Ryzyko związane ze szczepieniami i chorobami, którym zapobiegają – cz. 8: zakażenie Haemophilus influenzae typu b

Konsultował dr hab. n. med. Ernest Kuchar, Klinika Pediatrii z Oddziałem Obserwacyjnym Warszawskiego Uniwersytetu Medycznego

Skróty: Hib – Haemophilus influenzae typu b, NOP – niepożądany odczyn poszczepienny, ZOMR – zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych

Haemophilus influenzae typu b

Haemophilus influenzae (pałeczka hemofilna) jest powszechnie występująca bakterią Gram-ujemną. Kolonizuje wyłącznie człowieka, przenosi się drogą kropelkową lub przez bezpośredni kontakt z wydzielinami lub wydalinami. Wyróżnia się 6 głównych typów serologicznych H. influenzae różniących się składem otoczki bakteryjnej lub jej brakiem (oznaczanych literami a–f), z których największe znaczenie kliniczne ma typ b bakterii (Hib) oraz szczepy bezotoczkowe.¹ Nosicielstwo Hib dotyczy kilku procent dzieci (3–5%) w wieku przedszkolnym i utrzymuje się przez około 6 miesięcy. Infekcje wirusowe i narażenie na dym tytoniowy sprzyjają rozwojowi zakażenia inwazyjnego. Okres wylęgania nie jest dokładnie znany, jednak u osób podatnych na zakażenie objawy kliniczne pojawiają się w ciągu 7 dni po ekspozycji.² Zakaźność Hib jest mała. Szacuje się, że ryzyko zakażenia osoby podatnej (nieszczepionej) po kontakcie domowym wynosi 0,3%³ (tab. 1.). Natomiast u osób z grup ryzyka prawdopodobieństwo wystąpienia inwazyjnych zakażeń Hib może być 4-krotnie większe^3-5 (p. ramka).

Różnorodność przebiegu klinicznego

Obraz kliniczny zakażenia Hib jest bardzo zróżnicowany i obejmuje zapalenie dróg oddechowych (np. oskrzeli, zatok) oraz ucha środkowego, ale także zagrażające życiu zakażenia inwazyjne, takie jak ropne zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych (ZOMR), zapalenie nagłośni, zapalenie płuc oraz posocznica. Hib jest też przyczyną ropnego zapalenia stawów, tkanki łącznej, osierdzia, wsierdzia, a w rzadkich przypadkach zapalenia kości i szpiku, układu moczowego oraz otrzewnej.^4,5

Epidemiologia zakażeń Hib

W okresie, kiedy szczepienia przeciwko Hib nie były jeszcze powszechnie stosowane, za >95% przypadków inwazyjnych zakażeń H. influenzae odpowiadał typ b. Chociaż Hib może być przyczyną zakażeń inwazyjnych w każdej grupie wiekowej, to >90% zachorowań dotyczyło dzieci w wieku <5 lat. Światowa Organizacja Zdrowia podaje, że w 2000 roku bakteria ta była odpowiedzialna za >8 mln zachorowań oraz >370 000 zgonów w populacji dzieci w wieku 1–59 miesięcy (głównie w krajach rozwijających się).⁶ Do 1990 roku zapadalność na inwazyjne zakażenia wywołane przez Hib w Stanach Zjednoczonych szacowano na 20–88/100 000 dzieci <5. roku życia, co daje około 20 000 przypadków rocznie, z czego około połowę stanowiło ZOMR. W Europie odsetki te było bardziej zróżnicowane. W Hiszpanii i Francji roczna zapadalność na inwazyjne zakażenia Hib wynosiła odpowiednio 12 oraz 21/100 000, a w Finlandii i Szwecji odpowiednio 41 oraz 54/100 000 dzieci <5. roku życia.^4,5 Również w europejskiej populacji dzieci bakteria ta była najczęstszą przyczyną ropnego ZOMR.² W Stanach Zjednoczonych i innych krajach rozwiniętych Hib był najczęstszą przyczyną zapalenia nagłośni u dzieci oraz ropnego zapalenia stawów u dzieci w wieku do 2 lat (ok. 40% przypadków).^4,5
Po rozpoczęciu powszechnych szczepień dzieci przeciwko Hib w Stanach Zjednoczonych zapadalność na inwazyjne choroby wywołane przez Hib zmniejszyła się o >99% – w 2013 roku odnotowano zaledwie 30 zachorowań w populacji dzieci w wieku do 5 lat.⁵ W 2014 roku kraje UE zgłosiły 2799 potwierdzonych przypadków inwazyjnych zakażeń H. influenzae, a wyniki serotypowania znane były dla 1706 (61%) z nich. Typ b odpowiadał za około 6% zakażeń inwazyjnych, które dotyczyły głównie populacji nieszczepionych dzieci w wieku 6–24 miesięcy oraz dorosłych w wieku ≥25 lat.⁷ Dane Krajowego Ośrodka Referencyjnego ds. Diagnostyki Zakażeń Ośrodkowego Układu Nerwowego (KOROUN) wskazują, że w Polsce w latach 1997–2003 Hib stanowił 25% szczepów bakteryjnych wyizolowanych z płynu mózgowo-rdzeniowego, a odsetek ten był największy w populacji dzieci w wieku 2–4 lat (53,3%). Częstość występowania zapalenia nagłośni jest nieznana, ale w badaniach przeprowadzonych na Dolnym Śląsku wykazano, że u dzieci <5. roku życia zapadalność wynosiła 5–18/100 000/rok. Podobną zapadalność przed wprowadzeniem powszechnych szczepień przeciwko Hib obserwowano w Szwecji oraz Wielkiej Brytanii. Do 2007 roku Hib stanowił 92% wszystkich nadesłanych izolatów z zakażeń inwazyjnych wywołanych przez H. influenzae, a w grupie najbardziej narażonej na te zakażenia, czyli u dzieci w wieku <5 lat – 97%. W Polsce obowiązkowe szczepienia przeciwko Hib dla wszystkich dzieci rozpoczęto w 2007 roku. Już rok później liczba wszystkich izolatów Hib (w tym również pobranych od dzieci w wieku <5 lat) przesłanych do KOROUN zmniejszyła się o 50%.⁸ W 2016 roku typ b stanowił zaledwie niecałe 3% z prawie 80 izolatów z zakażeń inwazyjnych wywołanych przez H. influenzae.⁹

Konsekwencje zakażenia Hib

Ropne ZOMR

Najczęstszą postacią inwazyjnego zakażenia Hib jest ropne ZOMR (50/100 zakażeń inwazyjnych). Jego objawy są typowe dla ZOMR o etiologii bakteryjnej i obejmują gorączkę (zazwyczaj >38ºC), ból głowy, światłowstręt, sztywność karku, wymioty i zaburzenia świadomości. Objawy neurologiczne mogą być poprzedzone objawami wskazującymi na zapalenie górnych dróg oddechowych.^2,4 W ciężkich przypadkach mogą wystąpić drgawki, śpiączka, hipotonia mięśniowa, uwypuklenie ciemiączka, krzyk mózgowy i drgawki. U niemowląt obserwuje się też zaburzenia świadomości i termoregulacji, brak łaknienia, drażliwość.⁵ Zdarza się, że choroba ma przebieg piorunujący, który charakteryzuje się nagłym pogorszeniem stanu neurologicznego prowadzącym do zatrzymania oddechu. W około 20% przypadków rozwija się szybko postępujący wstrząs (może się pojawić plamica).⁴ Śmiertelność z powodu ZOMR wywołanego przez Hib różni się istotnie w zależności od regionu świata. W krajach rozwiniętych wynosi 3–6% (mimo odpowiedniego leczenia), natomiast w państwach o niższym statusie społeczno-ekonomicznym i ograniczonym dostępie do opieki zdrowotnej może sięgać nawet do 40%.^1,2,4,5 Ryzyko zgonu również zależy od przebiegu klinicznego (większe w zapaleniu piorunującym) i wieku chorego (większe u niemowląt <2. mż.).^4,10,11
Ryzyko odległych ciężkich powikłań ZOMR wywołanego przez Hib dotyczy aż 10–15% chorych. Powikłania te obejmują porażenie mózgowe, wodogłowie, padaczkę, ślepotę oraz obustronny niedosłuch odbiorczy. U kolejnych 15–20% osób po przechorowaniu ZOMR może wystąpić częściowa utrata słuchu, zaburzenia zachowania, trudności w uczeniu się i zaburzenia mowy.² Przyjmuje się, że ogółem ryzyko wystąpienia odległych powikłań neurologicznych ZOMR wywołanego przez Hib w zależności od regionu świata (kraje rozwinięte vs rozwijające się) dotyczy 15–30% osób.⁵ Ahmed i wsp. przeanalizowali kohortę 188 dzieci w wieku 2–59 miesięcy hospitalizowanych z powodu ZOMR wywołanego przez Hib w celu oceny rodzaju odległych powikłań oraz częstości ich występowania u tych dzieci (30–40 dni oraz 12–24 mies. po wypisaniu ze szpitala). Odnotowano, że co najmniej jedno neurologiczne powikłanie rozwinęło się u około 30% badanych. Odpowiednio u 3 oraz 1,4% dzieci stwierdzono ciężkie upośledzenie ostrości wzroku, a niemal u 30% obserwowano zaburzenia neurorozwojowe (opóźnienie rozwoju umysłowego lub psychoruchowego). U 7,8 oraz 10% dzieci wystąpił obustronny niedosłuch odbiorczy.¹² Szacuje się, że uszkodzenie słuchu (niezależnie od ciężkości) dotyczy około 15–30% chorych na ZOMR,¹ jednak w krajach o lepszym dostępie do opieki zdrowotnej powikłanie to może występować rzadziej.^13,14 Wśród rzadkich powikłań ZOMR wywołanego przez Hib obserwuje się także wysięk lub ropniak podtwardówkowy, niedokrwienny lub krwotoczny udar mózgu, zapalenie mózgu, zapalenie ścian komór mózgu, ropień śródmózgowy i wodogłowie.^4,15

Zapalenie nagłośni

Zapalenie nagłośni jest zagrażającym życiu zakażeniem zajmującym tkankę łączną nagłośni oraz fałdy błony śluzowej otaczającej wejście do krtani. Najczęściej występuje u dzieci w wieku 2–7 lat. Objawy, zazwyczaj o nagłym początku, obejmują wysoką gorączkę, ból gardła (65%), kaszel (19%), świst krtaniowy (stridor), szybko postępującą duszność (78%) prowadzącą do zaburzeń połykania (49%), gromadzenie wydzieliny jamy ustnej oraz ślinienie się (42%). U dzieci do 2. roku życia obraz choroby może być nietypowy (niewysoka gorączka, kaszel szczekający, brak zaburzeń połykania i ślinienia).⁴ Niekiedy pogorszenie stanu chorego z zapaleniem nagłośni następuje w ciągu kilku godzin i w przypadku niezastosowania sztucznego wspomagania oddechu prowadzi do zgonu.^4,10 W australijskim badaniu obserwacyjnym zapalenie nagłośni rozpoznano u 94 (40%) z 235 dzieci z inwazyjnym zakażeniem Hib (90% w wieku <5 lat, w tym >50% w wieku 6–24. mies.). Wszystkie dzieci, u których rozpoznano zapalenie nagłośni, wymagały leczenia na oddziale intensywnej terapii, a u 92 z nich konieczna była intubacja (śr. przez 18 h).¹⁶

Ropne zapalenie stawów

Ropne zapalenie stawów rozwija się w wyniku zajęcia (przez Hib) błony maziowej i najczęściej dotyczy stawów kończyn dolnych, odpowiadając za około 8% przypadków zakażeń inwazyjnych.¹ We wspomnianym wcześniej australijskim badaniu obserwacyjnym ropne zapalenie stawów rozpoznano u 7 (3%) dzieci, a w przebiegu zakażenia doszło do zajęcia jednego dużego stawu: kolanowego (u 4 pacjentów), skokowego (u 1 pacjenta), łokciowego (u 1 pacjenta) lub biodrowego (u 1 pacjenta). U 6 dzieci z rozpoznaniem ropnego zapalenia stawów konieczne było wykonanie procedury chirurgicznej (aspiracja płynu stawowego i/lub płukanie jamy stawowej lub artrotomia z założeniem drenażu otwartego).¹⁴ Typowymi objawami klinicznymi świadczącymi o zapaleniu stawu jest obrzęk i rumień, ból, ograniczenie ruchomości stawu oraz gorączka. Powikłania są dość częste i obejmują ograniczenie ruchomości stawu, utykanie, różnicę długości kończyn oraz nieprawidłowe wzrastanie kości.⁵ W 10–20% przypadków ropnemu zapaleniu stawów towarzyszy zapalenie kości i szpiku.⁴

Zapalenie płuc

Zapalenie płuc wywołane przez Hib ma bardziej podstępny początek niż zapalenie płuc wywołane przez Staphylococcus aureus lub Streptococcus pneumoniae, a u około 25% pacjentów współwystępuje z ZOMR lub zapaleniem nagłośni. Ciężkim powikłaniem może być wtórne bakteryjne zapalenie osierdzia objawiające się ciężką dusznością, tachykardią oraz niewydolnością serca. Choć w momencie wypisu ze szpitala często stwierdza się zajęcie opłucnej z wtórnym upośledzeniem wentylacji typu restrykcyjnego, odległe powikłania występują rzadko.⁴

Inne postacie zakażenia Hib

Zakażenie Hib może być przyczyną posocznicy (sepsy) oraz zapalenia tkanki łącznej oczodołu prowadzącego do powstania ropnia podokostnego lub ropnia oczodołu, zapalenia gałki ocznej, zapalenia tkanki łącznej twarzy i zapalenia układu moczowego.^4,10
W tabeli 2. wymieniono konsekwencje zakażenia Hib i podano częstość ich występowania.

Zdarzenia niepożądane po szczepieniu przeciwko Hib

Szczepionki przeciwko Hib charakteryzują się dobrym profilem bezpieczeństwa zarówno po podaniu w postaci preparatów nieskojarzonych, wysoce skojarzonych (DTPa-IPV-Hib, DTPa-IPV-Hib-HepB), jak i w przypadku ich zastosowania z innymi szczepionkami podczas jednej wizyty (p. tab. 3.).^1,5,6,17 Częstość występowania reakcji niepożądanych na szczepionki skojarzone zawierające składnik przeciwko Hib nie różni się istotnie od częstości obserwowanej po podaniu preparatów nieskojarzonych i o mniejszej liczbie antygenów w oddzielnych wstrzyknięciach.¹⁸ Niepożądane odczyny poszczepienne (NOP) mają łagodny i przemijający charakter, i nie różnią się istotnie od NOP obserwowanych po innych rutynowo stosowanych szczepionkach. Najczęstszą reakcją są odczyny miejscowe, takie jak ból, obrzęk i zaczerwienie w miejscu wstrzyknięcia. Objawy te zwykle ustępują w ciągu kilku dni i nie wymagają porady lekarskiej. Gorączka występuje u 2% zaszczepionych, ale zakres częstości tego objawu jest dość szeroki – w badaniach obejmujących dzieci do 2. roku życia obserwowano go u kilkunastu procent z nich.^6,19,20 Gorączkę >39°C obserwuje się rzadko, bo u <1% zaszczepionych dzieci. U niemowląt może wystąpić drażliwość, niepokój i zmiany w łaknieniu.
Szczepionki przeciwko Hib są immunogenne i dobrze tolerowane u dorosłych.²⁰ Ich podanie jest obowiązkowe do ukończenia 6. roku życia, jednak zaleca się je także wszystkim nieuodpornionym wcześniej osobom bez śledziony, niezależnie od wieku, a także po przeszczepieniu szpiku kostnego (3 dawki), nawet w przypadku podania pełnego schematu podstawowego przed przeszczepieniem.¹⁸
W ciągu >20 lat realizacji szczepień przeciwko Hib podano wiele milionów dawek szczepionek. Jak dotąd nie wskazano związku przyczynowego między podaniem szczepionki przeciwko Hib a występowaniem ciężkich NOP.⁵
W piśmiennictwie dostępne są pojedyncze opisy przypadków małopłytkowości, poprzecznego zapalenia rdzenia kręgowego oraz zespołu Guillaina i Barrégo w związku czasowym ze szczepieniem przeciwko Hib. W opracowaniu amerykańskiego Institute of Medicine z 1994 roku dotyczącym bezpieczeństwa szczepionek stosowanych u dzieci nie znaleziono danych potwierdzających związek przyczynowym między podaniem szczepionki przeciwko Hib a występowaniem wymienionych chorób.²² Ryzyko wystąpienia małopłytkowości jest zwiększone w okresie 6 tygodniu po szczepieniu przeciwko odrze, śwince i różyczce (MMR), ale obserwacji tych nie potwierdzono w odniesieniu do innych szczepionek.^23,24 Wykazano, że ryzyko wystąpienia zespołu Guillaina i Barrégo jest nieznacznie zwiększone po szczepieniu przeciwko grypie sezonowej, a także po szczepieniu monowalentną szczepionką przeciwko grypie pandemicznej 2009 (jednak wielokrotnie mniejsze niż po zachorowaniu na grypę).²⁵ Nie ma danych potwierdzających związek przyczynowy między szczepieniami a poprzecznym zapaleniem rdzenia kręgowego.²⁶
W analizie NOP zgłoszonych do amerykańskiego systemu VAERS (Vaccine Adverse Event Reporting System) w latach 1990–2013 nie stwierdzono niepokojących sygnałów dotyczących bezpieczeństwa szczepionek przeciwko Hib.²⁷

Podsumowanie

Objawy niepożądane po szczepieniu przeciwko Hib stanowią typowe reakcje miejscowe lub ogólne obserwowane również po podaniu innych szczepionek rutynowo stosowanych u dzieci. Objawy te ustępują w ciągu kilku dni i w większości przypadków nie wymagają porady lekarskiej. Inwazyjne zakażenia Hib mają ciężki przebieg. Biorąc pod uwagę ryzyko zgonu i trwałych powikłań w przebiegu chorób wywołanych przez Hib, a także ryzyko i charakter NOP bilans wskazuje na przewagę korzyści ze szczepienia.