Reakcje nadwrażliwości po szczepieniu

Tłumaczyli: dr n. med. Dariusz Stencel, lek. Iwona Rywczak

Skróty: ACIP – Advisory Committee on Immunization Practices, BJK – białko jaja kurzego, MMR – szczepionka przeciwko odrze, śwince i różyczce, TIV – 3-walentna inaktywowana szczepionka przeciwko grypie

Translated from Journal of Allergy and Clinical Immunology Vol. 141 (2), Michael M.McNeil, Frank DeStefano, Vaccine-associated hypersensitivity: 463–472. © Copyright 2018, with permission from Elsevier. Published by Elsevier Inc. on behalf of the American Academy of Allergy, Asthma & Immunology.

Szczepienia są uznawane za jedną z najskuteczniejszych interwencji w dziedzinie zdrowia publicznego.¹ Efektem powszechnych szczepień jest znaczne zmniejszenie liczby zachorowań na choroby, którym można zapobiegać za ich pomocą oraz zgonów z powodu tych chorób. Program szczepień zalecany w Stanach Zjednoczonych przez Advisory Committee on Immunization Practices (ACIP) przewiduje podanie dzieciom przed ukończeniem 2. roku życia 10 szczepionek, które chronią przed 16 chorobami.² Chociaż głównym celem programów szczepień jest ochrona szczepionych osób, w niektórych przepadkach efekt ochronny rozszerza się na osoby nieszczepione i rozwija się odporność zbiorowiskowa (tj. odporność na krążące w populacji zakaźne drobnoustroje, która rozwija się w przypadku odpowiednio dużego odsetka osób odpornych na chorobę, szczególnie dzięki szczepieniom).³
Reakcje nadwrażliwości po szczepieniu obserwuje się stosunkowo często. Na szczęście większość z nich ma łagodny charakter, a wiele z nich nie ma podłoża immunologicznego i nie występuje po ponownej ekspozycji.⁴ Ciężkie reakcje anafilaktyczne lub skórne zdarzają się natomiast wyjątkowo rzadko. Dokładna ocena związanych ze szczepieniem reakcji nadwrażliwości potencjalnie uwarunkowanych immunologicznie jest pomocna w ustaleniu ich mechanizmów.

Pacjentom z potwierdzoną nadwrażliwością o nagłym początku można podać potrzebną szczepionkę zgodnie z protokołem desensytyzacji lub w podzielonych dawkach (1/10 dawki, a następnie 9/10 dawki), pod warunkiem że ryzyko ciężkiej reakcji jest małe. Osoby błędnie uznane za „nietolerujące szczepionki” mogą być niewłaściwie szczepione i zachorować na chorobę, której można zapobiec poprzez szczepienia. Dokładna ocena czasu wystąpienia reakcji niepożądanej, jej przebieg kliniczny, prawidłowa diagnostyka alergii IgE-zależnej, aktywacji mastocytów, produkcji swoistych IgG, aktywacji dopełniacza oraz reakcji typu późnego zależnych od limfocytów T zwykle pozwala na bezpieczne powtórzenie koniecznego szczepienia.
W niniejszym artykule opisano typy reakcji nadwrażliwości zależnych od mechanizmów immunologicznych, które mogą wystąpić po szczepieniu, składniki szczepionek mogące wywołać takie reakcje oraz częstość ciężkich reakcji o nagłym i późnym początku. Zwrócono również uwagę na ważne nowe doniesienia w tej dziedzinie. Zainteresowanych Czytelników odsyłamy do znakomitych, niedawno opublikowanych artykułów przeglądowych dotyczących reakcji alergicznych oraz zaleceń dotyczących ich leczenia.^5-10

Reakcje alergiczne na szczepionki

Reakcje alergiczne zależne od mechanizmów immunologicznych mogą mieć nagły lub późny początek.⁶ Większość natychmiastowych reakcji to reakcje nadwrażliwości typu I zależne od IgE skierowanych przeciwko składnikowi szczepionki. Rozpoznanie ostrej reakcji IgE-zależnej jest ważne, ponieważ jej objawem może być zagrażająca życiu anafilaksja. Objawy tych reakcji na ogół występują już kilka minut do 4 godzin po ekspozycji na dany alergen, z wyjątkiem opóźnionej reakcji na szczepionkę przeciwko wściekliźnie i japońskiemu zapaleniu mózgu.⁹ Ostra reakcja nadwrażliwości IgE-zależnej może się objawić pokrzywką, obrzękiem naczynioruchowym lub anafilaksją.
Anafilaksja może wystąpić po ekspozycji na alergeny z różnych źródeł, w tym z produktów spożywczych, jadów, leków i szczepionek. Anafilaksja jest rzadką, ale zagrażającą życiu reakcją alergiczną o nagłym początku, która obejmuje różne układy i może szybko postępować. Do najczęstszych objawów anafilaksji należy uogólniona pokrzywka, świszczący oddech, obrzęk warg, języka i gardła, duszność, wymioty, biegunka, niedociśnienie tętnicze, zaburzenia świadomości i wstrząs.^6-10
Charakterystyczną cechą pokrzywki jest obecność bąbli z towarzyszącym świądem i uczu ciem pieczenia. Na ogół objawy te ustępują w ciągu 24 godzin. Pokrzywkę może wywołać aktywacja mastocytów na drodze immunologicznej lub nieimmunologicznej. Chociaż często podejrzewa się (i w niektórych przypadkach potwierdza), że za wystąpienie ostrej pokrzywki odpowiadają czynniki alergiczne, takie jak jad owadów, składniki pokarmowe i leki (w tym szczepionki), w wielu badaniach wykazano, że nawet w 81% przypadków jej przyczyną są zakażenia (układu moczowego i oddechowego).
Natomiast w innych badaniach wykazano, że częstą przyczyną pokrzywki są również produkty spożywcze, dodatki do żywności i zakażenia, a każdy z tych czynników odpowiada za 11–13% przypadków.¹¹
Obrzęk naczynioruchowy to zdarzenie niepożądane potencjalnie zagrażające życiu, w przebiegu którego obrzęk nie jest tak dobrze odgraniczony jak w przypadku pokrzywki. Obejmuje on przede wszystkim głębiej położoną tkankę podskórną, często twarz i/lub część ustną gardła. Zajęcie tkanek powoduje raczej ból niż świąd i ma tendencję do wolniejszego ustępowania, zwykle w ciągu 24–48 godzin.¹² Chociaż pokrzywkę i obrzęk naczynioruchowy uznaje się za typową manifestację reakcji natychmiastowych, mogą one również wystąpić w reakcjach typu późnego. W reakcjach typu późnego objawy te mogą nie zależeć od IgE, a na przykład od aktywacji dopełniacza (typ 3 nadwrażliwości lub reakcja Arthusa) lub innych mniej dokładnie zdefiniowanych mechanizmów, w tym zależnych od limfocytów T lub – co jest mniej prawdopodobne – późnej aktywacji procesów IgE-zależnych.⁵
Reakcje typu późnego zwykle występują kilka godzin lub dni po ekspozycji, choć niekiedy pojawiają się dopiero po 2–3 tygodniach. Najczęstszym objawem reakcji typu późnego jest osutka skórna (różne morfologiczne postacie wykwitów plamisto-grudkowych).⁴ Niektóre reakcje typu późnego nie zależą do mechanizmów immunologicznych. Przewlekle utrzymujące się twarde guzki w miejscu wkłucia mogą wynikać z nieswoistych procesów zapalnych lub reakcji podrażnieniowej wywoływanej przez adiuwanty (np. glin) i nie muszą koniecznie oznaczać immunologicznej reakcji nadwrażliwości na składniki szczepionki.^13,14
Duże miejscowe reakcje na szczepionkę wtórne do nacieków z limfocytów T są zwykle związane z długotrwałą i skuteczną odpornością. Reakcje typu późnego zwykle ustępują samoistnie i nie stanowią przeciwwskazania do podania w przyszłości kolejnych dawek (np. przypominających) tej samej szczepionki.

Składniki szczepionek wywołujące reakcje alergiczne

Szczepionki, podobnie jak inne leki, mogą wywoływać reakcje alergiczne. Szczepionki zawierają składniki aktywne (antygeny) i dodatkowe. Wśród antygenów szczepionkowych wyróżnia się całe komórki lub fragmenty drobnoustrojów oraz inaktywowane toksyny (toksoidy), które wywołują ochronną odpowiedź immunologiczną. Same antygeny są rzadką, o ile w ogóle, przyczyną reakcji nadwrażliwości, które raczej wywołują pojedyncze składniki szczepionki, na przykład białko jaja kurzego (BJK), żelatyna lub inne składniki dodatkowe. Na stronie internetowej amerykańskiego urzędu Food and Drug Administration (FDA) (www.fda.gov/BiologicsBloodVaccines/Vaccines/ApprovedProducts/ucm093833.htm) umieszczono ulotki wszystkich dostępnych w Stanach Zjednoczonych szczepionek, w których można znaleźć informacje na temat procesu produkcji danego preparatu, a także ilości i roli wszystkich substancji pomocniczych. Ilość wielu substancji zawartych w szczepionkach jest bardzo mała i u większości osób z prawdopodobną nadwrażliwością na ten składnik nie wystarczy do wywołania reakcji alergicznej. Jednak osoby z wyjątkowo dużym stężeniem IgE mogą teoretycznie zareagować na bardzo małe ilości tych antygenów i może u nich wystąpić ciężka reakcja, w tym anafilaktyczna.

Antygeny drobnoustrojów

W rzadkich przypadkach ogólnoustrojowe reakcje alergiczne po szczepieniu są wywołane przez same antygeny drobnoustrojów (np. toksoidy tężca i błonicy lub antygeny pałeczki krztuśca).¹⁵ U osób po podaniu tej szczepionki często (5–13%) zgłaszano pokrzywkę i/lub obrzęk naczynioruchowy o późnym początku, a także nieswoiste osutki skórne.⁴ Jednak u większości z tych pacjentów nie przeprowadzono pełnej diagnostyki potwierdzającej reakcję alergiczną zależną od mechanizmów immunologicznych.

Jajo

Nagłe reakcje nadwrażliwości lub anafilaksja występują niezbyt często i dotyczą głównie osób z dodatnim wywiadem w kierunku alergii na jajo lub inne substancje.⁴ Alergia na jajo należy do najczęstszych alergii na pokarmy u dzieci, a jej objawy zwykle występują przed ukończeniem 5. roku życia. Alergia na jajo może być przyczyną reakcji nadwrażliwości na szczepionki.¹⁶ Niektóre często stosowane szczepionki zawierają śladową ilość BJK – owoalbuminy – pochodzącą z procesu produkcji. Zwykle nie podaje się informacji o stężeniu owoalbuminy, które może się różnić w poszczególnych preparatach różnych producentów i partiach szczepionek.¹⁷ Stężenie jest zwykle większe w przypadku szczepionek wykorzystujących hodowlę na embrionach kurzych zagnieżdżonych w jajach (szczepionki przeciwko grypie, żółtej gorączce i wściekliźnie) i mniejsze w przypadku szczepionek opartych na fibroblastach zarodków kurzych (szczepionka przeciwko odrze, śwince i różyczce [MMR; Merck, Whitehouse Station]). W większości badań dotyczących bezpieczeństwa szczepionek zawierających BJK u osób z alergią na jajo oceniano szczepionki przeciwko grypie.^4,17

Szczepienie przeciwko grypie i alergia na jajo

Do niedawna nieodłączną częścią procesu produkcji szczepionek przeciwko grypie było namnażanie wirusa na embrionach kurzych zagnieżdżonych w jajach i związana z tym obecność śladowej ilości owoalbuminy w tych szczepionkach. Po tym, jak ACIP zalecił w 2010 roku coroczne szczepienie przeciwko grypie wszystkich osób >6. miesiąca życia, całkowita liczna rozprowadzonych dawek szczepionek przeciwko grypie w Stanach Zjednoczonych stale się zwiększała i w sezonie 2016/2017 sięgnęła wartość około 146 mln (www.cdc.gov/flu/professionals/vaccination/vaccinesupply-2016.htm).
Szczepienie przeciwko grypie i alergia na BJK od wielu lat były źródłem wątpliwości. Alergię na jajo można potwierdzić na podstawie prawidłowo zebranego wywiadu w kierunku reakcji niepożądanych na produkty spożywcze zawierające jajo, punktowych testów skórnych i/lub oznaczenia stężenia IgE swoistych dla BJK. W przeprowadzonych dotąd badaniach wykazano, że u osób z alergią na BJK rzadko występują ciężkie reakcje alergiczne na dostępne szczepionki przeciwko grypie oparte na BJK, dlatego ACIP konsekwentnie modyfikował zalecenia dla takich pacjentów. Zgodnie z zaleceniami obowiązującymi w sezonie 2017/2018 większość osób z alergią na BJK może otrzymać każdą zarejestrowaną i zalecaną, odpowiednią dla wieku szczepionkę przeciwko grypie, a obserwacja po szczepieniu przez 30 minut nie jest już konieczna (p. Med. Prakt. Szczepienia 1/2018, s. 55–61 – przyp. red.).¹⁸ Osoby z ciężką alergią na BJK należy szczepić w placówkach opieki zdrowotnej pod nadzorem personelu przeszkolonego w zakresie rozpoznawania i leczenia ciężkich reakcji alergicznych. To aktualne oficjalne zalecenie Centers for Disease Control and Prevention (CDC) jest nieznaczne bardziej restrykcyjne od zaleceń American Academy of Pediatrics (AAP) Committee on Infectious Diseases z 2017 roku, zgodnie z którym wszystkim dzieciom z alergią na BJK, niezależnie od stopnia jej ciężkości, można podać szczepionkę przeciwko grypie bez dodatkowych środków ostrożności.¹⁹ W ramach uzasadnienia takiego zalecenia podano, że częstość anafilaksji po podaniu inaktywowanej szczepionki przeciwko grypie u osób z alergią na BJK nie jest większa niż po innych powszechnie stosowanych szczepionkach ani nie jest większa niż u osób bez alergii na BJK. Zalecenia AAP Committee on Infectious Diseases podają również, że standardem w szczepieniach dzieci, niezależnie od rodzaju szczepionki, powinna być umiejętność leczenia rzadkich przypadków ostrych reakcji nadwrażliwości.¹⁹

Żelatyna

Resztkowe ilości podłoża

Zarówno szczepionki inaktywowane, jak i „żywe” (np. namnażane na liniach komórkowych) często zawierają śladową ilość podłoża stosowanego do hodowli drobnoustrojów. W szczepionkach „żywych” i inaktywowanych nie ma komórek z linii komórkowych w nienaruszonej postaci, a w procesie oczyszczania usuwana jest większość materiału komórkowego, chociaż eliminacja wszystkich substancji jest niemożliwa. Szczepionki (antygeny) będące rekombinowanymi białkami uzyskanymi z komórek Saccharomyces cerevisiae (drożdży piekarniczych), do których należą szczepionki przeciwko wirusowemu zapaleniu wątroby (WZW) typu B, ludzkiemu wirusowi brodawczaka (HPV [szczepionka 4- i 9-walentna]) oraz jeden rodzaj skoniugowanej szczepionki przeciwko meningokokom (Menveo; Novartis, Bazylea, Szwajcaria), zawierają białka drożdży.
Na podstawie przeglądu danych z systemu VAERS pochodzących z lat 1990–2004, DiMiceli i wsp.²⁴ znaleźli tylko 15 zgłoszeń dotyczących prawdopodobnej lub możliwej reakcji anafilaktycznej po szczepieniu pacjentów z rozpoznaną wcześniej alergią na drożdże. W tej grupie 11 pacjentów otrzymało szczepionkę przeciwko WZW typu B zawierającą śladową ilość białka drożdży. Możliwe, że uczulenie na drożdże odgrywało pewną rolę w przypadku opisanych reakcji niepożądanych, jednak z uwagi na brak testów potwierdzających nadwrażliwość na drożdże u tych pacjentów nie można wykluczyć działania innych alergenów zawartych w szczepionkach. Dane te sugerują, że stosowanie pochodzącej z drożdży rekombinowanej szczepionki przeciwko WZW typu B wiąże się z niewielkim ryzykiem reakcji alergicznych u pacjentów uczulonych na drożdże. U osób z ciężkimi reakcjami alergicznymi na drożdże w wywiadzie zaleca się konsultację alergologa przed podaniem szczepionki przeciwko WZW typu B i HPV.²⁴

Mleko

Białka mleka stosuje się jako stabilizatory w bezkomórkowych szczepionkach przeciwko tężcowi, błonicy i krztuścowi (DTPa), a także w szczepionkach o zmniejszonej dawce toksoidu błonicy i antygenów pałeczki krztuśca (dTpa), dlatego mogą one zawierać nanogramową ilość kazeiny wołowej. Reakcje anafilaktyczne po podaniu tych szczepionek występują rzadko i często są związane z zawartymi w nich toksoidami. W jednej z publikacji opisano 8 dzieci z ciężką alergią na białka mleka krowiego (BMK), u których po podaniu dawek przypominających szczepionek wystąpiła reakcja anafilaktyczna.²⁵ Z uwagi na rzadkie reakcje anafilaksji oraz dobrą tolerancję tych szczepionek u dzieci z rozpoznaną alergią na BMK, szczepionkę DTPa należy podawać według standardowych procedur. Szczególną ostrożność trzeba jednak zachować przy podawaniu szczepień przypominających u dzieci z bardzo nasiloną alergią na BMK.

Adiuwanty

Substancje adiuwantowe dodaje się do niektórych szczepionek w celu wzmocnienia lub ukierunkowania odpowiedzi immunologicznej u osób szczepionych, zwłaszcza wzmocnienia odpowiedzi komórkowej oraz nasilenia funkcji limfocytów T pomocniczych. Do najczęściej stosowanych w szczepionkach adiuwantów należy wodorotlenek glinu i fosforan glinu. Dotychczas nie potwierdzono natychmiastowych reakcji nadwrażliwości na te substancje, jednak po podaniu szczepionek zawierających glin może dojść do alergii kontaktowej z wytworzeniem małych ziarniniaków lub guzków i przewlekłą pokrzywką w miejscu wstrzyknięcia. Po okresie obserwacji trwającym 5–9 lat od wstępnego rozpoznania, u większości dzieci nie obserwowano już dodatniej reakcji na glin w testach w kierunku alergii kontaktowej.²⁶ Opisano pojedyncze przypadki dużych, nawracających guzów w miejscu wstrzyknięcia szczepionek zawierających glin.
Częstsze występowanie anafilaksji i innych natychmiastowych reakcji nadwrażliwości odnotowano w Kanadzie u pacjentów po ekspozycji na system adiuwantowy 03 (AS03; nazwa handlowa adiuwantu opartego na skwalenie [GlaxoSmithKline, Research Triangle Park]), zawarty w szczepionce przeciwko grypie pandemicznej typu A z 2009 roku (H1N1).²⁷ Wyniki badania kliniczno-kontrolnego wskazują na częstsze występowanie alergii na pokarmy w tej grupie chorych, jednak nie potwierdzono związku obserwowanych reakcji z AS03.²⁸ W Stanach Zjednoczonych dotychczas stosowano jedynie szczepionkę przeciwko grypie pandemicznej bez adiuwantu oraz szczepionki przeciwko grypie sezonowej.
Za zgodą FDA od sezonu 2016/2017 u osób >65. roku życia (w Stanach Zjednoczonych) można stosować szczepionkę przeciwko grypie sezonowej (Fluad; Seqirus, Holly Springs) zawierającą adiuwant skwalenowy typu emulsja olej w wodzie (MF59).²⁹ Wiele lat wcześniej szczepionkę tę zarejestrowano w krajach europejskich i stosowano w ramach badań klinicznych i porejestracyjnych.³⁰ Szczepionka okazała się przejściowo bardziej reaktogenna niż szczepionki przeciwko grypie bez adiuwantu, jednak reakcje o charakterze alergicznym, takie jak pokrzywka, alergiczny skurcz drzewa oskrzelowego lub ogólnoustrojowa reakcja anafilaktyczna, występowały niezwykle rzadko.^30-33

Substancje przeciwdrobnoustrojowe

W celu zapobiegania wzrostowi bakterii lub grzybów w procesie produkcji szczepionek stosuje się gentamycynę, tetracyklinę, neomycynę, streptomycynę i polimyksynę B. Większość z tych substancji usuwa się w procesie oczyszczania, jednak niektóre szczepionki mogą zawierać ich śladową ilość.³⁴ Antybiotyki te mogą wywoływać kontaktowe lub rzadziej ogólnoustrojowe reakcje nadwrażliwości w trakcie ich stosowania terapeutycznego (np. w leczeniu zakażeń). Dotychczas nie udokumentowano jednak związku reakcji alergicznych ze śladową ilością antybiotyków w szczepionkach.

Konserwanty

Tiomersal, 2-fenoksyetanol i fenol dodaje się do fiolek zawierających wiele dawek szczepionek w celu zapobiegania wzrostowi bakterii. Tiomersal zawarty w szczepionkach był odpowiedzialny za występowanie alergii kontaktowej, a w rzadkich przypadkach także za ogólnoustrojowe reakcje alergiczne.³⁵ Do 2001 roku tiomersal dodawano do kilku szczepionek stosowanych w Stanach Zjednoczonych, jednak z uwagi na teoretyczne ryzyko toksycznego działania rtęci zrezygnowano z jego stosowania w szczepionkach przeznaczonych dla małych dzieci. Tiomersal może być zawarty w śladowej ilości w niektórych inaktywowanych szczepionkach przeciwko grypie dostępnych w postaci fiolek wielodawkowych (niedostępne w Polsce – przyp. red.) oraz w kilku innych szczepionkach.³⁴ U większości osób nie obserwuje się reakcji na tiomersal zawarty w szczepionkach, nawet kiedy wyniki płatkowych lub śródskórnych testów wskazują na nadwrażliwość na ten składnik. Miejscowe lub opóźnione reakcje nadwrażliwości na tiomersal nie stanowią przeciwwskazania do otrzymywania szczepionek zawierających tiomersal.³⁶ 2-fenoksyetanol jest dodawany nie tylko do szczepionek, ale także do kosmetyków, kropli do oczu i środków antyseptycznych. Opisano przypadki kontaktowego zapalenia skóry wywołanego przez 2-fenoksyetanol.³⁷ Obserwowane w Japonii w latach 2011–2012 częstsze występowania reakcji anafilaktycznych związanych ze szczepieniem przeciwko grypie wiązano z zawartością 2-fenoksyetanolu w szczepionkach pochodzących od jednego producenta, a dalsze obserwacje wskazały na prawdopodobny związek nasilenia reakcji IgE-zależnych z zawartością konserwantów.³⁸ Na podstawie tych badań nie opisano jednak możliwego mechanizmu immunologicznego odpowiedzialnego za przypadki anafilaksji po szczepieniu przeciwko grypie. Fenol powszechnie dodaje się do płynów do płukania ust, tabletek do ssania na gardło i aerozoli do gardła. Obecnie jest także dodawany jako konserwant do 3 szczepionek zarejestrowanych w Stanach Zjednoczonych: poliwalentnej szczepionki przeciwko pneumokokom (Pneumovax 23; Merck), szczepionki polisacharydowej przeciwko durowi brzusznemu zawierającej oczyszczony polisacharyd otoczkowy Vi (Typhim Vi; Sanofi Pasteur) oraz „żywej” szczepionki przeciwko ospie prawdziwej (ACAM2000; Emergent BioSolutions, Gaithersburg). Każda z tych szczepionek zawiera 0,25% fenolu. Dotychczas nie opublikowano przypadków natychmiastowych reakcji nadwrażliwości na fenol.⁵ Z wyjątkiem publikacji Nagao i wsp.³⁸ dowody naukowe wskazujące na możliwość wywoływania przez konserwanty reakcji alergicznych (głównie kontaktowego zapalenia skóry o opóźnionym początku oraz osutki plamisto-grudkowej) ograniczały się do kilku opisów pojedynczych przypadków.⁴

Substancje pochodzenia zewnętrznego

Ekspozycja dużej powierzchni błony śluzowej na dużą ilość rozpuszczalnego w wodzie białka zawartego w produktach z naturalnego lateksu może wywoływać natychmiastowe reakcje nadwrażliwości, w tym reakcje anafilaktyczne. Naturalny lateks znajduje się także w gumowych korkach zamykających niektóre fiolki ze szczepionkami oraz w tłoku gotowych do użycia strzykawek zawierających szczepionkę. Dotychczas opisano niewiele przypadków natychmiastowych reakcji nadwrażliwości w takich sytuacjach, ale w większości przypadków nie przeprowadzono szczegółowych badań określających, czy lateks był rzeczywiście przyczyną obserwowanych reakcji.³⁹ Mimo to pacjenci z ciężką alergią na lateks powinni w miarę możliwości unikać szczepionek zapakowanych w fiolki zamknięte gumowym korkiem zawierającym lateks jak i strzykawek z tłokiem zakończonym gumową końcówką.³⁶ Można podawać alternatywne postaci szczepionek niestwarzające ryzyka ekspozycji na naturalny lateks. W większości produktów naturalny lateks zastąpiono syntetyczną gumą pozbawioną właściwości alergicznych. W ulotkach przygotowanych przez producentów umieszczono informacje na temat szczepionek, których opakowanie zawiera naturalny lateks. Informacje te powinny być udostępnione na stronie internetowej FDA (www.fda.gov/BiologicsBloodVaccines/Vaccines/ApprovedProducts/ucm093833.htm).

Białka nośnikowe

W 2016 roku Arroabarren i wsp.⁴⁰ opisali pierwszy przypadek anafilaksji po podaniu czwartej dawki skoniugowanej szczepionki przeciwko pneumokokom (13-walentnej), która wystąpiła u 12-miesięcznego zdrowego niemowlęcia. Sugerowano, że reakcję wywołało białko nośnikowe CRM(197) – pozbawiona właściwości toksycznych zmutowana toksyna błonicza, a podejrzenia te potwierdziły wyniki testu skórnego i testu aktywacji bazofilów. Mimo że występują one bardzo rzadko, białka z tej grupy należy uwzględniać u osób z nadwrażliwością na skoniugowane lub skojarzone szczepionki zawierające białka nośnikowe. Bezpieczną alternatywą w tych przypadkach może być podawanie szczepionek jednoskładnikowych lub zawierających inne nośniki.

Epidemiologia reakcji anafilaktycznych wywołanych przez szczepionki

Praktycznie wszystkie szczepionki mogą wywołać anafilaksję. W niedawno opublikowanym artykule Institute of Medicine stwierdził, że dane epidemiologiczne i mechanistyczne przekonująco uzasadniają i potwierdzają związek przyczynowy pomiędzy anafilaksją a różnymi szczepionkami stosowanymi u dzieci i młodzieży, w tym szczepionką MMR, przeciwko ospie wietrznej, grypie, WZW typu B, szczepionką zawierającą DTPa, szczepionką przeciwko meningokokom oraz przeciwko HPV.¹⁵ W odniesieniu do szczepionki przeciwko WZW typu A nie ma wystarczających dowodów.¹⁵ Reakcje anafilaktyczne mogą wywołać wszystkie opisane składniki szczepionek.

Definicja wystąpienia reakcji anafilaktycznej opracowana przez Brighton Collaboration

Dla badań epidemiologicznych i klinicznych kluczowe znaczenie ma określenie definicji przypadku. W 2007 roku Brighton Collaboration opublikował standaryzowaną definicję „reakcji anafilaktycznej po szczepieniu”.⁴¹ Definicje Brighton Collaboration dotyczące bezpieczeństwa szczepień są powszechnie uznawane za „złoty” standard definicji przypadku zdarzenia niepożądanego po szczepieniu, w tym anafilaksji. Zaproponowano też inne algorytmy do określenia anafilaksji, niezależnie od przyczyny, w tym bardziej szczegółowe kryteria kliniczne National Institute of Allergy and Infectious Disease/Food Allergy and Anaphylaxis Network przyjęte na drugim sympozjum.⁴²

Częstość występowania reakcji anafilaktycznych po szczepieniach

Z uwagi na zagrażający życiu charakter reakcji anafilaktycznych oraz potwierdzony związek przyczynowy z podaniem niektórych szczepionek ogromnego znaczenia nabiera ocena ryzyka anafilaksji po szczepieniu. Obecnie dostępnych jest niewiele danych umożliwiających ilościową ocenę ryzyka anafilaksji związanego ze szczepieniem zarówno ogólnie, jak i w odniesieniu do poszczególnych szczepionek. Dokładne scharakteryzowanie związku pomiędzy ekspozycją a objawami klinicznymi wymaga przeprowadzenia badań w dużych populacjach. W tabeli 1.^21,27,43-49 przedstawiono częstość występowania anafilaksji po szczepieniu w kilku niedawno opublikowanych badaniach.^21,27,43-49 Tylko 2 z nich miały charakter populacyjny.^43,44 Przeprowadzono je w ramach projektu Vaccine Safety Datalink (VSD) stanowiącym platformę współpracy pomiędzy amerykańskim CDC oraz kilkoma połączonymi systemami opieki medycznej w Stanach Zjednoczonych.⁵⁰

W 3-letnim badaniu objetym projektem VSD McNeil i wsp.⁴⁴ wykazali łącznie 33 przypadki anafilaksji po podaniu 25 173 965 dawek szczepionek, co daje współczynnik zapadalności wynoszący 1,31 przypadku na milion dawek szczepionek (95% CI: 0,90–1,84). W tabeli 2.⁴⁴ podano dane z tego badania dotyczące częstości występowania anafilaksji po szczepieniu w zależności od wieku, płci, roku i typu szczepionki, natomiast w tabeli 3. przedstawiono częstość występowania anafilaksji w zależności od rodzaju szczepionki przeciwko grypie oraz kilku innych szczepionek.⁴⁴ Najwięcej reakcji anafilaktycznych obserwowano po podaniu 3-walentnej inaktywowanej szczepionki przeciwko grypie (TIV), ale współczynnik zapadalności (1,35 przypadków/ mln dawek szczepionki TIV podawanej bez innych szczepień [95% CI: 0,65–2,47]) był podobny jak w przypadku innych szczepionek. W opisanym badaniu obserwowano reakcje anafilaktyczne po podaniu kilku szczepionek nieuwzględnionych w raporcie Institute of Medicine (szczepionka przeciwko grypie pandemicznej, dTpa, polisacharydowa szczepionka przeciwko pneumokokom [23-walentna], szczepionka przeciwko WZW typu A, przeciwko półpaścowi oraz przeciwko wściekliźnie).⁴⁴ Podobnie jak w innych badaniach, nie stwierdzono zgonów wśród chorych z reakcjami anafilaktycznymi.^27,45,48 Nie odnotowano też żadnego przypadku reakcji anafilaktycz- nej wśród niemowląt i małych dzieci, co może mieć związek z trudnościami w rozpoznaniu anafilaksji w tej grupie wiekowej oraz z jej obrazem klinicznym. U małych dzieci objawy anafilaksji najczęściej dotyczą układu oddechowego, co może prowadzić do błędnego rozpoznania napadu astmy.⁵¹ W badaniu przeprowadzonym w ramach VSD stwierdzono, że dorosłymi pacjentami częściej były kobiety. W 2 badaniach z biernym systemem nadzoru wykazano, że reakcje anafilaksji po podaniu monowalentnej szczepionki przeciwko grypie pandemicznej najczęściej występowały u kobiet w wieku rozrodczym.^27,52 Generalnie anafilaksja i natychmiastowe reakcje nadwrażliwości, zwłaszcza alergia na leki, są częstsze u kobiet w wieku rozrodczym.^53-57 Opisano także różnice związane z płcią dotyczące wrodzonej, humoralnej i komórkowej odpowiedzi immunologicznej na szczepienie.^58-60 W odniesieniu do kilku szczepionek, w tym przeciwko grypie^61,62 i MMR,^63,64 wykazano też pewne różnice w zakresie występowania zdarzeń niepożądanych w zależności od płci (gorączka, ból, stan zapalny).

Dokładne mechanizmy biologiczne leżące u podstawy różnicy pomiędzy odpowiedzią na szczepienie u obu płci nie są znane, jednak uważa się, że duże znaczenie mają czynniki genetyczne i hormonalne.⁵⁸ Wcześniej potwierdzono, że hormony płciowe modulują odpowiedź immunologiczną,^65,66 a Hox i wsp.⁶⁷ stwierdzili niedawno w badaniach nad mysim modelem anafilaksji, że różnice związane z płcią wynikają głównie z działania żeńskiego hormonu steroidowego estradiolu. W niedawno przeprowadzonym badaniu VSD wykazano z kolei, że u 85% pacjentów w przeszłości rozpoznano różne choroby atopowe, co jest zgodne z wynikami wcześniejszych obserwacji wskazujących, że współwystępowanie chorób atopowych, zwłaszcza astmy, stanowi istotny czynnik ryzyka anafilaksji.⁴⁴

Kierunki dalszych badań

Nowe szczepionki przeciwko grypie

Jeszcze do niedawna szczepionki przeciwko grypie sezonowej przygotowywano co roku w celu ochrony przed 3 różnymi szczepami wirusa. Były to szczepionki 3-walentne, obejmujące wirusa grypy A H1N1, wirusa A H3N2 oraz jeden typ wirusa B. Z uwagi na fakt, że istnieją 2 różne linie wirusów B, część obecnie produkowanych szczepionek zawiera 2 szczepy wirusów A i 2 szczepy wirusów B (szczepionki 4-walentne) w celu rozszerzenia ochrony przeciwko krążącym wirusom grypy. W 2014 roku 4-walentną szczepionkę Fluzone Intradermal (Sanofi Pasteur, Swiftwate) dopuszczono do użycia u osób w wieku 18–64 lat (preparat niedostępny w Polsce – przyp. red.). Szczepionka Fluzone Intradermal wywołuje podobną odpowiedź immunologiczną jak standardowa szczepionka domięśniowa, wymaga jednak mniejszej ilości antygenu.²⁹ Ostatnio w Stanach Zjednoczonych zarejestrowano i dopuszczono do użytku u osób >65. roku życia następujące szczepionki 4-walentne: Afluria Quadrivalent (Seqirus), Fluarix Quadrivalent (GlaxoSmithKline), Flulaval Quadrivalent (GlaxoSmithKline) i Fluzone Quadrivalent (Sanofi Pasteur).¹⁸ W badaniach klinicznych prowadzonych w okresie przedrejestracyjnym z użyciem wszystkich 4 szczepionek 4-walentnych i szczepionki Fluad (Seqirus) nie wymieniano reakcji alergicznych wśród najczęstszych zdarzeń niepożądanych. Nie obserwowano też niepokojących sygnałów dotyczących bezpieczeństwa szczepionki.^29-33
Starsze osoby stanowią szczególną grupę ryzyka, którą należy szczepić przeciwko grypie. Jedną z cech procesu starzenia jest pogorszenie funkcjonowania układu odpornościowego zarówno odpowiedzi humoralnej, jak i komórkowej, co określa się mianem starzenia się układu immunologicznego.⁶⁸ Obejmuje to zarówno możliwość odpowiedzi organizmu gospodarza na zakażenia, jak i wytworzenie długotrwałej pamięci immunologicznej, zwłaszcza w odpowiedzi na szczepienia. Dwie niedawno opracowane strategie, które mają poprawić skuteczność szczepionki przeciwko grypie w zakresie wywoływania odpowiedzi immunologicznej, obejmują: (1) zwiększenie zawartości hemaglutyniny (HA) w szczepionce i (2) dodanie do szczepionki odpowiedniego adiuwantu. Szczepionka Fluzone High-Dose zawiera 4 razy więcej antygenu niż standardowa TIV.¹⁸ Od czasu zarejestrowania Fluzone High-Dose nadal jest 3-walentną inaktywowaną szczepionką.
24 listopada 2015 roku FDA dopuścił do użytku Fluad – pierwszą w Stanach Zjednoczonych szczepionkę zawierającą adiuwant, przeznaczoną do stosowania u osób >65. roku życia, począwszy od sezonu epidemicznego 2016/2017.¹⁸ W procesie produkcji preparatu Fluad wykorzystuje się BJK i adiuwant MF59.³⁰ W połączonej analizie 64 badań klinicznych przeprowadzonych Europie, Stanach Zjednoczonych, Australii i Ameryce Południowej w populacji ogólnej i u osób >65. roku życia szczepionych przeciwko grypie sezonowej i pandemicznej preparatami zawierającymi adiuwant MF59 nie wykazano zwiększonego ryzyka reakcji alergicznych.³¹ W 2 badaniach klinicznych przeprowadzonych u dzieci, w których porównano szczepionkę zawierającą adiuwant MF59 ze szczepionką TIV bez adiuwantu, również nie stwierdzono zwiększonego ryzyka reakcji alergicznych lub ciężkich zdarzeń niepożądanych. Zaobserwowano jedynie, że szczepionka ta jest bardziej reaktogenna.^69,70 Na podstawie wyników badania Nolan i wsp.⁷⁰ w styczniu 2015 roku agencja Health Canada zarejestrowała szczepionkę Fluad Pediatric (Seqirus) do stosowania u dzieci w wieku od 6 miesięcy do 2. roku życia.⁷¹
Innowacyjną strategią było również wprowadzenie do użytku szczepionek przeciwko grypieopartych na hodowli komórkowej, przygotowywanych przez namnażanie wirusa w komórkach zwierzęcych (komórki psiej nerki [Madin-Darby Canine Kidney]) w płynnym podłożu zamiast tradycyjnego procesu wytwarzania opartego na jaju kurzym. Spośród wielu zalet warto podkreślić, że technologia oparta na komórkach jest bardziej elastyczna niż tradycyjna metoda z wykorzystaniem jaja kurzego i nie zależy od odpowiedniej dostępności jajek. Ponadto wirusy znajdujące się w szczepionkach wytwarzanych z wykorzystaniem komórek potencjalnie zapewniają skuteczniejszą ochronę, ponieważ są bardziej podobne do krążących wirusów grypy, a namnażanie na jajku może doprowadzić do związanych z tym zmian, osłabiających właściwości ochronne szczepionki. Taki proces wykorzystuje się w produkcji 4-walentnej szczepionki Flucelvax (ccIIV4; Seqirus), która jest dopuszczona do użytku u osób >4 lat.¹⁸
Od niedawna w procesie produkcji szczepionek przeciwko grypie stosuje się także technikę rekombinacji, która nie wymaga namnażania wirusa na jajku kurzym. Pierwszą rekombinowaną szczepionką przeciwko grypie zawierającą hemaglutyninę jest Flublok (Protein Sciences, Meriden), którą w styczniu 2013 roku FDA zarejestrował jako szczepionkę 3-walentną, a w tym samym roku ACIP zaakceptował jej alternatywne stosowanie u osób z alergią na BJK.⁷² Od sezonu 2017/2018 szczepionka jest już dostępna w postaci 3-walentnej i 4-walentnej do stosowania u osób >18. lat.¹⁸ Proces wytwarzania szczepionki obejmuje produkcję hemaglutyniny (białka wirusa grypy) w zakażonych komórkach oraz uzyskanie oczyszczonej hemaglutyniny niezawierającej BJK, konserwantów ani antybiotyków.⁷² Dane z okresu sprzed rejestracji wskazują, że szczepionka Flublok jest dobrze tolerowana i prowadzi do wytworzenia większego miana przeciwciał przeciwko wirusowi grypy A niż w przypadku inaktywowanej szczepionki, prawdopodobnie z powodu 3-krotnie większej zawartości rekombinowanej hemaglutyniny w szczepionce Flublok. Mimo iż szczepionka Flublok nie zawiera BJK, w amerykańskim systemie VAERS zarejestrowano reakcje alergiczne po jej podaniu u chorych z alergią na jajko w wywiadzie lub z reakcjami alergicznymi po zaszczepieniu szczepionką inaktywowaną w przeszłości.⁷³ Warto podkreślić, że VAERS jest biernym systemem nadzoru, co sprawia, że ma wiele ograniczeń (np. notowanie zbyt małej liczby zdarzeń lub brak grupy porównawczej). Na jego podstawie raczej nie można zweryfikować związku przyczynowego między podaniem szczepionki a wystąpieniem zdarzenia niepożądanego.⁷⁴

Reakcje nadwrażliwości po kolejnym podaniu szczepionki przeciwko grypie

W 2011 roku Glanz i wsp.⁷⁵ opublikowali wyniki porejestracyjnego badania dotyczącego bezpieczeństwa TIV u pacjentów oddziałów szpitalnych i oddziałów pomocy doraźnej. W drugorzędowej analizie u dzieci otrzymujących corocznie szczepionkę TIV wykazano zależne od dawki reakcje alergiczne występujące wkrótce po szczepieniu. Istnieje pewien precedens uzasadniający biologicznie podatność niektórych subpopulacji na reakcje po wielokrotnej ekspozycji na szczepionkę.
Na przykład zaczerwienienie lub obrzęk całej kończyny obserwuje się u 1–2% dzieci otrzymujących piątą dawkę DTPa między 4. a 6. rokiem życia. W opinii Glanza i wsp.⁷⁵ w związku z powszechnym zaleceniem szczepień przeciwko grypie we wszystkich grupach wiekowych, zależności te wymagają dalszych badań, obejmujących większe populacje i różne grupy wiekowe. Warto również opracować metody analityczne umożliwiające ocenę skumulowanego ryzyka zdarzeń niepożądanych po wielokrotnej, corocznej ekspozycji na szczepionkę oraz w całym życiu.

Możliwe długookresowe następstwa

Alergia jest jednym z głównych problemów zdrowotnych większości rozwiniętych społeczeństw. Z nieznanych powodów w ciągu kilku ostatnich dekad dramatycznie zwiększyła się zapadalność na choroby atopowe, takie jak astma, alergiczne zapalenie błony śluzowej nosa i atopowe zapalenie skóry, w których istotną rolę dogrywają przeciwciała klasy IgE.⁷⁶ Towarzyszy temu wyraźna poprawa higieny, warunków społeczno-ekonomicznych oraz zmniejszenie zachorowalności na wiele chorób zakaźnych. Hipoteza zaproponowana przez Strachana zakłada, że poprawa higieny ogranicza ekspozycję na drobnoustroje odgrywające istotną rolę w inicjacji odpowiedzi immunologicznej i wykazujące ochronną rolę w odniesieniu do chorób atopowych.⁷⁷ Hipoteza ta odnosi się także do astmy i chorób autoimmunizacyjnych.⁷⁸ W związku z tym brak ekspozycji w dzieciństwie na czynniki zakaźne oraz drobnoustroje środowiskowe w krajach zachodnich może predysponować do rozwoju alergii i astmy. W odniesieniu do mechanizmów immunologicznych hipotezę tę interpretowano początkowo jako brak zmiany kierunku swoistej odpowiedzi na alergen z fenotypu Th2 (alergicznego) na fenotyp Th1 (niealergiczny). Od niedawna podkreśla się jednak znaczenie zmniejszenia aktywności ochronnych limfocytów T regulatorowych wobec alergenów.⁷⁹ Proces przejścia z odpowiedzi Th2 na Th1 nazwano polaryzacją odpowiedzi immunologicznej i uważa się, że zachodzi on we wczesnym dzieciństwie.
Czynniki występujące we wczesnym dzieciństwie, zwłaszcza zróżnicowane bodźce środowiskowe, w tym różne zakażenia, mogą zaostrzać przebieg chorób alergicznych i wywoływać stan tolerancji.^78-83 Hipotezę dotyczącą higieny przywołuje się, aby zasugerować, że szczepionki, które zapobiegają niektórym zakażeniom w dzieciństwie, mogą jednocześnie zwiększać ryzyko rozwoju alergii lub astmy. Poprzez zawarte w szczepionkach antygeny, które mają za zadanie stymulować układ immunologiczny podobnie jak naturalne patogeny, szczepionki mogą chronić przed tymi zakażeniami i modulować odpowiedź immunologiczną, zmniejszając ryzyko atopii, lub stymulować układ immunologiczny, promując rozwój chorób atopowych niezależnie do wpływu na zakażenia.⁸⁴ Dostępne dane nie potwierdzają jednoznacznie hipotezy, że rutynowe szczepienia niemowląt zwiększają ryzyko chorób atopowych. W przeprowadzonym niedawno badaniu przekrojowym znaleziono przesłanki mogące potwierdzać hipotezę, że szczepienia w niewielkim stopniu zmniejszają ryzyko rozwoju atopii w późniejszym życiu (p. Med. Prakt. Szczepienia 1/2018, s. 88 – przyp. red.).⁸⁴ Autorzy tego badania sugerowali także, że w badaniach zaplanowanych na przyszłość należy przeanalizować potencjalny wpływ czasu wykonania szczepienia oraz liczby podanych antygenów w szczepionce na ryzyko wystąpienia chorób atopowych.
Pewne dane wskazują, że szczepienie we wczesnym okresie życia może zmieniać funkcjonowanie układu immunologicznego w kierunku mniej lub bardziej alergicznego fenotypu.⁸⁵ Czas wykonania rutynowych szczepień w okresie niemowlęcym może wpływać na podatność na choroby alergiczne w następstwie niezamierzonych efektów działania szczepionki na podatność organizmu dziecka na zakażenia i choroby alergiczne. Jednak w podsumowaniu Kiraly i wsp.⁸⁵ stwierdzili, że wyniki badań obserwacyjnych oceniających zależność między wiekiem, w którym podawano niemowlętom szczepionkę przeciwko krztuścowi, a występowaniem chorób alergicznych są sprzeczne, co prawdopodobnie jest związane z zastosowaną metodologią (np. zakłócający wpływ czynników związanych z podaniem lub odmówieniem szczepienia, różnice w schematach szczepień) oraz objęciem analizą głównie całokomórkowej szczepionki przeciwko błonicy, tężcowi i krztuścowi, której już się nie stosuje w większości uprzemysłowionych krajów. Ponadto w przeprowadzonym niedawno kohortowym badaniu populacyjnym Kiraly i wsp. nie potwierdzili ogólnego związku pomiędzy opóźnionym w czasie podaniem szczepionki DTPa a alergią na pokarmy, choć u dzieci zaszczepionych DTPa z opóźnieniem rzadziej rozpoznawano wyprysk i stosowano mniej leków z tego powodu.⁸⁵

Podsumowanie

Postęp w produkcji szczepionek pozwala uzyskać lepszą odpowiedź immunologiczną na szczepienie, zwłaszcza po zastosowaniu adiuwantów. W planowaniu badań klinicznych z nowymi szczepionkami lub składnikami szczepionek istotną rolę odgrywa ścisły nadzór nad bezpieczeństwem i monitorowanie zdarzeń niepożądanych, zwłaszcza tych, które potencjalnie mogą mieć podłoże alergiczne. Z uwagi na ograniczoną liczebność populacji zakwalifikowanych do badań klinicznych konieczne jest też prowadzenie porejestracyjnych badań bezpieczeństwa w celu wykrycia rzadko występujących ciężkich zdarzeń niepożądanych, m.in. na podstawie elektronicznych baz dokumentacji medycznej. Konieczne są też dodatkowe badania wyjaśniające patofizjologię różnych zaburzeń alergicznych związanych ze szczepieniami, zależnych i niezależnych od przeciwciał IgE oraz potencjalne czynniki ryzyka chorób alergicznych, w tym rolę corocznych, wielokrotnych szczepień za pomocą inaktywowanej szczepionki przeciwko grypie, liczby antygenów zawartych w szczepionce oraz czasu przeprowadzenia rutynowych szczepień niemowląt.