Ryzyko związane ze szczepieniami i chorobami, którym zapobiegają – cz. 7: inwazyjna choroba meningokokowa

Konsultował dr hab. n. med. Ernest Kuchar, Klinika Pediatrii z Oddziałem Obserwacyjnym Warszawskiego Uniwersytetu Medycznego
Skróty: IChM – inwazyjna choroba meningokokowa, NIZP–PZH – Narodowy Instytut Zdrowia Publicznego–Państwowy Zakład Higieny, KOROUN – Krajowy Ośrodek Referencyjny ds. Diagnostyki Bakteryjnych Zakażeń Ośrodkowego Układu Nerwowego, ZOMR – zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych

Zakażenia meningokokowe

Choć jako zakażenia meningokokowe określa się wszystkie choroby wywołane przez Gram-ujemną bakterię Neisseria meningitidis (dwoinka zapalenia opon mózgowo-rdzeniowych), znaczenie kliniczne mają zakażenia inwazyjne – posocznica i zapalenie opon mógowo-rdzeniowych (ZOMR).¹ Ze względu na skład polisacharydowy otoczki meningokoki dzielimy na 13 grup serologicznych, ale za >90% zakażeń na świecie odpowiadają meningokoki należące do serogrup A, B, C, W-135 i Y.² Zakażenie przenosi się drogą kropelkową lub przez bezpośredni kontakt z wydzielinami górnych dróg oddechowych. Okres wylęgania wynosi 3–4 dni (zakres 2–10 dni). Zakaźność meningokoków jest ograniczona. Na podstawie przeprowadzonych badań obserwacyjnych oszacowano, że ryzyko zachorowania po kontakcie domowym osoby podatnej wynosi 0,2–0,4% (ryzyko zakażenia rozumianego jako nosicielstwo jest znacznie większe) i jest 500–800 razy większe u osób z kontaktu domowego niż w populacji ogólnej.³

Różnorodność przebiegu klinicznego

Przebieg kliniczny zakażeń wywołanych przez meningokoki jest zróżnicowany – od zapalenia gardła o łagodnym przebiegu, po wstrząs septyczny kończący się nagłym zgonem. Niestety najczęstszą postacią zakażeń meningokokowych jest inwazyjna choroba meningokokowa (IChM), która rozwija się w wyniku przedostania się meningokoka do miejsc jałowych w prawidłowych warunkach, takich jak krew i płyn mózgowo-rdzeniowy.⁴

Epidemiologia IChM

Na świecie rocznie notuje się około 300 000–500 000 zachorowań na IChM, z czego około 135 000 przypadków kończy się zgonem (tab. 1.).^2,4 W Europie zapadalność na IChM jest na niskim poziomie – w 2014 roku odnotowano 2760 przypadków, co odpowiada zapadalności na poziomie 0,5/100 000.⁵ Według danych Narodowego Instytutu Zdrowia Publicznego–Państwowego Zakładu Higieny (NIZP–PZH) zapadalność na IChM w Polsce, w latach 2010–2016 wahała się 0,43–0,77/100 000, przy czym najmniej zachorowań odnotowano w 2016 roku, a najwięcej w 2011 roku. Zakażenia meningokokowe występują we wszystkich grupach wiekowych, ale największą zapadalność obserwuje się w populacji dzieci <5. roku życia, a zwłaszcza przed ukończeniem 1. roku życia. Według danych Krajowego Ośrodka Referencyjnego ds. Diagnostyki Bakteryjnych Zakażeń Ośrodkowego Układu Nerwowego (KOROUN) u dzieci <1. roku życia zapadalność na IChM w latach 2009–2016 mieściła się w zakresie 11,60–17,71/100 000 (największa w 2009 r.), a w 2016 roku wyniosła 11,60/100 000.

Zarówno w Polsce, jak i całej Europie najczęstszym czynnikiem etiologicznym IChM są meningokoki serogrupy B i C. W latach 2013–2016 meningokoki serogrupy B były przyczyną 534 z 781 zarejestrowanych zachorowań (68,4%), a serogrupy C – 205 (26,2%). Meningokoki serogrupy B stanowią również najczęstszą przyczynę IChM u dzieci <5. roku życia, a zwłaszcza u niemowląt. Ogólny współczynnik śmiertelności w latach 2010–2014 wyniósł 10,4%, przy czym największy (33,3%) odnotowano u osób >75. roku życia. U niemowląt osiągnął on wartość 11,9%. W 2016 roku co 5 przypadek IChM kończył się zgonem.⁶

Konsekwencje zachorowania na IChM

Pierwsze objawy kliniczne IChM są nieswoiste i przypominają objawy przeziębieniowe typowe dla powszechnie występujących zakażeń wirusowych. W ciągu pierwszych 4–6 godzin choroby pojawiają się objawy ze strony górnych dróg oddechowych (nieżyt nosa, zapalenie gardła), gorączka, brak łaknienia, nudności i wymioty, u dzieci <5. roku życia dodatkowo drażliwość, a u starszych dzieci ból głowy.^7,8

Ostre ropne zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych

IChM najczęściej (30–60% przypadków) przebiega w postaci ostrego ropnego ZOMR, które rozwija się w wyniku przedostania się bakterii do płynu mózgowo-rdzeniowego. Początek choroby jest nagły, przebiega dynamicznie, a stan chorego z reguły jest ciężki.⁹ U dzieci >5. roku życia oraz dorosłych typowym objawem meningokokowego ZOMR jest gorączka (>39°C), wymioty, ból głowy, światłowstręt, drażliwość, niepokój, senność i sztywność karku.⁷ U niektórych chorych (26% przypadków) występuje także osutka – skąpa lub nietypowa w porównaniu ze zmianami charakterystycznymi dla posocznicy.⁸ W przebiegu ZOMR i zapalenia mózgu może się pojawić pobudzenie psychoruchowe i zaburzenia świadomości (nadpobudliwość lub apatia, śpiączka), drgawki (20% chorych), niedowłady spastyczne oraz niedowłady lub porażenie nerwów czaszkowych. Ostremu ZOMR często towarzyszy niewydolność oddechowa.^7-9 U dzieci <2. roku życia dominuje drażliwość lub apatia, natomiast nie zawsze występują typowe objawy podrażnienia opon mózgowo-rdzeniowych. U niemowląt może się pojawić nieutulony płacz, niechęć do jedzenia oraz uwypuklenie i tętnienie ciemiączka.^7,8 Obrzęk mózgu to znane powikłanie meningokokoego ZOMR, które może doprowadzić do wgłobienia i zgonu. Śmiertelność z powodu meningokokowego ZOMR wynosi 5–18%.⁸

Posocznica (sepsa)

U 20–30% zakażonych rozwija się posocznica. Na początku choroby pojawia się ból kończyn dolnych, ochłodzenie obwodowych części ciała oraz bladość skóry. U młodszych dzieci dodatkowo może wystąpić senność, przyspieszenie oddechu, wysiłek oddechowy, a czasami biegunka. Wśród charakterystycznych objawów posocznicy meningokokowej wymienia się wybroczyny i osutkę krwotoczną (40–80% przypadków). U około 13% chorych w początkowej fazie choroby obserwuje się także osutkę plamisto-grudkową blednącą przy ucisku (dotyczy to również osób, u których następnie pojawiają się wybroczyny lub osutka krwotoczna). Do późnych objawów posocznicy meningokokowej należy natomiast splątanie i majaczenie związane ze spadkiem ciśnienia tętniczego oraz niedokrwieniem mózgu. Wskutek namnażania się meningokoków i zatorów w krwiobiegu może dojść do niewydolności wielonarządowej i ostatecznie zgonu. Śmiertelność z powodu posocznicy meningokokowej szacuje się na 5–30%.^8,10,11 Najgroźniejszą jej postacią jest tzw. posocznica piorunująca (10–15% przypadków), w przebiegu której często dochodzi do wylewów do nadnerczy (zespół Waterhouse’a i Friderichsena), a śmiertelność może przekraczać nawet 70%. U 12% pacjentów stwierdza się współistnienie ZOMR i posocznicy.

Inne postacie zakażenia meningokokami

W rzadkich przypadkach meningokoki powodują zapalenie płuc (5–15% zakażonych, częściej u dorosłych >50. rż.), zapalenie spojówek lub stawów (2% zakażonych; zwykle obejmuje jeden staw, najczęściej kolanowy i dotyczy młodych dorosłych), zapalenie ucha środkowego (1% zakażonych), zapalenie nagłośni (<1% zakażonych), osierdzia oraz mięśnia sercowego, które mogą stanowić izolowaną postać zakażenia meningokokowego lub przebiegać z bakteriemią albo ZOMR.^3,8

Powikłania IChM

Szacuje się, że 10–20% osób po przebyciu IChM doświadcza trwałych negatywnych następstw tej choroby,⁷ łącznie z niepełnosprawnością psychiczną lub fizyczną. Całkowite ryzyko upośledzenia psychoruchowego wynosi 7%. Do najczęstszych niepełnosprawności po przebyciu IChM należy spastyczność, zaburzenia funkcji móżdżku, drgawki oraz trudności w uczeniu się. U 4% pacjentów stwierdza się natomiast głuchotę. U dzieci częściej występują problemy behawioralne i psychologiczne, osiągają one również gorsze wyniki w nauce.⁸

Powikłania ostrego ropnego ZOMR

Najczęstszym powikłaniem meningokokowego ZOMR jest jedno- lub obustronny niedosłuch odbiorczy, który u 2,1% osób ma ciężki przebieg, a u 0,4% wymaga wszczepienia implantów ślimakowych. Ryzyko zaburzeń widzenia, drgawek oraz niedowładów wynosi >2%. U 1,3% osób po ropnym ZOMR rozwija się kilka nieprawidłowości (tab. 2.). Ryzyko powikłań neurologicznych w wyniku meningokokowego ZOMR jest większe niż w przypadku ZOMR o etiologii pneumokokowej lub zakażenia Heamophilus influenzae typu b.⁷ Najczęstszym powikłaniem posocznicy meningokokowej jest przewlekły ból głowy i kończyn dolnych, jednak dane dotyczące częstości ich występowania są ograniczone. Bliznowacenie skóry z powodu plamicy przebiegającej z martwicą może mieć różny zakres, od niezauważalnego do wymagającego przeszczepienia fragmentów skóry. Proces ten może obejmować wiele okolic ciała, ale najczęściej są to kończyny dolne, a w dalszej kolejności kończyny górne, klatka piersiowa i twarz. Z powodu martwicy skóry, mięśni i kości często konieczna jest amputacja palców lub kończyn.⁸ W wieloośrodkowym badaniu obserwacyjnym wszystkie ze 146 dzieci, które przeżyły IChM, wymagały amputacji palców stóp lub wszystkich czterech kończyn, u 14 z nich rozwinęła się martwica skóry, a u 4 konieczne było przeszczepienie skóry. U kolejnych 14 rozwinęła się jedno- lub obustronna głuchota, u 4 obserwowano objawy ataksji, a u 3 rozpoznano porażenie połowicze.⁷ Powstające wskutek niedokrwienia chrząstki wzrostowej różnice w długości kończyn często wymagają interwencji chirurgicznej. Zarówno u dzieci, jak i dorosłych z ostrą niewydolnością nerek w przebiegu posocznicy, upośledzenie ich funkcji może się utrzymywać nawet przez 4 lata mimo obserwowanej poprawy w okresie zdrowienia.⁸ Charakterystkę i powikłania zakażeń meningokokowych podsumowano w tabeli 1. oraz 2.^2-7,12-17

Zdarzenia niepożądane po podaniu szczepionek przeciwko meningokokom

Aktualnie dostępne szczepionki przeciwko meningokokom charakteryzują się dobrym profilem bezpieczeństwa.¹⁸ Niepożądane odczyny poszczepienne (NOP) są na ogół łagodne, ustępują w ciągu kilku dni i nie wymagają porady lekarskiej. Są to typowe reakcje miejscowe, takie jak ból, zaczerwienie i obrzęk w miejscu wkłucia. Z objawów ogólnych stwierdza się gorączkę, osłabienie, ból mięśni i stawów, a u niemowląt drażliwość, niepokój oraz brak łaknienia. Wymienione objawy są takie same jak po innych rutynowo stosowanych szczepionkach. W tabeli 3., 4. i 5. podano częstość różnych NOP po podaniu szczepionek przeciwko meningokokom obserwowanych w wybranych badaniach klinicznych.^19-29
Nie potwierdzono związku przyczynowego pomiędzy szczepionkami przeciwko meningokokom a występowaniem ciężkich NOP o trwałych następstwach.

Szczepionka przeciwko meningokokom grupy B

Szczególnie często odczyny miejscowe stwierdza się u dzieci >2. roku życia, młodzieży i dorosłych po podaniu szczepionki przeciwko meningokokom grupy B. Ból w miejscu wkłucia zgłasza około 90% zaszczepionych. W amerykańskim badaniu obejmującym prawie 17 000 osób, którym podano nieco >31 000 dawek szczepionki przeciwko meningokokom grupy B w ramach działań ograniczających ogniska epidemiczne IChM na uniwersytetach, odnotowano 114 zdarzeń niepożądanych w ciągu 15 minut od szczepienia (głównie zasłabnięcie, poza tym omdlenie, zawroty głowy, nudności, niepokój), ale porady lekarskiej (telefonicznej lub wizyty w przychodni) wymagało jedynie 2% zaszczepionych, głównie z powodu gorączki, bólu w miejscu wkłucia i bólu głowy.³⁰ Odnotowano 3 ciężkie zdarzenia niepożądane – reakcję anafilaktyczną, rabdomiolizę u mężczyzny podnoszącego ciężary niedługo po szczepieniu oraz utrzymującą się przez 1 dzień gorączkę z bólem mięśni i sztywnością karku, przy prawidłowym wyniku punkcji lędźwiowej.
U młodszych dzieci (do 2. rż.) typowym NOP po podaniu szczepionki przeciwko meningokokom grupy B jest gorączka ustępująca w ciągu 3 dni po szczepieniu. Ryzyko wystąpienia gorączki, a także odczynów miejscowych jest większe w przypadku podawania na jednej wizycie szczepiennej szczepionki przeciwko meningokokom grupy B oraz innej szczepionki uwzględnionej w kalendarzu szczepień.² Badania wykazały, że profilaktyczne podanie paracetamolu zmniejsza ryzyko występowania gorączki po szczepieniu przeciwko meningokokom grupy B u niemowląt, nie wpływając na jej immunogenność.^23,24

4-walenta skoniugowana szczepionka przeciwko meningokokom (MCV-4)

W 2 badaniach amerykańskich dotyczących oceny bezpieczeństwa MCV-4 (skoniugowanej z białkiem CRM197 C. diphteriae) w grupie wiekowej 2–21 lat przejrzano dokumentację medyczną prawie 50 000 osób pod kątem wystąpienia w ciągu roku po szczepieniu różnych chorób (m.in. układu nerwowego, chorób nerek, układu krwiotwórczego, chorób reumatologicznych) oraz ciężkich zdarzeń wymagających porady lekarskiej.^27,28 U dzieci w wieku 2–10 lat nie wychwycono żadnego niepokojącego sygnału, natomiast w grupie wiekowej 11–21 lat stwierdzono związek czasowy pomiędzy porażeniem Bella a podaniem MCV-4 równocześnie z innymi szczepionkami. We wnioskach autorzy napisali, że związek ten wymaga oceny w dalszych badaniach.

Monowalentna szczepionka przeciwko meningokokom grupy C

W badaniu włoskim podsumowano dane dotyczące zdarzeń niepożądanych po szczepieniu przeciwko meningokokom grupy C zgłaszanych przez pracowników placówek opieki zdrowotnej w latach 2005–2012.³² Ogółem podano prawie 452 000 dawek szczepionki, zgłoszono 110 zdarzeń, głównie gorączkę (60% wszystkich zgłoszeń). Odnotowano 10 przypadków drgawek gorączkowych, 4 przypadki drgawek bez gorączki i 3 przypadki nieokreślonych drgawek. Zgłaszano również osutkę skórną (10% zgłoszeń), wymioty (7,2%), senność oraz pobudzenie/ niepokój (4,5%).
W badaniu brytyjskim (self-controlled case-series) Andrews i wsp. nie stwierdzili wpływu szczepionki przeciwko meningokokom grupy C na ryzyko wystąpienia drgawek lub plamicy po szczepieniu.³³ Badanie to przeprowadzono z powodu zgłaszania tych objawów jako zdarzeń niepożądanych po szczepieniu przeciwko meningokokom grupy C do biernego systemu nadzoru.

Podsumowanie

Objawy niepożądane po szczepieniu przeciwko meningokokom to typowe reakcje miejscowe lub ogólne, które obserwuje się również po podaniu innych szczepionek. Większość z nich nie wymaga porady lekarskiej i ustępuje w ciągu kilku dni. IChM występuje rzadko, jednak często ma ciężki przebieg. Porównanie ryzyka zgonu i trwałych powikłań związanych z niepełnosprawnością ruchową i/lub intelektualną u chorych na IChM z ryzykiem NOP wskazuje na zdecydowaną przewagę korzyści ze szczepienia.