Postępy w dziedzinie szczepień ochronnych w 2007 roku

Skróty:
CIN – śródnabłonkowa neoplazja szyjki macicy, HPV – ludzki wirus brodawczaka, IChP – inwazyjna choroba pneumokokowa, OZUŚ – ostre zapalenie ucha środkowego, PCV-7 – skoniugowana 7-walentna szczepionka przeciwko pneumokokom, PPV-23 – polisacharydowa 23-walentna szczepionka przeciwko pneumokokom

Szczepienie przeciwko grypie

W badaniach naukowych nad grypą można wyróżnić obecnie dwa główne nurty. Jeden dotyczy skuteczności szczepień w zapobieganiu grypie sezonowej, która pojawia się z różnym nasileniem każdego roku, a wskutek niewielkich mutacji wirusa co 2–3 lata wywołuje większe epidemie. Najbardziej kontrowersyjne i niejednoznaczne są wyniki badań dotyczące skuteczności szczepienia zdrowych dzieci. W 2007 roku ukazała się kolejna metaanaliza 21 badań, która miała odpowiedzieć na pytanie, czy szczepienie przeciwko grypie zdrowych dzieci do 18. roku życia zapobiega, w porównaniu z placebo, zachorowaniom na grypę (p. Med. Prakt. Supl. Szczepienia, 1/2007, s. 39–41 – przyp. red.). Zgodnie z wynikami tej metaanalizy w okresie jednego sezonu epidemicznego w grupie, która otrzymała szczepionkę przeciwko grypie, w porównaniu z grupą kontrolną, stwierdzono:

W tej samej metaanalizie wyodrębniono badania, w których prowadzono ocenę skuteczności szczepienia przeciwko grypie dzieci do ukończenia 2. roku życia. W jednym stwierdzono zmniejszenie ryzyka zachorowania na grypę rozpoznaną klinicznie; ryzyko zachorowania na grypę rozpoznaną laboratoryjnie oraz na ostre zapalenie ucha środkowego w tej najmłodszej populacji było podobne w obu grupach.[1] Jak wynika z przedstawionej metaanalizy, wprawdzie szczepienie zdrowych dzieci do 18. roku życia zmniejsza ryzyko zachorowania na grypę, jednak nie wykazano skuteczności szczepienia dzieci do 2. roku życia. Warto podkreślić, że jest to kolejna metaanaliza, która nie potwierdziła skuteczności szczepienia przeciwko grypie najmłodszych dzieci <2. roku życia (p. także: Ocena skuteczności szczepienia zdrowych dzieci przeciwko grypie - metaanaliza – przyp. red.). Podobne wyniki uzyskano w przeglądzie systematycznym Cochrane z 2006 roku.[2]

Z powodu niejednoznacznych wyników dotyczących skuteczności szczepień przeciwko grypie zdrowych dzieci jedynie w nielicznych krajach wydano zalecenia w celu wprowadzenia szczepień w tej grupie. W krajach europejskich tylko w Austrii rekomenduje się szczepienie zdrowych dzieci w wieku 6–23 miesięcy. Poza Europą w Kanadzie zalecane jest szczepienie zdrowych dzieci także w wieku 6–23 miesięcy, natomiast w Stanach Zjednoczonych w wieku 6–59 miesięcy. Trzeba jednak podkreślić, że w większości krajów zaleca się szczepienie przeciwko grypie dzieci po 6. miesiącu życia cierpiących na przewlekłe choroby układu sercowo naczyniowego, oddechowego, nerek, cukrzycę oraz inne choroby metaboliczne lub prowadzące do zmniejszenia odporności.[3] Różnice w zaleceniach pomiędzy Stanami Zjednoczonymi a Europą będą się pogłębiać, gdyż w lutym 2008 roku amerykański Komitet Doradczy ds. Szczepień (Advisory Committee on Immunization Practices – ACIP) podjął decyzję, aby w Stanach Zjednoczonych jak najszybciej – nie później jednak niż w sezonie 2009/2010 – rozszerzyć zalecenia corocznego szczepienia przeciwko grypie na wszystkie dzieci w wieku od 6 miesięcy do 18 lat (p. Med. Prakt. WS 8/2008 – przyp. red.).[4]

Drugi temat, który przewija się często w piśmiennictwie, to przygotowania do kolejnej pandemii grypy (p. Med. Prakt. Pediatr. 5/2008, s. 34 – przyp. red.). Światowa Organizacja Zdrowia (World Health Organization – WHO) wypracowuje ogólne zalecenia w skali światowej, natomiast szczegółowe plany pandemiczne przygotowują poszczególne kraje. W strategiach tych wyróżnia się działania niezwiązane ze szczepionkami i oparte na szczepieniach profilaktycznych. Do tej pierwszej grupy należą: izolacja i leczenie przeciwwirusowe chorych (inhibitorami neuraminidazy), dobrowolna kwarantanna domowa i profilaktyka za pomocą leków przeciwwirusowych (inhibitorów neuraminidazy), utrzymanie odpowiednich odległości pomiędzy ludźmi w zbiorowości, co ma zapobiegać łatwemu przenoszeniu się wirusów grypy, zamykanie szkół i ograniczenie kontaktów ludzi w zakładach pracy. Druga grupa działań opiera się na racjonalnym i uporządkowanym według kryteriów ważności szczepieniu różnych grup ludności.[5,6] Realizację tego drugiego kierunku utrudniają możliwości produkcyjne. Jak wiadomo, produkcja odpowiedniej szczepionki stymulującej powstawanie odporności skierowanej przeciwko pandemicznemu typowi wirusa będzie możliwa dopiero po wystąpieniu pandemii i izolacji odpowiedzialnego za nią szczepu. W praktyce produkcja szczepionki będzie mogła się rozpocząć kilka, kilkanaście tygodni od początku pandemii. Zakładając, że w przypadku najbliższej pandemii wirusem odpowiedzialnym za jej powstanie będzie zmutowany szczep wirusa grypy ptasiej H5N1, zdolny do przenoszenia się z człowieka na człowieka, podjęto prace nad opracowaniem szczepionek przeciwko wirusowi tego podtypu – tzw. prepandemicznych (p. Med. Prakt. Supl. Szczepienia 2/2008, s. 42–44 – przyp. red.) – i przygotowaniem procesu ich produkcji. Trudno jednak przewidzieć, w jakiej mierze szczepionka prepandemiczna będzie chronić przed zakażeniem wirusem pandemicznym.

Grypie poświęca się także wiele uwagi jako problemowi zdrowia publicznego. Niepokój budzi niedostateczny potencjał produkcyjny szczepionek przeciwgrypowych. Obecnie roczna produkcja szczepionek przeciwko grypie wynosi około 347 milionów dawek, przy czym w przypadku pandemii może zaistnieć konieczność zaszczepienia około 6 miliardów ludzi. W celu sprostania temu zapotrzebowaniu producenci przenoszą produkcję szczepionki z zarodków jaj kurzych na hodowle komórkowe, które są znacznie wydajniejsze. Zwiększenie produkcji będzie możliwe także wtedy, gdy mniejsza ilość antygenu wystarczy do wytworzenia odporności u człowieka. Jest to możliwe albo poprzez dodawanie skuteczniejszych adiuwantów albo poprzez podawanie szczepionek śródskórnie, nie zaś domięśniowo (p. Med. Prakt. Supl. Szczepienia 2/2008, s. 41 – przyp. red.). Ten drugi wariant jest jednak trudniejszy techniczne, zwłaszcza podczas szczepień masowych.[6] Większość obecnie badanych szczepionek "prepandemicznych" przeciwko H5N1 stymuluje krótkotrwałą produkcję swoistych przeciwciał i aby wydłużyć ich skuteczność, konieczne jest podawanie dwóch dawek.[7,8]

Trwają badania nad nową generacją szczepionek przeciwko grypie. Dotychczasowe preparaty zawierają hemaglutyninę i neuraminidazę. Oba te białka wykazują jednak zróżnicowaną budowę (15 typów hemaglutyniny i 9 neuraminidazy), a także dużą zmienność w wyniku mutacji. Ta właściwość zmusza do corocznego przygotowywania szczepionek o nowym składzie. Poszukując innych białek wirusa grypy, bardziej konserwatywnych filogenetycznie, które stymulowałyby produkcję przeciwciał chroniących przed zakażeniem różnymi podtypami wirusa grypy, odkryto białko M2. Występuje ono w postaci tetrametrów tworzących kanał jonowy, którego aktywność jest niezbędna w procesie replikacji wirusa po wniknięciu do komórki gospodarza. Okazało się, że n końcowy fragment białka M2, znajdujący się na zewnętrznej powierzchni błony komórek zakażonych wirusem grypy, jest bardzo dobrym epitopem do wykorzystania jako antygen dla uniwersalnej szczepionki przeciwko grypie. Naukowcy mają nadzieję, że szczepionka zawierająca białko M2 będzie uniwersalna, ponieważ białko to występuje na wszystkich szczepach typu A wirusa grypy i jest bardzo konserwatywne w swojej budowie. Wadą tego antygenu jest natomiast mała immunogenność – próbuje się wzmocnić jego zdolność do stymulacji syntezy przeciwciał poprzez sprzęganie go z wirusopodobnymi cząsteczkami wirusa zapalenia wątroby typu B, ludzkiego wirusa brodawczaka (human papillomavirus – HPV), wirusa mozaiki papai, fagiem Q-Beta lub flagelliną.[9-13]

Szczepionki przeciwko ludzkiemu wirusowi brodawczaka

Szczepionki przeciwko HPV wywołały duże zainteresowanie na całym świecie. Stanowią one możliwość ochrony przed jednym z najczęstszych nowotworów u kobiet, co powoduje, że decyzję o szczepieniu podejmują zarówno indywidualnie kobiety, jak i władze państwowe oraz lokalne, planując szczepienia masowe. W 2007 roku opublikowano wyniki kilku ważnych badań. Dwa z nich, znane pod akronimem FUTURE (Females United to Unilaterally Reduce Endo/Ectocervical Disease), dotyczą szczepionki 4-walentnej, zawierającej antygeny HPV typu 6, 11, 16 i 18 (w Polsce dostępnej pod nazwą Silgard – przyp. red.). W badaniu FUTURE I, obejmującym 5455 kobiet w wieku 18–22 lat w analizie zgodnej z zastosowanym leczeniem (per protocol – PP), wykazano w ciągu 3 lat 100% skuteczność szczepienia w zapobieganiu zmianom patologicznym okolic odbytu, zewnętrznych narządów płciowych i pochwy, kłykcinom kończystym sromu, zmianom patologicznym szyjki macicy oraz śródnabłonkowej neoplazji szyjki macicy (cervical intraepithelial neoplasia) małego stopnia (CIN 1), związanym z zakażeniem HPV należącym do typów obecnych w szczepionce (p. Skuteczność i tolerancja 4-walentnej szczepionki przeciwko ludzkim wirusom brodawczaka (HPV) - badanie FUTURE I – przyp. red.). W analizie tej uwzględniono tylko kobiety, które nie były zakażone HPV typu 6, 11, 16 i 18 od momentu pierwszego szczepienia do końca 1. miesiąca po podaniu 3. dawki. W praktyce jest to możliwe, kiedy szczepi się dziewczynki przed rozpoczęciem aktywności seksualnej. Dla lekarzy praktyków ważna jest analiza zgodna z zaplanowanym leczeniem (ITT) – czyli uwzględnienie w obliczeniach wszystkich kobiet, które poddano randomizacji, także tych, które uległy zakażeniu wcześniej (było to 27% szczepionych; wcześniejsze zakażenie nie stanowiło kryterium wykluczenia z badania) lub w okresie podawania szczepionki.

W analizie ITT względne zmniejszenie ryzyka wystąpienia zmian związanych z zakażeniem HPV typów 6, 11, 16 lub 18 w ciągu 3 lat po szczepieniu wyniosło:
- dla zmian patologicznych okolic odbytu, zewnętrznych narządów płciowych i pochwy – 73% (95% CI: 58–83);
- dla kłykcin kończystych sromu – 78% (95% CI: 63–88);
- dla zmian patologicznych szyjki macicy – 55% (95% CI: 40–66);
- dla CIN 1 
– 62% (95% CI: 46–74).[14]

Najistotniejszy z punktu widzenia zdrowia publicznego cel szczepienia przeciwko HPV stanowi zapobieganie rakowi szyjki macicy (typ 16 i 18 HPV to najczęstsze typy wysoce onkogenne). Bardzo istotne były więc wyniki badania FUTURE II, w którym w grupie 12 167 kobiet w wieku 18–22 lat oceniano, czy podanie 3 dawek czterowalentnej szczepionki przeciwko HPV zmniejsza w porównaniu z placebo ryzyko wystąpienia zmian przedrakowych szyjki macicy związanych z zakażeniem HPV (tab. 1. [p. Skuteczność i tolerancja 4-walentnej szczepionki przeciwko ludzkim wirusom brodawczaka (HPV) - badanie FUTURE II – przyp. red.]).

Tabela 1. Skuteczność czterowalentnej szczepionki przeciwko HPV (HPV -6, -11, -16, -18) w zapobieganiu zmianom przedrakowym szyjki macicy związanym z zakażeniem HPV (typy zawarte w szczepionce) w ciągu 3 lat[15]

CIN-2 (cervical intraepithelial neoplasia) – śródnabłonkowa neoplazja szyjki macicy średniego stopnia; CIN-3 – śródnabłonkowa neoplazja szyjki macicy dużego stopnia; HPV (human papillomavirus) – ludzki wirus brodawczaka

Wyniki badania FUTURE II przytoczono w całości, gdyż znacznie poszerzają wiedzę na temat skuteczności jednej z dwóch dostępnych na rynku szczepionek w zapobieganiu rakowi szyjki macicy. Warto zauważyć, że różnice w rezultatach analizy PP i ITT przemawiają za szczepieniem młodych dziewcząt jak najwcześniej, zgodnie z rejestracją szczepionki.

W aktualnych zaleceniach zwrócono uwagę, że optymalny do szczepienia dziewcząt jest wiek 11–12 lat, pozwala bowiem osiągnąć maksymalną skuteczność, jaką obserwuje się przy immunizacji przed okresem aktywności seksualnej.[16-18]

W Polsce, podobnie jak w wielu innych krajach, zainteresowanie szczepionką wykazują także dorosłe, aktywne seksualnie kobiety. Bardzo często zadają one pytanie, czy w ich sytuacji szczepienie jest jeszcze godne polecenia. Wyniki badania FUTURE II wskazują, że niektóre z nich mogą odnieść korzyść ze szczepienia, ale przeciętna skuteczność jest u nich mniejsza ze względu na częściej występujące zakażenie HPV. Wstępne wyniki badania PATRICIA (PApilloma TRIal against Cancer In young Adults), w którym zastosowano dwuwalentną szczepionkę przeciwko HPV typów 16 i 18 (Cervarix – przyp. red.), także dały częściową odpowiedź na to pytanie. Analizą objęto młode kobiety w wieku 15–25 lat (śr. 20 lat), z których tylko 4% nie miało żadnego partnera seksualnego w ciągu roku przed badaniem (p. Skuteczność dwuwalentnej szczepionki przeciwko HPV - badanie PATRICIA – przyp. red.). Badania wirusologiczne wykonane przed podaniem pierwszej dawki szczepionki wykazały, że 19% kobiet było już zakażonych HPV-16, a 13% HPV-18. Wstępne wyniki uzyskane w ciągu 15 miesięcy obserwacji wykazały dużą skuteczność szczepionki zarówno w zakresie zapobiegania zmianom typu CIN 1+ (czyli co najmniej CIN 1 – obejmuje CIN 1 oraz CIN 2+), CIN 2+ (czyli co najmniej CIN 2 – obejmuje CIN 2, CIN-3, rak in situ i inwazyjny rak szyjki macicy) wywołanym przez HPV-16 i HPV-18, jak i przewlekłemu zakażeniu HPV typu 16, 18, 45, 31 i 52.[19] W przypadku trzech ostatnich typów mamy do czynienia z odpornością krzyżową, gdyż antygeny tych wirusów nie są zawarte w szczepionce. Odporność krzyżowa przeciwko wirusom HPV budzi zrozumiałe zainteresowanie lekarzy i pacjentek, gdyż typy HPV-16 i HPV-18 odpowiedzialne są za około 70% przypadków raka szyjki macicy, ale HPV-31 i HPV-45 za dalsze 10%.[20] Zjawisko odporności krzyżowej może więc zwiększyć profilaktyczne spektrum szczepionki dwuwalentnej. Producenci obu szczepionek przeciwko HPV podkreślają, że dotychczasowe obserwacje potwierdzają ich skuteczność profilaktyczną, a nie leczniczą. Hildesheim i wsp. przeprowadzili badanie z randomizacją, którego wyniki potwierdziły ten pogląd (p. Med. Prakt Supl. Szczepienia 2/2008, s. 15–17 – przyp. red.). Wzięło w nim udział 2189 kobiet w wieku 18–25 lat, u których w chwili rekrutacji wykryto DNA HPV w wymazie z szyjki macicy. Kobiety otrzymały trzy dawki szczepionki dwuwalentnej przeciwko HPV lub placebo, a następnie dwukrotnie (po 6 i 12 miesiącach) oznaczano ponownie obecność DNA HPV w wymazie z szyjki macicy. Skuteczność szczepionki w eliminacji wirusa po 6 miesiącach wyniosła 2,5% (95% CI: od -9,8% do 13,5%), a po 12 miesiącach -2,0% (95% CI: od -24,3% do 16,3%) – szczepienie nie zwiększa więc szansy na eliminację już istniejącego zakażenia HPV.[21]

Rozważanie wczesnego szczepienia dziewcząt w wieku 11–12 lat przeciwko HPV w celu maksymalizacji korzyści profilaktycznych tej interwencji prowokuje do pytań o trwałość wytworzonej w ten sposób ochrony przed zakażeniem. Biorąc pod uwagę, że dziewczynki w tym wieku mają przed sobą kilkadziesiąt lat aktywności seksualnej, należy się zastanowić, czy uzyskana ochrona wystarczy na ten okres. Najdłuższe opublikowane obserwacje dotyczące stężenia swoistych przeciwciał po podaniu szczepionki dwuwalentnej dotyczą okresu 6,4 roku.[21] Stężenia przeciwciał skierowanych przeciwko HPV-16 i HPV-18 obserwowane u osób szczepionych są 20–40-krotnie większe niż po naturalnym zakażeniu. Można przypuszczać, że im wolniej zmniejszy się stężenie swoistych przeciwciał, tym bardziej wydłuży się okres ochrony przed zakażeniem i zmianami przedrakowymi (CIN 2+), ale brakuje na to jedno znacznych dowodów z odpowiednich badań klinicznych. Pełna ocena skuteczności szczepionek przeciwko HPV oraz skutków ich wprowadzenia rozpatrywanych w aspekcie zdrowia publicznego wymaga dalszych badań, przede wszystkim dotyczących trwałości odporności, a także wpływu ewentualnego szczepienia mężczyzn na szerzenie się zakażenia wśród kobiet.

Szczepionki przeciwko rotawirusom W ciągu minionego roku nastąpiło na świecie szybkie zwiększenie zainteresowania szczepieniami przeciwko rotawirusom. Wiele krajów europejskich rozważa wprowadzenie tych szczepień do narodowych programów, dlatego też duże znaczenie miała publikacja wyników europejskiego badania klinicznego dotyczącego 2-letniej skuteczności szczepionki zawierającej atenuowany szczep ludzkiego rotawirusa RIX4414 (Rotarix [p. Med. Prakt. Pediatr. 1/2008, s. 112–116 – przyp. red.]). Badaniem objęto blisko 4000 niemowląt, z których 2646 otrzymało badaną szczepionkę, a 1348 placebo. Spośród zakwalifikowanych niemowląt 73% pochodziło z Finlandii, pozostałe natomiast z Czech, Niemiec, Hiszpanii, Francji i Włoch. Ważne z punktu widzenia praktyki klinicznej jest to, że szczepionkę przeciwko rotawirusom podawano równolegle z innymi szczepionkami przewidzianymi w programach szczepień, a więc DTPa-IPV-Hib lub DTPa-IPV-Hib-HBV, a u niektórych niemowląt także ze szczepionkami skoniugowanymi przeciwko meningokokom lub pneumokokom. Uzyskane wyniki potwierdziły dużą skuteczność szczepionki zarówno w czasie pierwszego, jak i drugiego sezonu epidemicznego po szczepieniu (tab. 2).

Tabela 2. Skuteczność doustnej szczepionki przeciwko rotawirusom zawierającej atenuowany szczep ludzkiego rotawirusa (Rotarix) w populacji niemowląt w Europie[23]

Wyniki tego badania potwierdziły ponadto bezpieczeństwo omawianej szczepionki (częstość wgłobienia w grupie badanej 0,08%, a w grupie placebo 0,07%). Interesujące są wyniki analizy skuteczności w zapobieganiu ciężkiej biegunce w zależności od typu rotawirusa. Należy w tym miejscu przypomnieć, że badana szczepionka zawiera jeden szczep typu G1P[8], natomiast w badaniu wykazano podobną skuteczność kliniczną wobec typów G1P[8], G2P[4], G3P[8], G4P[8] i G9P[8]. O ile w czterech z tych typów występuje wspólny komponent P[8], co uzasadnia powstanie odporności, o tyle w przypadku typu G2P[4] występuje odporność krzyżowa.[23] Uzyskane wyniki stanowią potwierdzenie wcześniejszych obserwacji, zgodnie z którymi szczepionka skuteczniej zapobiega biegunce rotawirusowej o cięższym przebiegu, a zwłaszcza hospitalizacji. To ważny wniosek, zwłaszcza gdy musimy tłumaczyć rodzicom, po co szczepić ich dziecko przeciwko rotawirusom.

Pomimo coraz lepszej znajomości zarejestrowanych szczepionek rotawirusowych, szereg praktycznych pytań pozostaje bez odpowiedzi. Należy do nich problem stosowania tych szczepionek u wcześniaków. W ubiegłym roku opublikowano wyniki dotyczące oceny skuteczności i bezpieczeństwa szczepionki przeciwko rotawirusom zawierającej resegregowane szczepy cielęco ludzkie rotawirusów (Rotateq) w grupie niemowląt urodzonych przedwcześnie (p. http://www.mp.pl/artykuly/?aid=37757">Biegunka rotawirusowa - można szczepić wcześniaki – przyp. red.). Badanie to jest częścią dużego badania klinicznego, znanego pod akronimem REST, obejmującego ponad 70 000 niemowląt w 11 krajach Europy, Ameryki Północnej i Południowej. W badaniu tym wyodrębniono podgrupę 2070 dzieci urodzonych =<36. tygodnia ciąży, z których 1005 otrzymało szczepionkę, a 1061 placebo. Wyniki analizy ITT potwierdziły wysoką skuteczność szczepienia w ciągu 2 lat w zapobieganiu hospitalizacji lub leczeniu na oddziale ratunkowym (analizowanych łącznie) z powodu biegunki rotawirusowej (RRR: 95,5%; 95% CI: 76,4–99,9). Szczepionka okazała się także bezpieczna – ryzyko wystąpienia poważnego lub ciężkiego niepożądanego odczynu poszczepiennego nie różniło się istotnie od grupy otrzymującej placebo. Wnioski praktyczne wyciągane na podstawie wyników tego badania ogranicza jednak fakt, że 92% badanych wcześniaków urodziło się >=32. tygodnia ciąży, brakuje więc wiarygodnych danych o skuteczności i bezpieczeństwie badanej szczepionki w grupie najmniejszych noworodków.[25]

Szczepionki przeciwko pneumokokom

Wyniki badań opublikowanych w latach 2003 i 2004 wykazały, że skoniugowana szczepionka 7-walentna (PCV-7) przeciwko pneumokokom jest skuteczna w zapobieganiu inwazyjnej chorobie pneumokokowej (IChP) u szczepionych dzieci, a jeśli jest stosowana u niemowląt powszechnie (w ramach narodowego programu szczepień) – to także u nieszczepionych dorosłych, prawdopodobnie poprzez wytwarzanie odporności zbiorowiskowej; dodatkowo szczepienie zmniejsza częstość występowania szczepów opornych na penicylinę.[26,27]

Interesujące są obserwacje dotyczące wpływu powszechnego stosowania PCV-7 na zachorowalność na choroby infekcyjne układu oddechowego i ucha środkowego w Stanach Zjednoczonych, gdzie powszechne szczepienia dzieci <2. roku życia PCV-7 wprowadzono już w 2000 roku. Wyniki takiej analizy, która objęła trzy okresy: przed wprowadzeniem szczepionki (lata 1994–1999), okres przejściowy (lata 2000–2001) i okres po wprowadzeniu szczepionki (lata 2002–2005), wykazały zmniejszenie liczby zachorowań na zapalenie ucha środkowego u dzieci <2. roku życia (w odniesieniu do dzieci w wieku 3–6 lat – RR: 0,80 [95% CI: 0,66–0,96]); podobna była jednak liczba zachorowań na zapalenie płuc lub inne infekcyjne choroby układu oddechowego u dzieci do ukończenia 2. roku życia (w odniesieniu do grupy w wieku 3–6 lat odpowiednio – RR: 0,69 [95% CI: 0,38–1,24] oraz 0,94 [95% CI: 0,80–1,11]).[28]

Podobna analiza, wykonana w tych samych okresach jak w badaniu opisanym powyżej, dotycząca wpływu powszechnego szczepienia dzieci PCV-7 na częstość hospitalizacji z powodu zapalenia płuc, wykazała zmniejszenie wskaźnika hospitalizacji z powodu:

W pozostałych grupach wiekowych oraz w całej populacji łącznie wskaźniki hospitalizacji zarówno z powodu wszystkich zapaleń płuc, jak i pneumokokowych zapaleń płuc były podobne.[29] Warto zwrócić uwagę, że w niektórych krajach podejmuje się próby zastosowania innych schematów podawania PCV-7, przede wszystkim zmierzających do zmniejszenia liczby dawek szczepionki. Badanie dotyczące immunogenności i tolerancji schematu 3 dawkowego "2 + 1" (szczepionka podawana w wieku 3, 5 i 12 miesięcy) wykazało, że po zakończeniu całego cyklu immunizacji parametry te są zbliżone do uzyskiwanych w schemacie 4-dawkowym, obecnie zarejestrowanym dla PCV-7.[30] Skuteczność kliniczną różnych schematów podawania PCV-7, co najmniej 2 dawki szczepionki, oceniono w badaniu klinicznokontrolnym w Stanach Zjednoczonych, którego wyniki opublikowano w 2006 roku.[31] Doświadczenia norweskie, w których stosowano trzy dawki szczepionki w wieku 3, 5 i 12 miesięcy, przedstawili Vestrheim i wsp. Ten schemat szczepienia wprowadzono do programu powszechnych szczepień w lipcu 2006 roku. Dotychczasowe obserwacje wykazują, że zapadalność na IChP w grupie dzieci w wieku <2 lat zmniejszyła się z 47,1/100 000 do 13,7/100 000. Zgodnie z wyliczeniami efektywność tego schematu wynosi więc 74% (95% CI: 57–85%). Warto też dodać, że zarejestrowano tylko dwa przypadki IChP w grupie szczepionych dzieci, a w obu przypadkach dzieci otrzymały tylko jedną dawkę szczepionki.[32] Doniesienia o możliwych schematach ze zredukowaną liczbą dawek są bardzo interesujące, należy jednak pamiętać o wszystkich ograniczeniach, a interpretując ich wyniki, nie można ich bezkrytycznie przenosić do powszechnej praktyki. Cytowane wyżej wyniki skuteczności dotyczyły tylko IChP, bez analizowania zapaleń płuc czy zapaleń ucha środkowego. Doświadczenia norweskie dotyczą schematu szczepienia 2 + 1 zastosowanego w całej populacji, a nie u pojedynczych dzieci. W świetle tych informacji zalecanie dzieciom w Polsce mniejszej liczby dawek w ramach szczepień nieobowiązkowych wydaje się przedwczesne i ryzykowne.

Po wprowadzeniu PCV-7 pojawiły się pytania o wpływ szczepienia na występowanie IChP wywołanej przez pneumokoki należące do serotypów nieobecnych w szczepionce. Większy udział tych serotypów w etiologii IChP częściowo potwierdziły obserwacje z lat 1998–2004. Badania obserwacyjne wykonane przez CDC na 8 obszarach geograficznych Stanów Zjednoczonych wykazały zwiększenie zapadalności na IChP wywołaną przez te serotypy z 16,3/100 000 do 19,9/100 000 u dzieci w wieku <5 lat (p = 0,01), a u dorosłych w wieku >=65 lat z 27,0/100 000 do 29,8/100 000 (p = 0,05). Znamienne zwiększenie zachorowań u dzieci dotyczyło serotypów 3, 15, 19A, 22F i 33F; serotyp 19A stał się najczęstszym czynnikiem etiologicznym IChP u dzieci.[33]

Dodatkowy niepokój budzą obserwacje wskazujące, że nie tylko zwiększa się udział serotypu 19A w etiologii IChP, ale także częściej izoluje się szczepy oporne na antybiotyki. W Stanach Zjednoczonych takie obserwacje poczyniono między innymi w stanie Massachusetts w latach 2001–2006.[34] Antybiotykooporne szczepy serotypu 19A izolowano także od dzieci z ostrym zapaleniem ucha środkowego (OZUŚ). W badaniu wykonanym w Rochester (stan Nowy Jork) przeanalizowano dane 1816 dzieci, u których rozpoznano OZUŚ. U 212 z nich wykonano nacięcie błony bębenkowej, z czego w 59 przypadkach izolowano pneumokoki, w tym w 9 wyhodowano nowy szczep serotypu 19A, który okazał się oporny na wszystkie antybiotyki zalecane do leczenia OZUŚ. W celu opanowania zakażenia u pięciorga dzieci konieczne było nawet zastosowanie lewofloksacyny.[35]

Zwiększenie roli pneumokoków należących do typów serologicznych nieobecnych w PCV-7 przyczyniło się do podejmowania badań nad konstrukcją szczepionek skoniugowanych zawierających więcej serotypów. Trwają intensywne badania kliniczne nad szczepionką 13 walentną, zawierającą – oprócz szczepów obecnych w PCV-7 (tzn. typów 4, 6B, 9V, 14, 18C, 19F i 23F) – dodatkowo antygeny typu 1, 3, 5, 7F, 6A i 19A.[36] Inny kierunek rozwoju szczepionek przeciwko pneumokokom stanowi poszukiwanie nowych białek nośnikowych. Opublikowano już pierwsze wyniki dotyczące immunogenności nowej szczepionki 10-walentnej (serotypy 1, 4, 5, 6B, 7F, 9V, 14, 18C, 19F i 23F), w której białkiem wiążącym jest białko D Haemophilus influenzae – zarówno typów otoczkowych, jak i nieotoczkowych.[37] Badacze mają nadzieję, że obecność immunogennego białka D może znacznie zwiększyć zdolność takiej szczepionki do zapobiegania nie tylko IChP, ale także zapaleniom ucha środkowego i zatok wywołanym zarówno przez pneumokoki, jak i H. influenzae (wywołują je głównie typy nieotoczkowe).

Obecność na rynku szczepionek polisacharydowych zawierających antygeny 23 typów serologicznych pneumokoków (PPV-23) teoretycznie poszerza możliwości ochrony przed zakażeniem wywołanym przez szczepy nieobecne w PCV-7 u dzieci po 2. roku życia, u których szczepionki polisacharydowe są już immunogenne. ACIP zaleca, aby dzieciom z grup dużego ryzyka IChP szczepionych PCV-7 podać po ukończeniu 2 lat dwie dawki szczepionki PPV-23, przy czym pierwszą z nich można podać najwcześniej po 8 tygodniach od ostatniej dawki PCV-7, a drugą po 3 –5 latach od pierwszej dawki PPV 23.[38] Zalecenie to jest jednak kontrowersyjne w świetle wyników badań naukowych. W jednym z nich wykazano, że u dzieci w wieku 2–16 lat szczepionych PPV-23 po dwóch dawkach PCV-7 obserwowano 7–30 razy większe w porównaniu z nieszczepionymi stężenie przeciwciał przeciwko serotypom zawartym w PCV-7, ale tylko 1–2 razy większe przeciwko innym serotypom obecnym w PPV-23. Warto także podkreślić, że nie stwierdzono znamiennie większego odsetka dzieci, które uzyskały ochronne stężenie przeciwciał przeciwko serotypom, których antygeny są obecne w PPV-23.[39] Na podstawie tych wyników można stwierdzić, że zalecenia stosowania PPV-23 po PCV-7 wymagają ponownej analizy i być może zmiany.

Piśmiennictwo

1. Mandoli L., Schioppa F., Boccia A., Villari P.: The efficacy of influenza vaccine for healthy children. A meta-analysis evaluating potential sources of variation in efficacy estimates including study quality. Pediatr. Infect. Dis. J., 2007; 26: 97–106 (p. także: Med. Prakt. Suplement Szczepienia 2007; 7: 39–41)
2. Smith S., Demicheli V., Pietrantonj C. i wsp.: Vaccines for preventing influenza in healthy children. Cochrane Database Syst. Rev., 2006; (1): CD004879
3. Ramet J., Weil -Olivier C., Sedlak W.: Influenza vaccination: The paediatric perspective. Vaccine, 2007; 25: 780–787
4. Hamlin J., Senthilnathan S., Bernstein H.H.: Update on universal childhood immunizations. Cur. Opin. Pediatr., 2008; 20: 483–489
5. Davey V.J., Glass R.J., Min H.J. i wsp.: Effective, robust design of community mitigation for pandemic influenza: a systematic examination of proposed US guidance. PLoS ONE, 2008; 7: e2606
6. Meeting report. A global pandemic influenza vaccine actionplan. Vaccine, 2006; 24: 6367–6370
7. Levie K., Leroux-Roels I., Hoppenbrouwers K. i wsp.: An adjuvanted, low-dose, pandemic influenza A (H5N1) vaccine candidate is safe, immunogenic, and induces cross-reactive immune responses in healthy adults. J. Infect. Dis., 2008; 198: 1–8 (publikacja elektroniczna przed publikacją drukiem)
8. Nolan T.M., Richmond P.C., Skeljo M.V. i wsp.: Phase I and II randomized trials of the safety and immunogenicity of a prototype adjuvanted inactivated split-virus influenza A (H5N1) vaccine in healthy adults. Vaccine, 2008; 26: 4160–4167
9. Huleatt J.W., Nakaar V., Desai P. i wsp.: Potent immunogenicity and efficacy of a universal influenza vaccine candidate comprising a redcombinant fusion protein limking influenza M2e to the TLR5 ligand flagellin. Vaccine, 2008; 26: 201–214
10. Jegerlehner A., Tissot A., Lechner F. i wsp.: A molecular assembly system that renders antigens of choice highly repetitive for induction of protective B cell responses. Vaccine, 2002; 20: 3104–3112
11. Ionescu R.M., Przysiecki C.T., Liang X. i wsp.: Pharmaceutical and immunological evaluation of human papillomavirus virus like particle as an antigen carrier. J. Pharm. Sci., 2006; 95: 70–79
12. Neirynck S., Deroo T., Saelens X. i wsp.: A universal influenza A vaccine based on the extracellular domain of the M2-protein. Nat. Med., 1999; 5: 1157–1163
13. Denis J., Acosta -Ramirez E., Zhao Y. i wsp.: Development of a universal influenza A vaccine based on the M2e peptide fused to the papaya mosaic virus (PapMV) vaccine platform. Vaccine, 2008; 26: 3395–3403
14. Garland S.M., Hernandez -Avila M., Wheeler C.M. i wsp.: Quadrivalent vaccine against human papillomavirus to prevent anogenital diseases. NEJM, 2007; 356: 1928–1943
15. The FUTURE II Study Group: Quadrivalent vaccine against human papillomavirus to prevent high -grade cervical lesions. NEJM, 2007; 356: 1915–1927
16. Centers for Disease Control and Prevention. Quadrivalent human papillomavirus vaccine. Recommendations of the Advisory Committee on Immunization Practices (ACIP). MMWR Early Release, 2007; 56: 1–24
17. American Academy of Pediatrics, Committee on Infectious Diseases. Recommended immunization schedule for children and adolescents: United States, 2008. Pediatrics, 2008; 12: 219–220
18. Hamlin J., Senthilnathan S., Bernstein H.H.: Update on universal childhood immunizations. Cur.Opin.Pediatr., 2008; 20: 483–489
19. Paavonen J., Jenkins D., Bosch F.X. i wsp.: Efficacy of a prophylactic adjuvanted bivalent L1 virus-like-particle vaccine against infection with human papillomavirus types 16 and 18 in young women: an inter im analysis of a phase III double-blind, randomised controlled trial. Lancet, 2007; 369: 2161–2170
20. Smith J.S., Lindsay L., Hoots B. i wsp.: Human papillomavirus type distribution in invasive cervical cancer and high-grade cervical lesions: a meta-analysis update. Int. J. Cancer, 2007; 121: 621–632
21. Hildesheim A., Herrero R., Wacholder S. i wsp.: Effect of human papillomavirus 16/18 L1 viruslike particle vaccine among young women with preexisting infection. JAMA, 2007; 298: 743–753
22. Harper D., Gall S., Naud P. i wsp.: Sustained immunogenicity and high efficacy against HPV-16/18 related cervical neoplasia: Long-term follow up through 6.4 years in women vaccinated with Cervarix^TM (GSK's HV 16/18 AS04 candidate vaccine). Gynecol. Oncol., 2008; 109: 158–159
23. Vesikari T., Karvonen A., Prymula R. i wsp.: Efficacy of human rotavirus vaccine against rotavirus gastroenteritis during the first 2 years of life in European infants: randomised, double-blind controlled study. Lancet, 2007; 370: 1757–1763
24. Ruiz-Palacios G.M., Perez-Schael I., Velazquez F.R. i wsp.: Safety and efficacy of an attenuated vaccine against severe rotavirus gastroenteritis. N. Engl. J. Med., 2006; 354: 11–22