Ryzyko związane ze szczepieniami i chorobami, którym zapobiegają – cz. 12: zakażenie ludzkim wirusem brodawczaka

Konsultował: dr hab. n. med. Andrzej Nowakowski, prof. nadzw., Zakład Profilaktyki Nowotworów, Centrum Onkologii, Instytut im. Marii Skłodowskiej-Curie w Warszawie

Skróty: CIN – śródnabłonkowa neoplazja szyjki macicy, CRPS – zespół bólu regionalnego, HPV – ludzki wirus brodawczaka, HPV-2 – 2-walentna szczepionka przeciwko HPV, HPV-4 – 4-walentna szczepionka przeciwko HPV, HPV-9 – 9-walentna szczepionka przeciwko HPV, NOP – niepożądany odczyn poszczepienny, POI – przedwczesna niewydolność jajników, POTS – zespół posturalnej tachykardii ortostatycznej, ZGB – zespół Guillaina i Barrégo

Wprowadzenie

Od czasu pierwszej próby szczepienia w Europie, podjętej przez Edward Jennera, minęło już >200 lat, ale jedno z „najmłodszych” szczepień, dostępne w Europie od 2006 roku – przeciwko ludzkiemu wirusowi brodawczaka (HPV) – można uznać za rewolucyjne. Było bowiem pierwszym (i dotychczas pozostaje jedynym) szczepieniem, którego pierwotnym i głównym celem było zapobieganie chorobom nowotworowym. Obecnie dostępna jest szczepionka 2-walentna (HPV-2) przeciwko najczęstszym genotypom onkogennym HPV 16 i 18 (Cervarix), szczepionka 4-walentna (HPV-4), która oprócz typu 16 i 18 zawiera także antygeny wirusów HPV 6 i 11 odpowiedzialnych za 90% przypadków brodawek płciowych (preparat Silgard, od października 2018 r. funkcjonujący pod zmienioną nazwą Gardasil), oraz szczepionka 9-walentna (HPV-9) przeciwko HPV 6, 11, 16, 18, 31, 33, 45, 52 i 58 (Gardasil 9) o jeszcze szerszym profilu ochrony przeciwko onkogennym typom wirusów HPV. Wszystkie dostępne szczepionki są zarejestrowane i rekomendowane u osób obu płci od ukończenia 9. roku życia.^1-3
Światowa Organizacja Zdrowia (WHO) wymienia szczepienie przeciwko HPV jako jedną z najistotniejszych interwencji w profilaktyce nowotworów, zaraz obok ograniczenia wdychania dymu tytoniowego.⁴ Kiedy przyjrzymy się innym działaniom podejmowanym w ramach zapobiegania zachorowaniom na nowotwory, takim jak walka z otyłością, zmiana nawyków żywieniowych czy ograniczenie zanieczyszczenia powietrza, wydawać by się mogło, że szczepienie to najprostsza, a zarazem bardzo skuteczna metoda profilaktyki.^5-7 Aby uzyskać pożądany efekt wystarczą 2 lub 3 wstrzyknięcia (w zależności od wieku). Podczas gdy nauka wyposażyła nas w tak proste i użyteczne narzędzie, coraz większy odsetek populacji odmawia szczepienia. Obawy, które narosły wokół szczepień przeciwko HPV, to jeden z najbardziej jaskrawych przykładów ilustrujących brak zdolności podejmowania decyzji na podstawie rzetelnych danych oraz brak umiejętności porównania korzyści i ryzyka zarówno u pojedynczych pacjentów, jak i – w skrajnych przypadkach – w skali całego kraju, co miało miejsce Japonii.^8,9 W związku z tym ważne jest, aby przedstawiciele zawodów medycznych potrafili się odnaleźć w zamieszaniu, jakie powstało wokół szczepień przeciwko HPV, i jednoznacznie opowiedzieć się po stronie szeroko rozumianego dobra pacjenta.

Ludzki wirus brodawczaka

HPV (p. tab. 1.)^10-12 to akronim anglojęzycznej nazwy grupy wirusów brodawczaka ludzkiego – human papilloma virus z rodziny Papillomaviridae, obejmujących niemal 200 genotypów (oznaczanych numerami) o różnym potencjale chorobotwórczym. Można je podzielić na wirusy wywołujące wyłącznie zakażenia skóry (w postaci brodawek) oraz zakażenia skóry i błon śluzowych. Brodawki skórne były pierwszymi zmianami chorobowymi, które łączono z HPV, dlatego całą grupę nazwano wirusami brodawczaka. Badania przeprowadzone na przełomie XX i XXI wieku wykazały, że niektóre typy wirusów HPV atakujących nabłonek błon śluzowych (przede wszystkim 16 i 18) wywołują zmiany prowadzące do rozwoju nowotworów: raka szyjki macicy, raka sromu i raka pochwy u kobiet, raka prącia u mężczyzn, a także raka odbytu oraz nowotworów głowy i szyi u osób obojga płci. Ze względu na potencjał onkogenny wirusy HPV atakujące skórę i błony śluzowe podzielono na niskiego ryzyka (np. HPV 6 i 11) i wysokiego ryzyka (wśród nich wymienione powyżej 16, 18, a także 31, 33, 45, 52 i 58).

Zaraźliwość

Zakażenia wirusami HPV odpowiedzialnymi za brodawki skórne przenoszą się drogą bliskich kontaktów skóra do skóry (ang. skin-to-skin).
W większości przypadków do zakażenia okolicy anogenitalnej dochodzi na drodze stosunków seksualnych (waginalnych, analnych i oralnych) oraz bezpośredniego kontaktu cielesnego błon śluzowych partnerów lub skóry i błony śluzowej. Zakażenie HPV następuje stosunkowo niedługo po podjęciu aktywności seksualnej. W 4-letnim badaniu PATRICIA obejmującym kobiety w wieku 15–25 lat wykazano, że 28% kobiet ulega zakażeniu HPV już w ciągu roku po pierwszym stosunku płciowym. Po 2 latach od inicjacji seksualnej odsetek ten wynosi już 44%, a po 4 latach 62%. U 2–3 na 100 kobiet dochodzi do przetrwałego zakażenia wirusem HPV 16, czyli sytuacji poprzedzającej rozwój raka szyjki macicy. U 1–2 na 100 osób zaledwie w ciągu 4 lat obserwacji wykryto zmiany przednowotworowe – śródnabłonkową neoplazję szyjki macicy (CIN) 1 lub 2 stopnia.¹³ Na ryzyko zakażenia onkogennymi typami poprzez drogę pośrednią wskazują m.in. wyniki badania Zhiyue Liu i wsp. obejmującego również mężczyzn, którzy ani przed badaniem, ani w jego trakcie nie podjęli stosunku waginalnego, oralnego ani analnego, nie byli żonaci i wykluczono u nich wszelkie choroby przenoszone drogą płciową, łącznie z wyjściowo ujemnym wynikiem badania w kierunku HPV. 10% badanych mężczyzn uległo zakażeniu w ciągu 12 miesięcy, mimo że nie podjęli inicjacji seksualnej, a ryzyko przetrwałego zakażenia jakimkolwiek typem wirusa wynosiło niemal 6%, natomiast typami onkogennymi około 3%. W grupie mężczyzn, którzy w trakcie badania podjęli inicjację seksualną, ryzyko zakażenia wynosiło >28% w pierwszym roku i 45% w kolejnym roku. W badaniu tym określano również zdolność do eliminacji wirusów, która u osób zaszczepionych HPV-4 i HPV-9 była zdecydowanie większa, niezależnie od doświadczeń seksualnych, chociaż osoby przed inicjacją seksualną odnosiły największe korzyści ze szczepienia, bo u żadnej z nich nie stwierdzono przetrwałego zakażenia.¹⁴ Do rzadkich, ale możliwych należą natomiast zakażenia drogą wertykalną, czyli podczas porodu naturalnego, prowadzące do rozwoju brodawek krtani u dziecka.^10,15

Przebieg zakażenia

Okres wylęgania HPV zwykle wynosi 3–4 miesięcy (zakres od 1 mies. do 2 lat). Większość zakażeń typami wysokiego ryzyka nie wywołuje zmian przedrakowych, a wirusy są eliminowane z organizmu w ciągu 1–2 lat. Jednak u 5–10% osób zakażenie przechodzi w fazę przewlekłą, wywołując zmiany dysplastyczne w obrębie nabłonka (np. szyjki macicy). W zależności od czasu trwania infekcji oraz nasilenia patologicznych zmian w obrębie szyjki macicy stopień CIN określa się na 1, 2 lub 3, gdzie stopień 1 i 2 to zmiany łagodne, wymagające obserwacji (często ustępujące samoistnie), natomiast CIN 3 obejmuje zaawansowane zmiany przednowotworowe, które wymagają specjalistycznego leczenia. Aktualna nowa klasyfikacja LATS wprowadziła dychotomiczny podział zmian śródnabłonkowych dolnego odcinka narządu płciowego na zmiany niskiego stopnia (low grade squamous intraepithelial leasion – LSIL; np. dawniej CIN1 dla szyjki macicy) oraz zmiany wysokiego stopnia (high grade squamous intraepithelial lesion – HSIL; obejmujące dawne zmiany CIN2/3) Żadnemu z tych etapów zakażenia i rozwoju zmian nowotworowych nie towarzyszą objawy kliniczne, a zakażenie, zmiany CIN 1 do CIN 3 oraz wczesne, wyleczalne formy nowotworów można stwierdzić jedynie na podstawie odpowiednich badań w tym kierunku (badanie ginekologiczne, cytologiczne, wirusologiczne oraz w wybranych przypadkach kolposkopowe).¹²
Historia naturalna zakażeń wirusami niskiego ryzyka jest analogiczna, z tym że nie prowadzą do rozwoju zmian nowotworowych. Brodawki skórne najczęściej lokalizują się na dłoniach i stopach, choć u młodszych dzieci mogą zajmować także inne części ciała (twarz, szyję, klatkę piersiową i wyprostne powierzchnie kończyn). U obu płci brodawki płciowe lokalizują się w okolicy anogenitalnej, a u kobiet także (lub wyłącznie) w pochwie i na szyjce macicy. Brodawki w obrębie dróg oddechowych u niemowląt lokalizują się zazwyczaj w obrębie krtani i u najmłodszych dzieci mogą prowadzić do zagrażającej życiu niedrożności dróg oddechowych. Pierwszym objawem brodawczakowości krtani zazwyczaj jest chrypka i świst krtaniowy, a następnie objawy wysiłku oddechowego. U dorosłych, ze względu na średnicę dróg oddechowych, brodawki w obrębie dróg oddechowych zwykle mają łagodniejszy przebieg.
Przebieg zakażenia zależy zarówno od typu wirusa, jak i kondycji immunologicznej gospodarza – u osób w immunosupresji (np. w przebiegu zakażenia HIV) częściej i szybciej rozwijają się objawowe postaci choroby, w tym nowotwory.¹⁵

Odporność

Przebycie zakażenia prawdopodobnie nie prowadzi do wytworzenia długotrwałej odporności. Zakażenie jednym typem wirusa HPV nie chroni także przed zakażeniami innymi typami. U 5–30% osób z zakażeniem skóry i błon śluzowych obserwuje się koinfekcję więcej niż jednym typem HPV.^10,15

Skuteczność szczepień

Dużą skuteczność szczepień ochronnych najpierw potwierdzono w odniesieniu do brodawek płciowych. Ponieważ zmiany te pojawiają się w ciągu kilku lub kilkunastu miesięcy od zakażenia, na efekty szczepienia nie trzeba było długo czekać. W 2007 roku szczepienia populacyjne wprowadzono w Australii. Od tego czasu co roku przeciwko HPV szczepionych jest tam 80% dziewcząt w wieku szkolnym. Po 5 latach programu Ali i wsp. wykazali zmniejszenie zachorowalności na brodawki płciowe u młodych, zaszczepionych kobiet do 21. roku życia o 92,6%, a w wieku 21–30 lat o 72,6%. Uzyskano także dowody na dużą skuteczność populacyjną szczepień – wśród młodych nieszczepionych mężczyzn do 21. roku życia zachorowalność zmniejszyła się o 81,8%, a w wieku 21–30 lat o 51,1%.⁵ Problem brodawek płciowych udało się także niemal całkowicie wyeliminować dzięki powszechnym szczepieniom w Danii (p. także Med. Prakt. Szczepienia 2/2018, s. 45–53 – przyp. red.).¹⁶
Pierwsze przesłanki sugerujące korzystny wpływ szczepień przeciwko HPV pochodzą z badań porównujących częstość zakażeń wirusami onkogennymi u zaszczepionych i nieszczepionych dziewcząt. Wykazano w nich, że w grupie szczepionej liczba zakażeń była 3-krotnie mniejsza niż w nieszczepionej.¹⁷ Po 12 latach obserwacji wiemy już także, że szczepienia przeciwko HPV chronią przed rozwojem zmian dysplastycznych w obrębie nabłonka szyjki macicy oraz wczesnych zmian nowotworowych, dlatego należy się także spodziewać zmniejszenia częstości zaawansowanych postaci raka szyjki macicy (kolejne lata przyniosą dalsze obserwacje). W badaniu Huh i wsp. obejmującym 14 215 kobiet w wieku 16–26 lat stwierdzono dużą skuteczność HPV-9 w zapobieganiu: zakażeniom HPV, nieprawidłowym wynikom badania cytologicznego oraz zmianom CIN3 w badaniu histologicznym w ciągu 6 lat po szczepieniu. Dodatkowo wykazano dużą skuteczność w zapobieganiu śródnabłonkowej neoplazji pochwy i sromu związanym z typami uwzględnionymi w szczepionce.¹⁸ W analizie dotychczasowych badań Harper i wsp. wykazali, że HPV-2, HPV-4 i HPV-9 charakteryzują się dużą skutecznością wyrażoną w: poszczepiennej odpowiedzi serologicznej, ochronie przed zakażeniami typami wirusów objętymi szczepionką (skuteczność >90%), zmniejszeniu ryzyka zmian dysplastycznych i przednowotworowych (98% skuteczność w profilaktyce zmian CIN 2 związanych z typami 16 i 18; 22–63% skuteczność w profilaktyce CIN 2 wywołanych jakimkolwiek typem HPV, 43–93% skuteczność w profilaktyce CIN 3 wywołanych jakimkolwiek typem HPV i wczesnych postaci nowotworów), zmniejszeniu częstości wykonywania badań kolposkopowych (o 20–29%) oraz zabiegów chirurgicznych na szyjce macicy (o 42–70%).⁶ Opublikowano również wiele badań oceniających efekty programów powszechnych szczepień przeciwko HPV – zmniejszenie zapadalności na CIN odnotowano w Australii, Danii, Szwecji, Stanach Zjednoczonych, Kanadzie i Szkocji.¹⁹
Jit i wsp. stworzyli model PRIME, na podstawie którego oszacowali, że zaszczepienie 58 milionów 12-latek w 179 krajach pozwoli zapobiec w tej populacji 690 000 przypadkom raka szyjki macicy i 420 000 przypadkom śmierci z tego powodu. Innymi słowy, uratowałoby życie 7 na każdy 1000 dziewcząt, czyli około 1 na 140 dziewcząt na świecie. W analizie uwzględniono kraje rozwijające się.²⁰

Konsekwencje zakażenia HPV

Zakażenia HPV występują bardzo powszechnie. Brodawki dłoni i stóp dotyczą nawet 25% młodych ludzi. Jeszcze częściej dochodzi do zakażeń okolicy anogenitalnej. Szacuje się, że niemal każda aktywna seksualnie osoba ulegnie zakażeniu HPV co najmniej raz w życiu. Większość zakażeń przebiega bezobjawowo, a nosiciele nie są świadomi, że mogą stać się źródłem infekcji dla swojej partnerki lub partnera. Do czynników zwiększających dodatkowo ryzyko zakażenia HPV należą: młody wiek (zwykle do 25. rż.), wczesna inicjacja seksualna, duża liczba partnerów seksualnych, a także stwierdzenie innych zakażeń przenoszonych drogą płciową (np. chlamydiami lub HSV).
W >95% przypadków raka szyjki macicy można wyizolować materiał genetyczny onkogennych typów wirusów HPV (wysokiego ryzyka), w tym w około 70% przypadków jest to HPV 16 lub 18. Materiał genetyczny HPV stwierdza się także w wielu przypadkach innych nowotworów okolicy anogenitalnej oraz głowy i szyi u osób obojga płci. HPV 6 i HPV 11 odpowiadają za 90% przypadków brodawek płciowych (kłykcin kończystych).¹⁵
Konsekwencje zakażenia HPV wraz z danymi epidemiologicznym dotyczącymi chorób nowotworowych związanych z zakażeniem tym wirusem przedstawiono w tabeli 2. i 3. oraz w ramce.^4,12,19-22

Zdarzenia i reakcje niepożądane po szczepieniu przeciwko HPV

W ostatnich latach wokół szczepień przeciwko HPV narosło mnóstwo mitów. Większość z nich dotyczy właśnie rzekomych odczynów poszczepiennych, dlatego rozdział ten podzielono na 2 podrozdziały: (1) niepożądane odczyny poszczepienne (NOP) o udokumentowanym związku ze szczepionkami przeciwko HPV oraz (2) odczyny, co do których na podstawie dotychczasowych badań nie udowodniono związku ze szczepionkami przeciwko HPV.
Zanim skoncentrujemy się na kolejnych prawdziwych i domniemanych NOP, warto naświetlić znaczenie dowodów naukowych, którymi się posługiwano w dochodzeniu ich związku ze szczepieniami.
Tak jak każdy produkt medyczny, wszystkie szczepionki przeciwko HPV przed wprowadzeniem na rynek oceniono w 3 fazach badań klinicznych. To, co wyróżnia szczepienia przeciwko HPV, to bardzo duża liczba uczestników kolejnych faz badań klinicznych. W przypadku większości leków badania obejmują zwykle do kilku tysięcy uczestników, natomiast dane dotyczące bezpieczeństwa szczepionek HPV pochodzą od około 45 000 zaszczepionych osób.^7-9 Kolejne dane pochodzą z rejestrów zdarzeń niepożądanych prowadzonych przez większość krajów rozwiniętych (w tym amerykańskiego systemu Vaccine Adverse Event Reporting System [VAERS], w którym pacjenci mogą zgłosić NOP przez internet, bez weryfikacji lekarza) oraz badań naukowych zaprojektowanych w celu poszukiwania związku między różnymi chorobami a szczepieniami, prowadzonych na dużych grupach osób (już po wprowadzeniu szczepionek na rynek). Zebrane dane dają nam imponującej podstawy do wnioskowania o bezpieczeństwie szczepień. Obowiązkowe (refundowane) szczepienia przeciwko HPV znalazły się bowiem w programach szczepień ochronnych 85 krajów na świecie (dane WHO z sierpnia 2018 r.).¹⁵ Według szacunków już w 2014 roku pełen cykl szczepienia przeciwko HPV na całym świecie otrzymało 47 milionów kobiet, a kolejne 59 milionów otrzymało przynajmniej 1 dawkę szczepionki.¹² Badania dotyczące stricte bezpieczeństwa szczepień przeciwko HPV obejmują łącznie kilka milionów osób, a najważniejsze z nich zostaną omówione w dalszej części artykułu.
Dysponujemy zatem ogromną liczbą dowodów naukowych. Geneza większości zarzutów dotyczących szczepień wywodzi się z funkcjonującego w świecie antyszczepionkowców tzw. zjawiska „wybierania wisienki”(cherry picking), które polega na wybieraniu jedynie publikacji pasujących do swoich założeń. Niejednokrotnie osoby niechętne szczepieniom powołują się na artykuły z prasy medycznej, ale o zupełnie innej randze, o niskiej jakości danych. Doskonałym przykładem jest łączenie szczepień przeciwko HPV z zespołem przedwczesnego wygasania czynności jajników (premature ovarian insufficiency – POI). „Dowodem naukowym” miały być opisy łącznie 6 pacjentek.¹² Oczywiście, opis przypadku czy opis serii przypadków to uznana i potrzebna forma publikacji medycznych. Jej celem jest jednak zwrócenie uwagi świata nauki na zjawisko, które kogoś zaintrygowało, natomiast dopiero dalsze badania i dociekania na większych grupach pacjentów mają zweryfikować, czy stanowisko wskazane przez autora przypadku jest istotne i uzasadnione. Świat nauki właściwie zareagował na doniesienia dotyczące POI, a dalsze badania nie potwierdziły związku choroby ze szczepieniem przeciwko HPV (p. Med. Prakt. Szczepienia 4/2018, s. 47–48 – przyp. red.).^22,23 Podobnie było w przypadku wielu innych odczynów, o których mowa poniżej.

Niepożądane odczyny poszczepienne o udokumentowanym związku ze szczepionkami przeciwko HPV

Do najczęstszych odczynów związanych ze szczepieniem HPV należą odczyny miejscowe: ból, rzadziej obrzęk i zaczerwienienie w miejscu wstrzyknięcia, oraz odczyny ogólne: stan podgorączkowy, rzadziej gorączka i ból głowy. Po podaniu szczepionki 9-walentnej, częściej niż po podaniu szczepionki 2- i 4-walentnej, obserwuje się odczyny miejscowe i gorączkę.²⁴ Zdarza się, że dzieci, szczególnie w wieku nastoletnim, reagują na szczepienie silnymi emocjami (czasem nawet jeszcze przed ukłuciem). Strach przed igłą może prowadzić do hiperwentylacji, zawrotów głowy, zasłabnięcia, a nawet omdlenia. W pojedynczych przypadkach utracie przytomności (szczególnie w przebiegu hiperwentylacji) towarzyszą drgawki lub inne nieswoiste objawy neurologiczne (zaburzenia widzenia, parestezje, ból głowy). Objawy te nie pozostawiają jednak trwałego uszczerbku na zdrowiu, są krótkotrwałe i ustępują samoistnie. Do bardzo rzadkich, ale ciężkich odczynów niepożądanych należą reakcje anafilaktyczne. Aby zmniejszyć ryzyko ciężkich NOP, przed szczepieniem należy zebrać wywiad dotyczący dotychczasowych reakcji uczuleniowych. Szczepienia nie powinno się realizować u osób, u których wystąpiła reakcja anafilaktyczna po podaniu wcześniejszej dawki tej samej szczepionki; szczepionka 2-walenta jest przeciwwskazana u osób z natychmiastową reakcją alergiczną na lateks w wywiadzie, a szczepionka 4- i 9-walentna – u osób z alergią na drożdże. Bezpieczeństwo szczepień nastolatków można także zwiększyć, wykonując wkłucie w pozycji leżącej, co zmniejsza ryzyko zasłabnięcia czy omdlenia i ich ewentualnych konsekwencji (np. urazu głowy w wyniku upadku).^1-3,25
W tabelach 4., 5. i 6. podano dane dotyczące częstości występowania zdarzeń i NOP po szczepieniu HPV-2, HPV-4 i HPV-9.

Domniemane niepożądane odczyny o niepotwierdzonym związku ze szczepieniami przeciwko HPV

Dotychczas przeprowadzono liczne badania i analizy oceniające związek szczepienia przeciwko HPV z chorobami autoimmunizacyjnymi, żylną chorobą zakrzepowo-zatorową (ŻChZZ), POI oraz innymi zespołami chorobowymi. Bodźcem do większości z nich były doniesienia oparte na opisach pojedynczych przypadków klinicznych chorób związanych czasowo ze szczepieniem lub doniesienia pochodzące z systemu rejestrowania odczynów niepożądanych, w tym VAERS.

Zespół bólu regionalnego i zespół posturalnej tachykardii ortostatycznej

W piśmiennictwie pojawiły się doniesienia o domniemanym związku szczepień przeciwko HPV z zespołem bólu regionalnego (complex regional pain syndrome – CRPS) oraz zespołem posturalnej tachykardii ortostatycznej (postural orthostatic tachycardia syndrome – POTS). Ponieważ opisy przypadków wymienionych jednostek chorobowych związanych czasowo ze szczepieniami pojawiły się w różnych krajach, w 2015 roku postanowieniem Komisji Europejskiej, Europejska Agencja Leków (EMA) wprowadziła procedury mające na celu weryfikację tych doniesień, poszukując ich związku przyczynowego ze szczepieniami. Obie jednostki chorobowe – CRPS i POTS – znane były na długo przed wprowadzeniem szczepionek przeciwko HPV. Ich wspólnymi cechami są: szczyt zachorowań w populacji nastoletnich dziewcząt i młodych kobiet, trudności diagnostyczne wynikające z mało precyzyjnych kryteriów klinicznych oraz niejasna, prawdopodobnie złożona patogeneza.
CRPS to rzadki (roczna zapadalność 1,8–28/100 000) zespół przewlekłych dolegliwości w obrębie kończyn, takich jak: ból, pieczenie, parestezje, obrzęki, zaburzenia ucieplenia, osłabienie siły mięśniowej, zaburzenia funkcji motorycznych, zaniki mięśni, zaniki przydatków skóry i scieńczenie skóry. Najczęściej występują one w ciągu miesiąca po przebytym urazie/unieruchomieniu kończyny. Zwykle dominującym objawem jest ból oraz związany z tym dyskomfort fizyczny i psychiczny. Wystąpienie dolegliwości zwykle poprzedza złamanie kończyny, choć możliwe są także inne urazy, takie jak zakażenia tkanek kończyny, oparzenia, rany tłuczone i iniekcje. Co ciekawe, nasilenie przewlekłych dolegliwości nie koreluje z doznanym urazem, a nawet 10% pacjentów nie zgłasza w wywiadzie żadnego urazu kończyny. Rozpoznanie można ustalić na podstawie kryteriów klinicznych uwzględniających wymienione dolegliwości oraz po wykluczeniu innego podłoża dolegliwości (kryteria budapesztańskie The International Association for the Study of Pain [IASP]).²⁶
POTS definiuje się jako nieadekwatne przyspieszenie akcji serca (co najmniej o 30/min, a dla dzieci w wieku 12–19 lat co najmniej o 40/min) w ciągu 10 minut od zmiany pozycji ciała z leżącej na stojącą, bez towarzyszącego spadku ciśnienia tętniczego. Do rozpoznania zespołu nie wystarczy jednak pozytywny wynik testu pionizacji (częsty w populacji nastolatków). Zaburzeniom tym muszą towarzyszyć objawy nietolerancji ortostatycznej, takie jak zawroty głowy, kołatanie serca, zaburzenia widzenia, ból głowy, osłabienie, oziębienie kończyn. W niektórych przypadkach dochodzi do omdlenia. Zakres objawów towarzyszących jest bardzo różny. Oczywiście należy wykluczyć inne przyczyny tachykardii (np. niedokrwistość). Początek dolegliwości często przypada na okres dojrzewania. Objawy utrzymują się co najmniej przez 6 miesięcy, niejednokrotnie poprzedzone są stresującym wydarzeniem lub infekcją (najczęściej grypą lub mononukleozą zakaźną), często nie występują jako izolowane zaburzenia, ale towarzyszą migrenie, zaburzeniom żołądkowo-jelitowym lub zespołowi przewlekłego zmęczenia. Wielu autorów twierdzi, że POTS i zespół przewlekłego zmęczenia mają wiele wspólnych cech. Sugeruje się nawet, że POTS może być szczególną formą zespołu przewlekłego zmęczenia.^27,28
Zespół do spraw bezpieczeństwa leków EMA przeanalizował wszystkie doniesienia dotyczące zespołów CRPS i POTS w piśmiennictwie medycznym oraz w bazach działań niepożądanych leków utworzonych w różnych krajach, a także zweryfikował, czy częstość występowania tych zjawisk w populacji szczepionej zwiększyła się w stosunku do niezaszczepionych osób oraz czy od czasu wprowadzenia szczepień przeciwko HPV zespoły te występują częściej niż się spodziewano. W analizie uwzględniono także przypadki, które nie spełniały wszystkich wymaganych kryteriów rozpoznania obu zespołów. Dodatkowo ponownie przeanalizowano dane pochodzące z badań klinicznych, poszukując odczynów mogących odpowiadać objawom CRPS lub POTS dla każdej dostępnej szczepionki przeciwko HPV. Zespół badaczy dołożył wszelkich starań, aby nie przeoczyć ewentualnych ciężkich następstw szczepień przeciwko HPV. W podsumowaniu obszernego raportu (p. www.ema.europa.eu/documents/referral/hpv-vaccines-article-20-procedure-assessment-report_en.pdf) stwierdzono, że brakuje danych naukowych, aby uznać, że CRPS i POTS mogą mieć związek przyczynowo-skutkowy z którąkolwiek z dostępnych szczepionek przeciwko HPV.²⁹
Dalszych dowodów na bezpieczeństwo szczepień zarówno w kontekście wymienionych zespołów, jak i innych chorób przewlekłych dostarczają zaprojektowane w tym celu badania. Poniżej przedstawiono wyniki tylko niektórych z nich, charakteryzujących się rzetelną metodologią, w tym dużą liczbą uczestników.

Choroby autoimmunizacyjne

Kolejną grupą chorób wiązanych ze szczepieniami przeciwko HPV są choroby autoimmunizacyjne. Generalnie temat ten pojawia się w kontekście badań nad praktycznie wszystkimi szczepionkami, a w przypadku szczepienia przeciwko HPV ma on szczególne znaczenie. Jednym ze źródeł problemu może być stanowisko izraelskiego lekarza – Yehudy Shoenfelda, który stworzył pojęcie zespołu autoimmunizacyjnego indukowanego adiuwantami (stosowanymi w szczepionkach [autoimmune syndrome induced by adjuvants – ASIA]), określanego także jako zespół Schoenfelda. Shoenfeld twierdzi, że choroby autoimmunizacyjne są wywołane przez szczepienia, a konkretnie przez adiuwanty stosowane w szczepionkach, którymi w przypadku szczepień przeciwko HPV są związki glinu.
Adiuwanty występują w śladowych ilościach bezpiecznych dla organizmu, których celem jest wzmocnienie odpowiedzi immunologicznej na podane antygeny. Rzekomy zespół został opisany przez izraelskiego badacza na podstawie bardzo ograniczonych danych laboratoryjnych, a konkretnie – na modelach zwierzęcych (myszach i szczurach). Brakuje jasnej definicji zespołu, a niemal każda choroba autoimmunizacyjna „kwalifikuje się” do spełnienia tzw. kryteriów rozpoznania, co czyni jednostkę nieprecyzyjną i klinicznie bezwartościową. Zarówno istnienia tego zespołu, jak i samego związku szczepień z chorobami autoimmunizacyjnymi nie stwierdzono w badaniach naukowych (m.in. przytoczonych poniżej). Na uwagę zasługuje także wyrok sądu amerykańskiego w 2 sprawach (Cohen i Rowan) dotyczących osób z chorobami autoimmunizacyjnymi, w których Shoenfeld zeznawał jako ekspert, powołując się na nieistniejący zespół ASIA. Jego tezy odrzucono jako niepoparte faktami merytorycznymi.
Obok Shoenfelda, kolejne nazwiska przeciwników HPV w świecie „nauki” to m.in. Christopher Shaw i Lucija Tomljenovic. Na podstawie badań prowadzonych na myszach sugerowali oni związek glinu stanowiącego adiuwant w szczepionce przeciwko HPV z chorobami neurodegeneracyjnymi. Artykuł, którego byli współautorami, został wycofany z czasopisma „Vaccine” z uwagi na liczne błędy merytoryczne.³⁰ Autorzy ci otrzymywali wynagrodzenie za pracę od The Dwoskin Family Foundation i The Katlyn Fox Foundation – zamożnych fundacji antyszczepionkowych. W tym kontekście nie powinien dziwić upór, który doprowadził do ponownego opublikowania doniesień w innym czasopiśmie o znacznie mniejszej randze.
Jednymi z pierwszych badaczy, którzy wyszli naprzeciw obawom o ciężkie odczyny poszczepienne, byli Arnheim-Dahlström i wsp. W badaniu obejmującym 997 585 dziewcząt, w tym 296 826 (29,8%) zaszczepionych HPV-4, nie stwierdzili oni związku szczepienia z występowaniem chorób neurologicznych, autoimmunizacyjnych lub ŻChZZ (p. Med. Prakt. Szczepienia 1/2014, s. 67 – przyp. red.).³¹ Sheller i wsp. w badaniu opublikowanym w renomowanym czasopiśmie „JAMA” przeanalizowali dane 790 000 kobiet zaszczepionych HPV-4, oceniając wpływ szczepienia na ryzyko rozwoju chorób układu nerwowego. Autorzy nie stwierdzili zwiększonego ryzyka demielinizacyjnych chorób ośrodkowego układu nerwowego, w tym poprzecznego zapalenia rdzenia kręgowego ani stwardnienia rozsianego, w porównaniu z nieszczepionymi kobietami (p. Med. Prakt. Szczepienia 1/2015, s. 56 – przyp. red.).³² Warto także wspomnieć o badaniu przeprowadzonym w grupie 3126 790 kobiet z Danii i Szwecji, którego autorzy poszukiwali związku szczepienia HPV-4 z 45 chorobami przewlekłymi oraz przeanalizowali ciężkie NOP (p. Med. Prakt. Szczepienia 4/2017, s. 44 – przyp. red.). Badanie to nie wykazało żadnych niepokojących zjawisk w grupie szczepionych, w porównaniu z nieszczepionymi kobietami. Profil bezpieczeństwa szczepionki określono jako bardzo wysoki.³³
Ostatecznie bardzo silnych dowodów na bezpieczeństwo szczepień przeciwko HPV dostarczyła metaanaliza 109 badań, w tym 15 badań populacyjnych – materiał do badania stanowiły dane >2,5 miliona zaszczepionych osób z 6 krajów. Poszukiwano związku szczepień z: zespołem Guillaina i Barrégo (ZGB), POTS, POI, chorobami autoimmunizacyjnymi o nowym początku, ostrym demielinizacyjnym zapaleniem mózgu (ADEM), stwardnieniem rozsianym, CRPS oraz ŻChZZ; badano częstość występowania różnych zdarzeń niepożądanych, w tym ciężkich reakcji alergicznych, anafilaktycznych i omdleń. Oceniono także skutki szczepienia kobiet w krótkim czasie po zajściu w ciążę. W badaniu wykazano akceptowalny profil bezpieczeństwa szczepionek przeciwko HPV. Stwierdzono, że po podaniu szczepionki HPV-9, nieco częściej niż po podaniu HPV-4, występowały odczyny miejscowe. Nie stwierdzono związku szczepienia przeciwko HPV z żadną z wymienionych chorób. Nie wykazano także, aby szczepienie to miało wpływ na przebieg ciąży. Ryzyko zgonu po szczepieniu przeciwko HPV było podobne do ryzyka w grupie osób nieszczepionych, nie stwierdzono żadnego przypadku zgonu, który miałby związek przyczynowo-skutkowy ze szczepieniem.²⁵ Nawet analiza danych pochodzących ze wspomnianego amerykańskiego systemu VAERS potwierdza wysoki profil bezpieczeństwa szczepień przeciwko HPV. W okresie objętym analizą (2006–2014) podano około 67 milionów dawek HPV-4 i 719 000 dawek HPV-2. W systemie VAERS zgłoszono 25 176 NOP (co daje częstość 0,4%), z czego 92,4% stanowiły odczyny łagodne, takie jak ból i obrzęk w miejscu wkłucia, zasłabnięcia i ból głowy.³⁴

Zespół Guillaina i Barrégo

Szczególną uwagę warto zwrócić na ZGB. Jak wspomniano, wyniki metaanalizy z 2018 roku nie wskazują na związek ZGB ze szczepieniami, choć rok wcześniej opublikowano doniesienia z badania francuskiego obejmującego dużą grupę dziewcząt, które sugerują zwiększone ryzyko ZGB po szczepieniu przeciwko HPV.
ZGB to rzadka choroba, szczególnie u dzieci (zapadalność do 15. rż. wynosi 1,5–2,42/100 000). Szczyt zachorowań przypada na wiek 70–79 lat i wynosi 8,6/100 000.
Badanie przeprowadzone we Francji w populacji dziewcząt w wieku 13–16 lat zwróciło uwagę na możliwość związku ZGB ze szczepieniem przeciwko HPV (p. Med. Prakt. Szczepienia 3/2017, s. 45 – przyp. red.).³⁵ W badaniu tym oceniono wpływ szczepienia (93% osób otrzymało HPV-4, a 7% HPV-2) na ryzyko chorób autoimmunizacyjnych (choroby demielinizacyjne OUN, ZGB, toczeń układowy lub skórny, twardzina, zapalenie naczyń, reumatoidalne lub młodzieńcze zapalenie stawów, zapalenie mięśni lub zapalenie skórno-mięśniowe, zespół Sjögrena, małopłytkowość, cukrzyca typu 1, zapalenie tarczycy, zapalenie trzustki, nieswoiste zapalenie jelit oraz celiakia). Zebrano dane dotyczące 2252 716 dziewcząt, z których 37% otrzymało szczepionkę przeciwko HPV. W czasie 33-miesięcznej obserwacji łącznie odnotowano 4096 przypadków chorób autoimmunizacyjnych, przy czym nie stwierdzono, aby ich częstość różniła się w obu grupach (szczepionej vs nieszczepionej). Jest to zatem kolejne badanie, które podważa związek przyczynowy szczepienia przeciwko HPV z chorobami autoimmunizacyjnymi.
Wyjątkiem był ZGB, który stwierdzono u 20 osób zaszczepionych i 23 osób nieszczepionych, co daje współczynnik zapadalności 1,4 vs 0,4/100 000 osobolat (skorygowany hazard względny: 3,78 [95% CI: 1,79–7,98]). Po dokładniejszej analizie założono, że 15 przypadków ZGB można teoretycznie wiązać z przebytym szczepieniem, co daje częstość 1,8:100 000 zaszczepionych osób. ZGB występował średnio 4,6 miesiąca po szczepieniu. Związek ten był jednak najbardziej widoczny w ciągu 2 miesięcy po szczepieniu, a po 12 miesiącach ryzyko wyrównało się z grupą nieszczepioną.
W odniesieniu do ZGB, wyniki tego badania są sprzeczne z wynikami innych badań i jak pokazuje cytowana powyżej metaanaliza, nie znajdują potwierdzenia w szerszym spojrzeniu na problem, obejmującym łącznie znacznie więcej osób, co może być kluczowe w przypadku takich rzadkich chorób jak ZGB. W sumie w badaniu mowa o 43 chorych na ZGB, a po weryfikacji kryteriów rozpoznania właściwie 40 przypadkach na >2 miliony badanych.
Zatem nie można potwierdzić związku przyczynowego pomiędzy szczepieniem przeciwko HPV a ZGB. Badanie francuskie rzuciło nowe światło na problem, ale gdyby nawet taki związek się potwierdził, porównując korzyści i ryzyko związane ze szczepieniem, nadal korzyści przeważają potencjalne, nieznacznie zwiększone ryzyko rzadkiego zespołu ZGB. Sami autorzy tak podsumowali uzyskane wyniki: „Nawet jeśli uznano by związek przyczynowy pomiędzy szczepieniem przeciwko HPV a ZGB, teoretyczne zwiększenie ryzyka ZGB ma ograniczone znaczenie dla zdrowia publicznego. Zważywszy na rzadkie występowanie choroby, liczba przypadków wiązanych ze szczepieniami przeciwko HPV byłaby mała – 1–2 dodatkowych przypadków na 100<000 osób. Co więcej, przebieg ZGB i rokowanie u dzieci jest zdecydowanie lepsze niż u dorosłych. W naszym badaniu nie stwierdzono żadnego przypadku zgonu z powodu ZGB.”
Warto pamiętać, że w 2017 roku opublikowano także inne badanie populacyjne we Francji, którego celem było ustalenie epidemiologii ZGB.³⁶ Średnią zapadalność na ZGB określono na 1,3–2,5/100 000 (w zależności od przyjętych kryteriów rozpoznania). Odnotowano zwiększone ryzyko u dorosłych, szczególnie >50. roku życia, ze szczytem zachorowań między 70. a 79. rokiem życia. Co ciekawe, zauważono także szczyt zachorowań w wieku 2 lat. Ryzyko zachorowania było większe u mężczyzn niż u kobiet. W latach, w których prowadzono obserwacje pod kątem ZGB (2008–2013), we Francji realizowano szczepienia przeciwko HPV (choć poziom wyszczepialności wynosił ok. 20%). Niemal w tym samym okresie (2008–2012) prowadzono obserwacje w opisanym powyżej badaniu. Można zatem uznać, że gdyby szczepionka przeciwko HPV odpowiadała za istotne zwiększenie ryzyka, odnotowano by zwiększoną zachorowalność w wieku 9–16 lat, kiedy realizowane były szczepienia przeciwko HPV.
Podsumowując, związek szczepień z ZGB wymaga dalszych badań i obserwacji, ale jednoznacznie można stwierdzić, że korzyści ze szczepienia przewyższają ryzyko wystąpienia ZGB.

Wpływ szczepienia przeciwko HPV na zachowania seksualne

W analizie potencjalnych zdarzeń niepożądanych związanych ze szczepieniami przeciwko HPV warto przytoczyć także aspekt, którego podłoże ma źródło w uwarunkowaniach kulturowych. Niektóre organizacje religijne w Stanach Zjednoczonych, a następnie także w innych krajach wypowiedziały się krytycznie o szczepieniach przeciwko HPV, obawiając się, że promowanie szczepień chroniących przed chorobami przenoszonymi drogą kontaktów płciowych może dawać młodym ludziom poczucie przyzwolenia na promiskuityzm, a jedynym zalecanym sposobem profilaktyki chorób wywoływanych przez HPV powinna być wstrzemięźliwość seksualna. Znając możliwe drogi transmisji wirusów oraz epidemiologię chorób wywołanych przez HPV, oczywiste jest, że szczepienie jest efektywniejszą metodą, która może uratować życie tysięcy kobiet na całym świecie. Mimo że z tej perspektywy zarzuty te wydają się nieuzasadnione, świat nauki nie został wobec nich obojętny. Zbadano, czy fakt otrzymania szczepionki przeciwko HPV sprzyja ryzykownym zachowaniom seksualnym. Bednarczyk i wsp. objęli 3-letnią obserwacją 1398 dziewcząt (w momencie jej rozpoczęcia były one w wieku 11 i 12 lat), w tym 30% zaszczepionych przeciwko HPV. Wykazali, że nie ma różnicy we „wskaźnikach” aktywności seksualnej (ciąża, konsultacje dotyczące środków antykoncepcyjnych, wykonywanie badań w kierunku chorób przenoszonych drogą płciową) pomiędzy dziewczętami szczepionymi i nieszczepionymi przeciwko HPV (p. Med. Prakt. Szczepienia 1/2013 s. 70 – przyp. red.).³⁷
W 2015 roku na łamach czasopisma „JAMA” ukazała się inna publikacja Jeny i wsp. na ten temat. Przez 5 lat obserwowano 208 111 dziewcząt w wieku 12–18 lat i analizowano częstość występowania chorób przenoszonych drogą płciową (marker promiskuityzmu). Nie stwierdzono związku między szczepieniami przeciwko HPV a ryzykownymi zachowaniami seksualnymi.³⁸
Szczepienie to jest natomiast doskonałą okazją do przeprowadzenia rozmowy z nastolatkiem na temat różnicy między dojrzałością emocjonalną a fizyczną oraz profilaktyki chorób przenoszonych drogą płciową. Rodzicom nastolatków warto zwrócić na to uwagę, szczególnie jeśli będą mieli opisane powyżej obawy.

Podsumowanie

Szczepienie przeciwko HPV to jedno z najważniejszych osiągnięć wakcynologii minionych lat. Dowody naukowe wskazują, że wszystkie dostępne szczepionki przeciwko HPV skutecznie chronią przed chorobami nowotworowymi, w tym: rakiem szyjki macicy oraz rakiem sromu i pochwy u kobiet, rakiem prącia u mężczyzn, a także nowotworami odbytu oraz okolicy głowy i szyi u osób obojga płci. HPV-4 i HPV-9 dodatkowo zabezpieczają przed brodawkami płciowymi. Wszystkie dostępne szczepionki charakteryzuje doskonały profil bezpieczeństwa. Możliwe odczyny poszczepienne (odczyny miejscowe, gorączka, reakcje alergiczne, w tym anafilaktyczne) nie odbiegają istotnie od występujących po podaniu innych szczepionek, wykorzystywanych rutynowo do realizacji PSO w Polsce. Ponieważ szczepienie przeciwko HPV realizowane jest w wieku nastoletnim, należy zwrócić uwagę na częstsze zasłabnięcia i omdlenia podczas wizyt szczepiennych. Szczepienie w pozycji leżącej zwiększa bezpieczeństwo procedury szczepienia u nastolatków. Dotychczas nie wykazano związku żadnej szczepionki przeciwko HPV z chorobami przewlekłymi.
Zważywszy na powszechne występowanie wirusów HPV oraz konsekwencje wywoływanych przez nie chorób, szczepienie jest najprostszą, najskuteczniejszą i jednocześnie bezpieczną metodą profilaktyki. Zapewnienie odpowiedniego poziomu wyszczepialności przynosi efekt populacyjny, dlatego lekarze powinni informować o możliwości oraz korzyściach wynikających ze szczepienia zarówno dziewcząt, jak i chłopców.