Najczęstsze kontrowersje związane z bezpieczeństwem szczepień

Tłumaczyła lek. Iwona Rywczak, redaktor „Medycyny Praktycznej – Szczepienia”

Skróty: ASD – zaburzenia ze spektrum autyzmu, HPV – ludzki wirus brodawczaka, MMR – szczepionka przeciwko odrze, śwince i różyczce, NOP – niepożądany odczyn poszczepienny, WZW – wirusowe zapalenie wątroby, ZGB – zespół Guillaina i Barrégo

Translated from Frank DeStefano, Heather Monk Bodenstab, Paul A. Offit; Principal Controversies in Vaccine Safety in the United States, Clinical Infectious Diseases, ciz135, https://doi.org/10.1093/cid/ciz135. Published by Oxford University Press. https://www.usa.gov/government-works

Szczepienia ochronne są jednym z największych osiągnięć nowoczesnej medycyny i zdrowia publicznego. Dzięki opracowaniu bardzo skutecznych szczepionek i efektywnych programów szczepień udało się uodpornić istotny odsetek populacji, co z kolei pozwoliło zapobiec ogromnemu cierpieniu oraz wielu zgonom z powodu chorób, którym można zapobiegać poprzez szczepienia. Działanie to było tak skuteczne, że aktualnie wiele osób nigdy nie widziało niektórych chorób, ani nie spotkało się z nimi bezpośrednio. Stworzyło to warunki, w których na akceptację szczepień bardziej wpływa niepokój związany z możliwymi niepożądanymi odczynami poszczepiennymi (NOP). Obawy te przyczyniły się do zmniejszenia wskaźników wyszczepialności i nawrotu zachorowań, którym zapobiegamy dzięki szczepieniom. W niniejszym artykule podsumowano dane naukowe, które w opinii autorów najtrafniej odnoszą się do najważniejszych wątpliwości związanych ze szczepieniami (tab.), przede wszystkim pojawiających się w Stanach Zjednoczonych (ale także w Polsce, p. komentarz – przyp. red.). Artykuł nie jest kompleksowym przeglądem systematycznym danych o bezpieczeństwie szczepień. Nie omówiono w nim również znanych NOP, ani nie odniesiono się szczegółowo do metodyki, wiarygodności i ograniczeń opisanych badań.

MMR a autyzm

Spekulacje, że szczepionka przeciwko odrze, śwince i różyczce (MMR) wywołuje autyzm były i nadal są jedną z najbardziej szkodliwych kontrowersji dotyczących bezpieczeństwa szczepień. W wielu badaniach jednoznacznie udowodniono, że MMR nie powoduje autyzmu, jednak niektórzy rodzice nadal pytają o możliwy związek między tym szczepieniem a autyzmem. Brak akceptacji szczepienia MMR ze strony niektórych rodziców lub większych grup społecznych doprowadził do ponownego pojawienia się ognisk epidemicznych odry w Stanach Zjednoczonych i zwiększenia zachorowalności w Europie.
Sugestia, że MMR może być przyczyną autyzmu, po raz pierwszy pojawiła się w artykule opublikowanym w 1998 roku w czasopiśmie „The Lancet”.¹ Chociaż ostatecznie artykuł ten usunięto z czasopisma z uwagi na nieprawidłowości w rekrutacji uczestników badania i finansowy konflikt interesów,² wątpliwości poruszone w tej publikacji pozostały. W artykule opisano objawy kliniczne u 12 dzieci z całościowym zaburzeniem rozwoju (9 dzieci z autyzmem) oraz zaburzeniami ze strony jelit (podejrzenie nieswoistego zapalenia jelita grubego). Jedynym sugerowanym związkiem ze szczepieniem MMR było zgłoszenie przez rodzica lub lekarza zaostrzenia problemów behawioralnych w krótkim czasie po podaniu MMR u 8 dzieci. Mimo swoich ograniczeń, publikacja przyciągnęła dużą uwagę mediów i opinii publicznej, czego skutkiem było zmniejszenie się wskaźników wyszczepialności szczepionką MMR, szczególnie w Wielkiej Brytanii, a w dalszej kolejności nawrót zachorowań na odrę i zgonów z tego powodu.
Autyzm jest zaburzeniem neurorozwojowym, które w dużym stopniu zależy od czynników genetycznych, a zaburzenia zaczynają się już w okresie prenatalnym. Zatem nie jest prawdopodobne, aby ekspozycja po urodzeniu, w wieku około 1 roku, kiedy na ogół podaje się MMR, mogła wywołać autyzm. Niedługo po ukazaniu się artykułu w „The Lancet” opublikowano kilka badań epidemiologicznych, w których nie potwierdzono związku między autyzmem a szczepieniem MMR. Pierwsze z nich ukazało się już w 1999 roku na łamach „The Lancet”. W badaniu oceniono, czy wprowadzenie szczepienia MMR w Wielkiej Brytanii w 1988 roku wpłynęło na zapadalność na autyzm.3 Autorzy nie stwierdzili nagłych zmian zapadalności po rozpoczęciu programu szczepień, ani zależności między otrzymaniem MMR a rozwojem autyzmu. W badaniu retrospektywnym, w którym wykorzystano dane z ewidencji ludności oraz z baz systemu opieki zdrowotnej, analizą objęto wszystkie dzieci (>500 000) urodzone w Danii w latach 1991–1998. Nie stwierdzono związku między wiekiem w momencie szczepienia MMR, czasem, jaki upłynął od szczepienia lub datą wykonania szczepienia a rozwojem autyzmu.⁴ Z kolei w analizie wykorzystującej główną bazę danych brytyjskich placówek podstawowej opieki zdrowotnej porównano pacjentów z autyzmem lub innym całościowym zaburzeniem rozpoznanym w ciągu 28 lat z osobami w podobnym wieku, u których takich zaburzeń nie stwierdzono. Nie stwierdzono związku między MMR a ryzykiem autyzmu lub innego całościowego zaburzenia rozwoju.⁵ W nieco później opublikowanym badaniu oceniono, czy szczepienie MMR jest czynnikiem ryzyka tylko u dzieci z grupy zwiększonego ryzyka (p. Med. Prakt. Szczepienia 2/2015, str. 79–80 – przyp. red.).⁶ Badaniem objęto około 100 000 dzieci, u których starszego rodzeństwa rozpoznano zaburzenie ze spektrum autyzmu (autism spectrum disorder – ASD). Autorzy badania wyciągnęli wniosek, że szczepienie MMR nie miało wpływu na zachorowanie u dzieci zakwalifikowanych do grupy ryzyka ze względu na rozpoznanie ASD u starszego rodzeństwa. Zwiększonego ryzyka autyzmu po szczepieniu MMR nie wykazano również w kilku innych badaniach, które szczegółowo oceniła National Academy of Medicine⁷ i uwzględniła w metaanalizie.⁸
Dane dobrej jakości wskazują więc, że MMR nie wywołuje autyzmu.

Tiomersal a zaburzenia neurorozwojowe

Sugerowano, że tiomersal, środek konserwujący zawierający związek rtęci, może zwiększać ryzyko autyzmu. Rtęć jest naturalnym pierwiastkiem obecnym w skorupie ziemskiej, powietrzu, glebie i wodzie. Niektóre bakterie występujące w środowisku mogą zmieniać rtęć nieorganiczną w organiczną (metylortęć), która poprzez łańcuch pokarmowy dostaje się do organizmów ryb, innych zwierząt oraz ludzi i w przypadku dużego stężenia wywołuje działanie neurotoksyczne. Opierając się na standardach dla metylortęci, amerykański Food and Drug Administration (FDA) stwierdził, że ilość rtęci w szczepionkach podawanych dzieciom do 6. miesiąca może przekraczać normy bezpieczeństwa zalecane przez Environmental Protection Agency w odniesieniu do metylortęci. Należy jednak pamiętać, że tiomersal zawiera etylortęć, a nie metylortęć. Etylortęć ulega rozpadowi i wydaleniu z organizmu znacznie szybciej niż metylortęć, dlatego prawdopodobieństwo akumulacji w ustroju człowieka i związanych z tym niekorzystnych następstw jest znacznie mniejsze. Mimo tego z programu szczepień dzieci obowiązującego w Stanach Zjednoczonych zapobiegawczo wycofano szczepionki zawierające tiomersal. Aktualnie w Stanach Zjednoczonych jest dostępna tylko jedna szczepionka zawierająca tiomersal jako środek konserwujący – jest nią szczepionka przeciwko grypie w fiolkach wielodawkowych (25 µg/dawkę [niedostępna w Polsce; w Polsce jako konserwant występuje tylko w DTPw – przyp. red.]). Powszechnie dostępne są natomiast szczepionki przeciwko grypie bez tiomersalu.
W metaanalizie kilku badań epidemiologicznych nie wykazano zwiększonego ryzyka wystąpienia autyzmu po szczepieniu preparatami zawierającymi tiomersal.⁸ W dużym badaniu duńskim oceniono zapadalność na autyzm w populacji dzieci urodzonych w Danii w latach 1990–1996, które otrzymały szczepionki zawierające tiomersal lub takie same szczepionki, lecz bez tiomersalu. Zapadalność na autyzm lub ASD nie różniła się znamiennie w obu grupach.⁹ W dużym badaniu kliniczno-kontrolnym przeprowadzonym w Stanach Zjednoczonych ekspozycja na tiomersal obecny w szczepionkach lub preparatach immunoglobulin podanych w okresie prenatalnym (ciężarnej) lub we wczesnym okresie życia dziecka nie zwiększyła ryzyka ASD.¹⁰ Dostępne w Stanach Zjednoczonych szczepionki zawierające tiomersal jako środek konserwujący były ważne do 2003 roku (nie dotyczy to wielodawkowych szczepionek przeciwko grypie) i od tego czasu nie są one już dostępne. Mimo to liczba zachorowań na autyzm nadal się zwiększała w kolejnych latach.¹¹ Na podstawie analizy dostępnych danych Institute of Medicine (IOM) uznał, że nie ma związku przyczynowego między tiomersalem obecnym w szczepionkach a autyzmem.⁷
Odnosząc się do obaw związanych z autyzmem, oceniono również, czy ekspozycja na tiomersal może być przyczyną innych zaburzeń rozwojowych, takich jak zaburzenia mowy lub trudności w uczeniu się. W badaniach nie stwierdzono związku pomiędzy ekspozycją na tiomersal zawarty w szczepionkach a zaburzeniami neurorozwojowymi. W dużym badaniu brytyjskim oceniono zależność między łączną dawką tiomersalu podaną w szczepionkach w pierwszych 6 miesiącach życia a różnymi parametrami rozwoju poznawczego oraz behawioralnego w wieku 6–91 miesięcy, nie wykazując niekorzystnego wpływu wczesnej ekspozycji na tiomersal.¹² Z kolei w amerykańskim badaniu kohortowym dzieci w wieku 7–10 lat poddano standaryzowanym testom w celu oceny związku pomiędzy poziomem rozwoju neuropsychologicznego a ekspozycją na tiomersal w szczepionkach lub preparatach immunoglobulin podanych w okresie prenatalnym (ciężarnej), noworodkowym (0–28 dni) oraz pierwszych 7 miesięcy życia. Wyniki nie potwierdziły związku między narażeniem na etylortęć we wczesnym okresie życia a zaburzeniami neuropsychologicznymi w wieku 7–10 lat.¹³ Autorzy włoscy porównali natomiast rozwój neuropsychologiczny dzieci, które 10 lat wcześniej losowo przydzielono do dwóch grup otrzymujących wraz ze szczepionkami różne dawki tiomersalu. Chociaż wykazano kilka różnic, autorzy stwierdzili, że mogą one być dziełem przypadku z uwagi na dużą liczbę analiz statystycznych porównujących poszczególne grupy (w zakresie kilkudziesięciu parametrów – przyp. red.).¹⁴
Dostępne dane silnie przemawiają przeciwko związkowi tiomersalu obecnego w szczepionkach ze zwiększonym ryzykiem autyzmu lub innych zaburzeń neurorozwojowych.

Szczepienia a zespół Guillaina i Barrégo

Zespół Guillaina i Barrégo (ZGB) jako możliwe powikłanie szczepienia po raz pierwszy rozpoznano w Stanach Zjednoczonych w 1976 roku w okresie realizacji programu szczepień przeciwko tzw. świńskiej grypie.¹⁵ Wtedy ryzyko ZGB po tym szczepieniu szacowano na około 1/100 000 zaszczepionych osób. Od tego czasu związek pomiędzy szczepieniem przeciwko grypie a ZGB jest ściśle monitorowany. Wyniki obserwacji są zróżnicowane – w niektórych sezonach epidemicznych stwierdzono zwiększenie ryzyka, a w innych takiego wpływu nie wykazano. W metaanalizie badań opublikowanych w latach 1981–2014 wykazano 1,4-krotnie większe względne ryzyko ZGB u osób zaszczepionych jakąkolwiek szczepionką przeciwko grypie.¹⁶ W sezonach epidemicznych, w których zaobserwowano związek, ryzyko bezwzględne wyniosło 1–2 dodatkowych zachorowań na ZGB na milion zaszczepionych osób. Jednak w badaniach tych ryzyko oceniono w krótkim czasie od szczepienia (zwykle w ciągu 42 dni). Zakażenie wirusem grypy jest silniejszym czynnikiem ryzyka ZGB niż szczepienie przeciwko grypie, dlatego w całym sezonie epidemicznym szczepienie wiązało się ze zmniejszeniem ryzyka ZGB w wyniku zapobiegania zachorowaniom na grypę.¹⁷
W badaniach oceniających inne szczepienia stwierdzono, że szczepionki przeciwko: odrze, śwince, różyczce (MMR), ludzkiemu wirusowi brodawczaka (human papillomavirus – HPV), meningokokom (skoniugowane), polio, pneumokokom, ospie wietrznej, Haemophilus influenzae typu b (Hib), wściekliźnie, tężcowi, błonicy, wirusowemu zapaleniu wątroby (WZW) typu A oraz WZW typu B nie zwiększają ryzyka wystąpienia ZGB.¹⁸
Podsumowując, w niektórych badaniach wykazano związek pomiędzy ZGB a szczepieniem przeciwko grypie, jednak ryzyko ZGB jest mniejsze od ryzyka związanego z zakażeniem wirusem grypy (p. Med. Prakt. Szczepienia 4/2013, str. 63 – przyp. red.).

Szczepienia a autoimmunizacja

Istnieją także obawy, że szczepienia mogą wywoływać różne przewlekłe choroby autoimmunizacyjne. Autoimmunizacja polega na wytworzeniu odpowiedzi immunologicznej przeciwko własnym antygenom. Od momentu urodzin działają mechanizmy zapobiegające rozwojowi takiej odpowiedzi. Układ odpornościowy zakłada powstawanie autoreaktywnych limfocytów T i ma mechanizmy kontrolujące ten proces. Nie opisano patomechanizmu, w jaki sposób szczepionki mogłyby się przyczyniać do rozwoju chorób autoimmunizacyjnych.
W opublikowanych badaniach epidemiologicznych oceniano związek między różnymi szczepionkami a chorobami przewlekłymi, o co najmniej prawdopodobnym podłożu autoimmunizacyjnym. W rzetelnych badaniach epidemiologicznych analizujących związek szczepionek stosowanych u niemowląt z cukrzycą typu 1 wykazano, że szczepionka przeciwko odrze nie zwiększała ryzyka zachorowania na cukrzycę. Inni autorzy nie wykazali związku pomiędzy cukrzycą a szczepionkami przeciwko gruźlicy (BCG), ospie prawdziwej, tężcowi, krztuścowi, różyczce i śwince.^19,20 W kilku badaniach epidemiologicznych oceniono też, czy szczepionki mogą wywoływać lub zaostrzać przebieg stwardnienia rozsianego. W 2 dużych badaniach kliniczno-kontrolnych nie zaobserwowano związku pomiędzy szczepionką przeciwko WZW typu B a stwardnieniem rozsianym.^21,22 Nie wykazano też, aby szczepionki przeciwko WZW typu B, tężcowi lub przeciwko grypie zaostrzały przebieg stwardnienia rozsianego.²³ Jak opisano dalej, nie potwierdzono też związku szczepionek przeciwko HPV z chorobami autoimmunizacyjnymi.
Wyniki wielu badań wskazują, że szczepionki nie zwiększają ryzyka wystąpienia chorób przewlekłych o możliwym podłożu autoimmunizacyjnym.

Bezpieczeństwo szczepionek przeciwko HPV

Szczepionki przeciwko HPV skupiły na sobie szczególną uwagę mediów w związku z doniesieniami o różnych zdarzeniach niepożądanych, z których wiele mogło mieć podłoże autoimmunizacyjne. Szczegółowy nadzór prowadzony w Stanach Zjednoczonych i innych krajach przemawia jednak za bezpieczeństwem szczepionek przeciwko HPV. Najlepszej jakości dane na temat ryzyka wystąpienia chorób autoimmunizacyjnych pochodzą między innymi z dużego populacyjnego badania kohortowego przeprowadzonego w Danii i Szwecji obejmującego dziewczęta i kobiety, którym podano łącznie >696 000 dawek 4-walentnej szczepionki przeciwko HPV (HPV-4). Wyniki tego badania wskazują, że szczepienie nie miało związku przyczynowego z różnymi chorobami autoimmunizacyjnymi i chorobami układu nerwowego (p. Med. Prakt. Szczepienia 1/2014, s. 67–68 – przyp. red.).²⁴ W dużym badaniu kliniczno-kontrolnym przeprowadzonym we Francji nie stwierdzono zwiększonego ryzyka różnych zaburzeń autoimmunizacyjnych (pierwotnej małopłytkowości immunologicznej [idiopathic thrombocytopenic purpura – ITP], chorób demielinizacyjnych ośrodkowego układu nerwowego, ZGB, chorób zapalnych tkanki łącznej, cukrzycy typu 1 i autoimmunizacyjnego zapalenia tarczycy) po szczepieniu przeciwko HPV.²⁵ W analizie ogólnokrajowych danych ze Szwecji i Danii, obejmującej 4 miliony kobiet, w tym niemal 800 000 zaszczepionych HPV-4, nie wykazano zwiększonego ryzyka stwardnienia rozsianego lub innej choroby demielinizacyjnej po szczepieniu HPV-4 (p. Med. Prakt. Szczepienia 1/2015, s. 56 – przyp. red.).²⁶ Sugerowano również związek innych chorób ze szczepionkami przeciwko HPV, jednak nie znaleziono dowodów potwierdzających tę zależność. Dotyczy to między innymi przedwczesnej niewydolności jajników (p. Med. Prakt. Szczepienia 4/2018, s. 47–48 – przyp. red.),²⁷ kompleksowego zespołu bólu regionalnego i zespołu tachykardii postawno-ortostatycznej.²⁸
Dane pochodzące z różnych badań wskazują, że szczepionki przeciwko HPV są bezpieczne.

Glin w szczepionkach

Glin w szczepionkach pełni rolę adiuwantu, który ma wzmocnić odpowiedź immunologiczną. Sole glinu są bezpiecznie stosowane jako adiuwanty od lat 30. XX wieku. Obecnie glin zawierają szczepionki przeciwko WZW typu B, WZW typu A, błonicy i tężcowi, Hib oraz pneumokokom, natomiast nie ma go w składzie „żywych” szczepionek przeciwwirusowych, takich jak MMR, przeciwko ospie wietrznej i rotawirusom. Badania wykazały, że u dzieci szczepionych preparatami zawierającymi glin stężenie glinu w surowicy jest znacznie mniejsze od wartości toksycznej.²⁹ Najlepszej jakości dane na temat bezpieczeństwa glinu obecnego w szczepionkach stosowanych u dzieci pochodzą z niedawno opublikowanego badania obejmującego dzieci w wieku 9–13 miesięcy, u których oznaczono stężenie glinu we krwi i we włosach, a także przeanalizowano historię szczepień oraz wyniki skal oceny rozwoju poznawczego, ruchowego i rozwoju mowy. Autorzy badania nie wykazali zależności pomiędzy stężeniem glinu we krwi lub we włosach a przebytymi szczepieniami ani pomiędzy stężeniem glinu we krwi a ogólnym poziomem rozwoju dziecka.³⁰
Szczególne obawy pojawiły się w odniesieniu do możliwego związku adiuwantów glinowych z zespołem makrofagowego zapalenia mięśniowo-powięziowego (macrophagic myofasciitis). Zaburzenie to objawia się różnymi dolegliwościami ogólnymi, a w badaniu wycinka mięśnia stwierdza się bardzo małe obszary uszkodzenia zawierające sole glinu.³¹ Nigdy jednak nie ustalono, jakie dolegliwości ogólnoustrojowe są następstwem obecności soli glinu w komórkach w miejscu wstrzyknięcia szczepionki zawierającej glin.³²
Shoenfeld i wsp. zaproponowali wyodrębnienie tzw. zespołu autoimmunizacyjno-autozapalnego wywołanego przez adiuwanty (autoimmune autoinflammatory syndrome induced by adjuvants – ASIA).³³ Na razie zespół ten jest jednak słabo opisany, obejmuje wiele nieswoistych i względnie częstych objawów (np. zmęczenie, bezsenność, gorączkę).³⁴ W badaniu, którym objęto >18 000 pacjentów otrzymujących podskórnie preparaty do alergenowej immunoterapii swoistej zawierające adiuwanty glinowe w dużej dawce, stwierdzono, że rzadziej zapadali oni na choroby autoimmunizacyjne niż osoby z grupy kontrolnej.³⁵
Aktualnie dostępne dane wskazują na bezpieczeństwo adiuwantów glinowych zawartych w szczepionkach.

Zbyt dużo szczepionek w zbyt młodym wieku

Aktualny program powszechnych szczepień w Stanach Zjednoczonych uwzględnia 10 szczepionek przeciwko 14 chorobom. Zgodie z nim dzieci w pierwszych latach życia mogą otrzymać do 26 dawek szczepionek w postaci wstrzyknięć, z których maksymalnie 5 można podać na jednej wizycie. Niektórzy rodzice obawiają się, że zbyt duża liczba szczepionek podanych w tak wczesnym okresie życia może przeciążyć układ odpornościowy. Biorąc pod uwagę liczbę krążących we krwi limfocytów B, które produkują przeciwciała, liczbę antygenów w szczepionkach, które otrzymuje dziecko w pierwszych latach życia, oraz ilość przeciwciał, jaka jest niezbędna do odpowiedzi na każdy antygen, oszacowano, że niemowlę teoretycznie może wytworzyć odpowiedź immunologiczną na 10 000 szczepionek podanych podczas tej samej wizyty.³⁶ W badaniu oceniającym odpowiedź immunologiczną na nieswoiste, nieszczepionkowe bodźce u dzieci w wieku 3–5 lat, które otrzymały wszystkie należne szczepienia lub nie były w ogóle szczepione, stwierdzono, że szczepionki stosowane u dzieci nie powodują długotrwałych, dużych, niekorzystnych zmian w układzie odpornościowym.³⁷ W żadnym badaniu epidemiologicznym nie zaobserwowano zwiększonego ryzyka chorób w zależności od liczby szczepionek lub liczby antygenów otrzymanych w dzieciństwie. W niedawno opublikowanym badaniu amerykańskim nie wykazano związku pomiędzy całkowitą liczbą antygenów lub liczbą antygenów podanych w jednym dniu a ryzykiem innych chorób infekcyjnych (tzn. innych niż te, którym zapobiega szczepienie).³⁸ W badaniu oceniającym odległy wpływ na rozwój neuropsychologiczny u >1000 dzieci nie stwierdzono zależności pomiędzy liczbą antygenów szczepionkowych podanych w okresie niemowlęcym a zaburzeniami rozwoju neuropsychologicznego w wieku 7–10 lat.³⁹ I wreszcie, w dużym amerykańskim badaniu kliniczno-kontrolnym oceniającym ekspozycję na kumulacyjną dawkę antygenów w szczepionkach lub maksymalną ekspozycję w jednym dniu nie wykazano związku pomiędzy ekspozycją w pierwszych 2 latach życia a ryzykiem rozwoju autyzmu lub różnych podtypów autyzmu.⁴⁰
Układ odpornościowy niemowląt jest w pełni zdolny do wytworzenia odpowiedzi na antygeny zawarte w szczepionkach, a w badaniach nie wykazano zwiększonego ryzyka niekorzystnych następstw dla zdrowia w zależności od liczby szczepionek lub zawartych w nich antygenów podanych we wczesnym okresie życia.

Podsumowanie

W tym krótkim artykule podsumowano najbardziej trafne dane dotyczące niektórych częstych wątpliwości związanych z bezpieczeństwem szczepień, z którymi spotykają się lekarze podstawowej opieki zdrowotnej. Ponieważ celem tego artykułu nie był kompleksowy przegląd systematyczny, nie odniesiono się do wszystkich kontrowersji związanych z bezpieczeństwem szczepień, w tym wątpliwości podnoszonych w innych krajach. Nie omówiono również znanych NOP, które obecnie nie budzą szczególnych kontrowersji (np. anafilaksja po szczepieniu lub wgłobienie jelita po szczepieniu przeciwko rotawirusom). Autorzy mają nadzieję, że taki zwięzły format artykułu będzie przydatny dla zapracowanych lekarzy i pielęgniarek, a także innych osób zainteresowanych bezpieczeństwem szczepień. Bardziej szczegółowe informacje na temat tych i innych wątpliwości dotyczących bezpieczeństwa szczepień można znaleźć między innymi na stronach internetowych Vaccine Education Center utworzonych przez Children’s Hospital of Philadelphia (vaccine.chop.edu/safety-references) oraz Centers for Disease Control and Prevention (https://www.cdc.gov/vaccinesafety [p. także serwis https://www.mp.pl/szczepienia/ – przyp. red.]).

Oświadczenie: Stwierdzenia i wnioski przedstawione w tym artykule reprezentują stanowisko autorów i nie stanowią jednocześnie oficjalnego stanowiska Centers for Disease Control and Prevention.
Konflikt interesów: Żaden z autorów nie zgłosił potencjalnego konfliktu interesów ani źródeł finansowania.

Komentarz

dr n. med. Jacek Mrukowicz
Redaktor naczelny „Medycyny Praktycznej – Szczepienia”, Polski Instytut Evidence-Based Medicine w Krakowie

Autorzy komentowanego artykułu – uznani na świecie eksperci od lat naukowo zajmujący się bezpieczeństwem szczepień – w syntetycznej formie podsumowali aktualny stan wiedzy na podstawie najistotniejszych badań klinicznych z grupą kontrolną, które przeprowadzono zgodnie z powszechnie przyjętą metodyką obiektywnej analizy związków szczepień i zdarzeń niepożądanych. Stworzyli zwięzłe kompendium podstawowych informacji dla lekarzy praktyków, do wykorzystania w rozmowie z zaniepokojonymi rodzicami i pacjentami. Z artykułem powinni się jednak zapoznać wszyscy pediatrzy, neonatolodzy, lekarze rodzinni, położne i pielęgniarki, a także specjaliści zdrowia publicznego i urzędnicy zajmujący się programem szczepień ochronnych w Polsce.
Wiele badań cytowanych przez autorów artykułu szczegółowo omawiano na łamach „Medycyny Praktycznej – Szczepienia”. Zainteresowani szczegółami Czytelnicy mogą skorzystać z wersji opracowanych w języku polskim (omówienia z komentarzami p. www.mp.pl/szczepienia/) lub sięgnąć po oryginalne publikacje.

Bezpieczeństwo szczepień w erze globalizacji

Artykuł odnosi się do wątpliwości i zarzutów dyskutowanych w Stanach Zjednoczonych, jednak wszystkie poruszone w nim problemy są aktualne także w Polsce. W dobie globalizacji, internetu i mediów społecznościowych plotki o szczepieniach nie mają granic i rozchodzą się w ciągu jednego do kilku dni po całym świecie. Z przeprowadzonej w 2012 roku przez UNICEF analizy polskiego internetu wynika, że wśród plotek o szczepieniach dominowały 3 zagadnienia związane z: (1) „toksycznością” szczepionek (m.in. sprawa zawartości tiomersalu, glinu i innych „toksycznych” dodatków) oraz brakiem potrzeby szczepienia (aż 47%); (2) zdarzeniami niepożądanymi po szczepieniu, w tym wynikającymi z hipotetycznego „przeciążenia” układu odporności (28%); (3) zaburzeniami rozwoju (m.in. autyzm, padaczka, zaburzenia neurorozwojowe [15%]).¹
Zdecydowana większość aktualnie stosowanych w Polsce szczepionek to produkty kilku globalnych producentów, powszechnie używane w wielu krajach Unii Europejskiej, Stanach Zjednoczonych, Kanadzie i innych państwach na świecie. Wnioski z omówionych w artykule badań znajdują więc praktyczne zastosowanie również u nas. Korzystamy w ten sposób dodatkowo z europejskich i północnoamerykańskich systemów nadzoru nad bezpieczeństwem szczepień, które – dzięki ogromnym, sprzężonym bazom danych – względnie szybko mogą wykryć niepokojące sygnały o zwiększonej częstości określonego zdarzenia niepożądanego po szczepieniu, a następnie w drugim etapie – metodą odpowiednich badań epidemiologicznych – zweryfikować hipotezę o związku szczepienia (lub konkretnej szczepionki) z tym zdarzeniem niepożądanym.^2,3 Jeśli hipoteza się potwierdzi, w kolejnym etapie mogą także zdefiniować najbardziej zagrożoną grupę pacjentów. To ważny argument w rozmowie z rodzicami dzieci i pacjentami zaniepokojonymi pogłoskami, że „w Polsce właściwie nic nie wiemy o NOP i bezpieczeństwie szczepień, bo nasz system nie działa”.

Hierarchia dowodów w analizie związków przyczynowych

Kolejny zarzut, który często przewija się w opiniach osób kontestujących bezpieczeństwo szczepień, dotyczy „problemów metodologicznych” badań epidemiologicznych, a w związku z tym „generalnie małej wiarygodności” tego rodzaju dowodów. Jako rzekomo bardziej wiarygodne przedstawia się badania podstawowe (w tym laboratoryjne, in vitro) wyjaśniające hipotetyczny patomechanizm (dowody mechanicystyczne), pośrednio poparte wybiórczo zestawianymi z nimi „w całość” opisami przypadków i serii przypadków, argumentując „że każdy człowiek jest inny, ... więc i odmiennie reaguje”. Tymczasem dowody mechanicystyczne opierają się na mniej lub bardziej prawdopodobnych hipotezach i teoriach patofizjologicznych (czyli wyobrażeniach, jak to może działać w organizmie człowieka). W ogólnie przyjętej w wyjaśnianiu związków przyczynowo-skutkowych hierarchii tego typu dane są na samym początku (dole), albo – gdy dotyczą wiarygodnego patomechanizmu, a wcześniejsze mocne dowody epidemiologiczne wykazały, że ryzyko zdarzenia jest rzeczywiście większe po szczepieniu – są ostatnim stopniem na drodze do prawdy (ryc.).
Na szczęście wiemy, że – mimo pewnego zróżnicowania reakcji między biologicznie odmiennymi, aczkolwiek dającymi się zdefiniować grupami (subpopulacjami) pacjentów – rządzą nimi pewne prawidłowości. To właśnie odpowiednio zaplanowane badania epidemiologiczne są powszechnie uznanym przez zdecydowaną większość naukowców narzędziem wychwytywania takich prawidłowości (związków) pomiędzy stosowaniem określonej szczepionki a występowaniem zdarzeń niepożądanych oraz – w razie ich stwierdzenia – dalszego wyjaśniania, jaki one mają charakter (przyczynowo-skutkowy, przypadkowy, powiązanie z rzeczywistym czynnikiem przyczynowym itp.).⁴ Pozwalają także na badanie bardzo dużych populacji, co jest konieczne do wykrycia bardzo rzadko występujących potencjalnych zdarzeń niepożądanych. Coraz częściej dostępne i coraz większe cyfrowe bazy danych medycznych, a także rozwój komputerów o dużej mocy obliczeniowej ułatwiają takie badania i dostarczają nowych, mocnych dowodów w ocenie bezpieczeństwa oraz skuteczności szczepień.
Nawet najlepiej zaplanowane badania epidemiologiczne mają oczywiście swoje immanentne słabości i są narażone na różnego rodzaju błędy systematyczne, ale dzięki przeprowadzaniu kilku różnych badań i analiz według schematów odpornych na najistotniejsze z tych błędów, a także dzięki różnym innym metodom kontroli błędów systematycznych, wiarygodność zgodnych wyników kilku badań klinicznych jest dużo większa (ryc.).

Ryc. Zasady wnioskowania o związkach przyczynowoskutkowych. Prawda i fałsz to nie system zero-jedynkowy, a szerokie spektrum zwiększającej się pewności w miarę gromadzenia większej liczby coraz bardziej wiarygodnych danych. Wiarygodne wyjaśnienie patomechanizmu jest dopiero ostatnim etapem, po wiarygodnym udokumentowaniu, że związek (powtarzalna prawidłowość) pomiędzy ekspozycją a skutkiem rzeczywiście istnieje.

Czego powinna nas uczyć historia kontrowersji wokół MMR?

Wspomniana w artykule historia MMR i autyzmu jest doskonałą ilustracją problemów z publikacjami opartymi wyłącznie na dowodach mechanicystycznych. Choć w samym głośnym artykule Wakefielda i wsp. z opisem serii przypadków (później usuniętego z „The Lancet”) nie było wzmianki, że przyczyną opisanych objawów u dzieci mogło być szczepienie MMR, takie sugestie – lub wprost wnioski – pojawiały się w wypowiedziach autora podczas konferencji prasowych, wywiadów w mediach oraz innych mniej lub bardziej formalnych spotkań. We wcześniejszych publikacjach autor dowodził bowiem, że wykrył obecność wirusa odry w wycinkach jelita grubego chorych na chorobę Leśniowskiego i Crohna (czego nigdy innym naukowcom stosującym prawidłowe metody nie udało się potwierdzić), co było fundamentem jego hipotezy (patomechanizmu), jak szczepienie MMR miało doprowadzać do nieswoistego zapalenia jelita i autyzmu.^5-7 Zarzut wobec MMR opierał się wyłącznie na wątpliwej, słabo udokumentowanej hipotezie mechanicystycznej, a jednak – za sprawą tradycyjnych mediów, a później internetu – zaczął żyć własnym życiem i do dziś zbiera smutne żniwo, pomimo iż już w ciągu kilku lat od jego nagłośnienia spójne dowody epidemiologiczne przemawiały przeciwko tej hipotezie.⁷
W marcu 2019 roku, już po publikacji komentowanego artykułu, ukazało się kolejne duże badanie kohortowe duńskich autorów obejmujące populację 657 461 dzieci urodzonych w latach 1999–2010, które obserwowano średnio do >8. roku życia. Porównano w nim zapadalność na autyzmu i zaburzenia ze spektrum autyzmu (z podziałem na poszczególne rodzaje rozpoznań wg klasyfikacji ICD-10) u dzieci zaszczepionych MMR (320 038 dzieci) i nieszczepionych tą szczepionką (31 619 dzieci), także z grupy ryzyka genetycznego, czyli rodzeństwa chorych na autyzm.⁸ Autorzy przeprowadzili bardzo szczegółowe analizy w zależności od wielu czynników (oprócz obciążenia genetycznego, m.in. inne wykonane szczepienia i liczba dawek), nie znajdując żadnego związku między podaniem MMR i innych szczepionek zalecanych dla niemowląt a zachorowaniem na autyzm. Ale czy te obserwacje zakończą żywot plotki powtarzanej od niemal 21 lat?

Tiomersal i ... zmiana warty?

Tiomersal to związek o silnych właściwościach bakterio- i grzybobójczych dodawany w bezpiecznej dawce jako konserwant do niektórych szczepionek (w opakowaniach wielodawkowych) w celu zapobiegania ich skażeniu mikrobiologicznemu. Historia jego rzekomej roli w etiologii autyzmu również zaczęła się od hipotez mechanicystycznych opartych m.in. na doświadczeniach in vitro przeprowadzonych w zupełnie niefizjologicznych warunkach (m.in. w bardzo wysokiej temperaturze niespotykanej u człowieka), ekstrapolacji informacji dotyczących szkodliwości rtęci i metylortęci (mimo iż tiomersal jest zupełnie innym związkiem chemicznym) oraz dyskusji w mediach i zaangażowania polityków.⁹ Dodatkowo później przedstawiono także rzekome dowody epidemiologiczne, które pochodziły z 3 publikacji tych samych dwóch autorów i nie spełniały żadnego z 8 podstawowych kryteriów poprawności metodologicznej (jakości, wiarygodności) stawianych epidemiologicznym badaniom obserwacyjnym, w tym kryterium weryfikacji ekspozycji i dawki tiomersalu faktycznie podanego w szczepionkach w dokumentacji lekarskiej dzieci.¹⁰
Tiomersal aktualnie znajduje się tylko w jednej ze stosowanych w Polsce szczepionek przeznaczonych dla dzieci w pierwszych latach życia – całokomórkowej szczepionce przeciwko krztuścowi, błonicy i tężcowi (DTPw) polskiej produkcji (w dawce 50 µg = 25 µg etylortęci/dawkę DTPw) oraz w jej mniej skojarzonych pochodnych (DT).¹¹
Wydaje się, że aktualnie w świetle spójnych i mocnych dowodów epidemiologicznych przemawiających za bezpieczeństwem szczepionek z tiomersalem u dzieci, temperatura dyskusji wokół tego problemu zaczyna opadać. Z odwrotnym trendem możemy mieć do czynienia w przypadku glinu. Także i w tym przypadku narracja jest jednak budowana według schematów opisanych powyżej dla MMR i tiomersalu (dowody/hipotezy mechanicystyczne, komentarze w mediach i internecie itp.), włącznie z jego hipotetyczną rolą w etiologii autyzmu (to najnowsza lansowana teoria). Lekarze powinni się więc dobrze przygotować na coraz częstsze pytania i rozmowy na ten temat.

Jak rozmawiać o bilansie korzyści i ryzyka?

Decydującą rolę w podjęciu przez pacjentów i rodziców dzieci decyzji o szczepieniu nadal odgrywa zaufany lekarz, a często także pielęgniarka. Omówiony przez autorów komentowanego artykułu przykład związku zespołu Guillaina i Barrégo (ZGB) oraz szczepienia przeciwko grypie bardzo dobrze ilustruje zasadę, że – jeśli pacjenci mają mieć szansę na świadome podjęcie optymalnej decyzji – to o bezpieczeństwie szczepień i NOP należy rozmawiać tylko w kontekście podstawowych informacji o ryzyku zachorowania i konsekwencjach (w tym powikłaniach) choroby, której szczepienie zapobiega. Ryzyko ZGB po zachorowaniu na grypę jest bowiem kilkanaście razy większe niż po szczepieniu, a grypa występuje powszechnie.¹² W dłuższej perspektywie (w tym przypadku cały sezon epidemiczny) ryzyko netto po szczepieniu jest mniejsze niż w razie rezygnacji z niego. Lekarz powinien umieć przedstawić rodzicom i pacjentom właśnie taką perspektywę, bo skupienie się wyłącznie na NOP przesłoni drugą stronę medalu, wypaczając obraz rzeczywistości.^13,14 Wykazano, że rodzice, którzy mają rzetelne i aktualne informacje o chorobach, którym zapobiegają szczepienia, chętniej podejmują decyzję o szczepieniu swoich dzieci pomimo informacji o ryzyku ewentualnego NOP.^13,14 Wielu wahających się rodziców do szczepienia dzieci przekonuje ostatecznie przykład lekarza, który z nimi nie tylko rozmawia o szczepieniach, ale też sam szczepi swoje dzieci, swoich bliskich i siebie zgodnie z zaleceniami, więc warto się taką informacją podzielić.¹⁴