacje postępowania w zakażeniach bakteryjnych ośrodkowego układu nerwowego (www.antybiotyki.edu.pl)
9. KOROUN. Zakażenia inwazyjne Haemophilus influenzae w Polsce w latach 1997–2016 (www.koroun.edu.pl)
10. www.emedicine.medscape.com
11. Kuchar E., Nitsch-Osuch A., Rorat M. i wsp.: Etiology and complications of central nervous system infections in children treated in a pediatric intensive care unit in Poland. J. Child. Neurol. 2014; 29: 483–6
12. Ahmed A.S., Khan N.Z., Hussain M. i wsp.: Follow-up of cases of Haemophilus influenzae type b meningitis to determine its long-term sequelae. J. Pediatr., 2013; 163 (supl. 1): S44–49
13. Koomen I., Grobbee D.E., Roord J.J.: Hearing loss at school age in survivors of bacterial meningitis: assessment, incidence, and prediction. Pediatrics, 2003; 112: 1049–1053
14. Richardson M.P., Reid A., Tarlow M.J., Rudd P.T.: Hearing loss during bacterial meningitis. Arch. Dis. Child., 1997; 76: 134–138
15. Namani S., Milenkovic Z., Kuchar E. i wsp.: Mortality from bacterial meningitis in children in Kosovo. J. Child. Neurol. 2012; 27: 46–50
16. Gilbert G.L., Johnson P.D., Clements D.A.: Clinical manifestations and outcome of Haemophilus influenzae type b disease. J. Paediatr. Child. Health, 1995; 31: 99–104
17. Haemophilus influenzae type b. The Australian immunisation handbook. www.immunise.health.gov.au (cyt. 02.02.2018)
18. Briere E.C., Rubin L., Moro P.L. i wsp.: Prevention and control of Haemophilus influenzae type b disease: recommendations of the Advisory Committee on Immunization Practices (ACIP). MMWR Recomm. Rep., 2014; 63: 1–14
19. Kim K.H., Kim Y.K., Kim N.H. i wsp.: Immunogenicity and safety of LBVH0101, a new Haemophilus influenzae type b tetanus toxoid conjugate vaccine, compared with HiberixTM in Korean infants and children: a randomized trial. Vaccine, 2012; 30: 1886–1894
20. Kim K.H., Lee H., Chung E.H. i wsp.: Immunogenicity and safety of two different Haemophilus influenzae Type b conjugate vaccines in Korean infants. J. Korean Med. Sci., 2008; 23: 929–936
21. Nix E.B., Hawdon N., Gravelle S. i wsp.: Risk of invasive Haemophilus influenzae type b (Hib) disease in adults with secondary immunodeficiency in the post-Hib vaccine era. Clin. Vaccine Immunol., 2012; 19: 766–771
22. Haemophilus influenzae type b vaccines. (W:) Institute of Medicine (US) Vaccine Safety Committee; Stratton K.R., Howe C.J., Johnston R.B. Jr. (red.): Adverse events associated with childhood vaccines: evidence bearing on causality. Washington (DC), National Academies Press (US), 1994
23. Cecinati V., Principi N., Brescia L. i wsp.: Vaccine administration and the development of immune thrombocytopenic purpura in children. Hum. Vaccin. Immunother., 2013; 9: 1158–1162
24. Prevention of measles, rubella, congenital rubella syndrome, and mumps, 2013: summary recommendations of the Advisory Committee on Immunization Practices (ACIP). MMWR Recomm. Rep., 2013; 62: 1–34
25. Halsey N.A., Talaat K.R., Greenbaum A. i wsp.: The safety of influenza vaccine in children: an Institute for Vaccine Safety white paper. Vaccine, 2015; 33 (suppl. 5): F1–F6
26. Institute of Medicine: Adverse effects of vaccines: evidence and causality. Washington, DC, The National Academies Press, 2012
27. Moro P.L., Jankosky C., Menschik D. i wsp.: Adverse events following Haemophilus influenzae type b Vaccines in the Vaccine Adverse Event Reporting System, 1990–2013. J. Pediatr., 2015; 166: 992–997