Wytyczne dotyczące szczepień u pacjentów z rozrostowymi chorobami hematologicznymi

Skróty: CLL – przewlekła białaczka limfatyczna, CML – przewlekła białaczka mieloblastyczna, DTPa – szczepionka przeciw błonicy, tężcowi i krztuścowi (bezkomórkowa), HBV – wirus zapalenia wątroby typu B, ECIL – European Conference on Infections in Leukemia, Hib – Haemophilus influenzae typu b, HPV – ludzki wirus brodawczaka, HSCT – przeszczep komórek hematopoetycznych szpiku, MDS – zespół mielodysplastyczny, PCV – szczepionka skoniugowana przeciw pneumokokom, PPSV-23 – 23-walentna szczepionka polisacharydowa przeciw pneumokokom, PSO – Program Szczepień Ochronnych, VZV – wirus ospy wietrznej i półpaśca

Wprowadzenie

Hematologiczne choroby rozrostowe zazwyczaj wiążą się ze zwiększonym ryzykiem rozwoju chorób infekcyjnych, co wynika zarówno z samego charakteru choroby nowotworowej, która upośledza układ krwiotwórczy, a więc także komórki układu immunologicznego, jak i leczenia choroby rozrostowej (chemioterapii lub immunoterapii). Pacjenci z tej grupy zazwyczaj mają także upośledzoną zdolność do generowania odpowiedzi poszczepiennej. Z drugiej strony szczepienia mogą być dla nich korzystne i zmniejszać ryzyko rozwoju infekcji lub ich ciężkiego przebiegu. Z punktu widzenia korzyści i bezpieczeństwa szczepień istotne jest pytanie: kiedy jest optymalny czas na szczepienie osób leczonych onkohematologicznie? Zdarza się, że w momencie rozpoznania choroby onkologicznej nie można od razu rozpocząć leczenia. Ten czas warto przeznaczyć na przygotowanie pacjenta do przewlekłej immunosupresji, którą spowoduje chemioterapia, i uzupełnienie szczepień ochronnych. W większości przypadków, w momencie rozpoznania choroby rozrostowej dąży się jednak do jak najszybszego rozpoczęcia chemioterapii lub immunoterapii i wówczas nie ma czasu na to, aby w pełni uzupełnić kalendarz szczepień. W takich sytuacjach szczepienia się odracza (poza pewnymi wyjątkami) i powraca do nich po zakończeniu leczenia immunosupresyjnego. Należy jednak pamiętać, że choroby nowotworowe stanowią bardzo dużą i zróżnicowaną grupę, a ich specyfika oraz różny sposób leczenia utrudnia opracowanie jednolitych zaleceń dotyczących szczepień. Najwięcej wątpliwości budzą choroby rozrostowe dotyczące układu krwiotwórczego, które szczególnie upośledzają układ immunologiczny lub mogą wymagać przewlekłego leczenia o niezdefiniowanym punkcie końcowym. Jak dotąd opublikowano niewiele szczegółowych wytycznych dotyczących szczepień w konkretnych sytuacjach klinicznych, jednak ostatnio pojawiła się publikacja, na którą warto zwrócić uwagę.

W 2017 roku grupa robocza European Conference on Infections in Leukemia (ECIL 7), w której skład weszli członkowie wielu międzynarodowych towarzystw naukowych (zrzeszających hematologów, lekarzy chorób zakaźnych i pediatrów), zajęła się zagadnieniami dotyczącymi szczepień u pacjentów z rozrostowymi chorobami hematologicznymi. W rezultacie powstały dwa dokumenty dotyczące optymalnego sposobu realizacji szczepień u pacjentów z rozrostowymi chorobami hematologicznymi (1) niewymagających przeszczepienia komórek hematopoetycznych szpiku (HSCT)¹ oraz (2) u pacjentów po HSCT². W niniejszym artykule omówiono główne przesłania pierwszej publikacji (druga publikacja zostanie omówiona w kolejnym numerze niniejszego czasopisma) w odniesieniu do dotychczas obowiązujących wytycznych oraz warunków polskich.

Szczepienia ochronne a rodzaj choroby rozrostowej

Ostra białaczka szpikowa i zespoły mielodysplastyczne

Grupa ECIL 7 zaleca coroczne podawanie pojedynczej dawki inaktywowanej szczepionki przeciwko grypie (nie wykazano znaczącej korzyści ze stosowania schematu 2-dawkowego) po zakończeniu intensywnej fazy chemioterapii oraz szczepienie przeciw wirusowemu zapaleniu wątroby (WZW) typu B w trakcie chemioterapii w przypadku dużego ryzyka zakażenia wirusem zapalenia wątroby typu B (HBV). Pozostałe szczepionki inaktywowane (wskazane dla pacjenta zgodnie z ogólnymi wytycznymi) zaleca się podać 3–6 miesięcy po zakończeniu chemioterapii. Po zakończeniu leczenia należy również rozważyć rewakcynację (podobnie jak u dzieci chorych na ostre białaczki – p. niżej) polegającą na podaniu pojedynczych dawek przypominających szczepionek, które podano przed zachorowaniem na nowotwór.

Brakuje danych naukowych dotyczących szczepień u pacjentów z zespołem mielodysplastycznym (MDS), u których nie doszło do transformacji nowotworowej. ECIL 7 zaznacza jednak, że u takich pacjentów rozsądne wydaje się stosowanie wszystkich szczepionek inaktywowanych zalecanych dla danego wieku zgodnie z rekomendacjami krajowymi (zwłaszcza przeciwko grypie i pneumokokom).¹

Przewlekła białaczka szpikowa i inne przewlekłe choroby mieloproliferacyjne

Grupa ECIL 7 rekomenduje stosowanie u chorych na przewlekłą białaczkę szpikową (CML) pojedynczej dawki szczepionki przeciwko grypie w każdym sezonie infekcyjnym oraz przeciwko pneumokokom (13-walentna szczepionka skoniugowana [PCV-13], a następnie po upływie ≥8 tygodni 23-walentna szczepionka polisacharydowa [PPSV-23]).¹ Ponadto chorym na CML lub inne nowotwory mieloproliferacyjne należy podawać inne preparaty inaktywowane przewidziane dla danego wieku w Programie Szczepień Ochronnych (PSO) obowiązującym w danym kraju. Pacjenci leczeni dazatynibem lub bosutynibem mogą gorzej odpowiadać na szczepienia niż pacjenci leczeni innymi inhibitorami kinazy tyrozynowej.¹ Standardowe leczenie inhibitorami kinazy tyrozynowej zwiększa ryzyko zakażenia (w tym gruźlicą oraz wirusem ospy wietrznej i półpaśca [VZV]), a także reaktywacji HBV. Stosowanie ruksolitynibu w ramach leczenia mieloproliferacyjnych chorób rozrostowych wiąże się natomiast z ryzykiem półpaśca,³ choć nie wiadomo, czy ma związek z występowaniem innych zakażeń. Pacjentów, którzy nie przyjmują ruksolitynibu, nie zalicza się do grupy zwiększonego ryzyka infekcji.

Szpiczak mnogi

ECIL 7 zaleca chorym na szpiczaka mnogiego coroczne szczepienie przeciwko grypie oraz pneumokokom (PCV-13, a następnie PPSV-23 w odstępie ≥8 tyg.). Inne szczepionki inaktywowane (wskazane dla pacjenta zgodnie z zaleceniami ogólnymi dla dorosłych) zaleca się podać 3–6 miesięcy po zakończeniu leczenia. Szczepionki „żywe” są przeciwwskazane przez cały okres leczenia oraz co najmniej przez 3 miesiące po zakończeniu chemioterapii. Chorzy na szpiczaka mnogiego są bardziej podatni na infekcje ze względu na dysfunkcję komórek B, T, NK i komórek dendrytycznych. U pacjentów tych, w porównaniu z populacją ogólną, istnieje 6-krotnie większe ryzyko wystąpienia grypy,⁴ 60-krotnie większe ryzyko zachorowania na zakażenia wywołane przez pneumokoki⁵ oraz 4–14-krotnie większe ryzyko półpaśca.⁴

Chłoniaki

Chorym na chłoniaki należy co roku podawać szczepionkę przeciwko grypie (również w trakcie leczenia, z wyjątkiem okresów bardzo intensywnej chemioterapii oraz pacjentów, którzy w ciągu ostatnich 6 mies. otrzymywali przeciwciała anty-CD20 [rytuksymab]) oraz przeciwko pneumokokom (PCV-13, a następnie PPSV-23 w odstępie ≥8 tyg.), optymalnie przed rozpoczęciem leczenia lub w czasie leczenia podtrzymującego remisję.¹ 3–6 miesięcy po zakończeniu chemioterapii należy natomiast im podać szczepionki inaktywowane zalecane dla wieku zgodnie z ogólnymi rekomendacjami (w przypadku stosowania rytuksymabu po upływie ≥6 mies.). W tej grupie pacjentów szczególne znaczenie ma szczepienie przeciwko ludzkiemu wirusowi brodawczaka (HPV), ponieważ prospektywnie występuje u nich zwiększone ryzyko rozwoju chorób nowotworowych zależnych od HPV (zwłaszcza po napromienianiu miednicy). Podanie szczepionki „żywej” można rozważyć po upływie ≥3 miesięcy od zakończenia leczenia.

Przewlekła białaczka limfocytowa

Zalecenia dotyczące szczepień u pacjentów z przewlekłą białaczką limfocytową (CLL) są podobne do zaleceń dla pacjentów z chłoniakami – rekomendowane jest szczepienie przeciwko grypie (coroczne) oraz pneumokokom (najlepiej przed rozpoczęciem chemioterapii lub w fazie leczenia podtrzymującego remisję). Pozostałe szczepienia inaktywowane powinno się podać 3–6 miesięcy po zakończeniu leczenia (6 mies. po ostatniej dawce rytuksymabu). ECIL 7 zwraca szczególną uwagę na potrzebę szczepienia przeciwko półpaścowi ze względu na zwiększone ryzyko wystąpienia tego powikłania u pacjentów z CLL (choć na razie nie są dostępne żadne dane dotyczące tego szczepienia w tej konkretnej grupie pacjentów).

Pacjenci leczeni rytuksymabem

Grupa ECIL 7 osobno omówiła zagadnienia dotyczące szczepień ochronnych u pacjentów leczonych rytuksymabem (przeciwciała monoklonalne przeciwko antygenowi CD 20 obecnym na limfocytach B), który stosuje się zarówno w leczeniu chłoniaków B-komórkowych, jak i CLL. Ze względu na mechanizm działania przeciwciał anty-CD 20 i niszczenie limfocytów B, leczenie to praktycznie uniemożliwia generowanie prawidłowej odpowiedzi poszczepiennej, co potwierdzono w kilku badaniach klinicznych. Według ECIL rewakcynację można rozpocząć co najmniej 6 miesięcy po zakończeniu leczenia rytuksymabem, pamiętając, że supresyjny efekt rytuksymabu może się utrzymywać co najmniej przez 12 miesięcy. W celu oceny odpowiedzi na szczepienie należy rozważyć oznaczenie stężenia swoistych przeciwciał.¹

Ostre białaczki u dzieci

Zalecenia ECIL 7 dotyczące szczepienia dzieci chorych na ostre białaczki obejmują:

• W trakcie terapii indukcyjnej i reindukcyjnej wkazane jest tylko szczepienie przeciwko HBV (na obszarach zwiększonego ryzyka transmisji HBV).
• W trakcie terapii podtrzymującej należy podawać szczepionkę przeciwko grypie (co roku; u dzieci do 9. rż. – 2 dawki) oraz przeciwko pneumokokom (PCV).
• U dzieci, które nie chorowały na ospę wietrzną, należy zastosować szczepienie przeciwko ospie wietrznej, najlepiej 3–6 miesięcy po zakończeniu chemioterapii. ECIL dopuszcza ewentualne szczepienie przeciwko ospie wietrznej również w trakcie leczenia podtrzymującego, jednak ze względu na dostępność dobrej terapii wobec VZV oraz konieczność przerwania chemioterapii z powodu szczepienia na co najmniej 2 tygodnie, za bardziej racjonalne i bezpieczniejsze uznaje odroczenie szczepienia o 3–6 miesięcy po całkowitym zakończeniu chemioterapii.
• Po zakończeniu chemioterapii należy podać dawki przypominające wszystkich szczepionek, które zastosowano przed zachorowaniem na nowotwór, w tym: szczepionki przeciw błonicy, tężcowi i krztuścowi (bezkomórkowej [DTPa]), przeciwko poliomyelitis (IPV), Haemophilus influenzae typu b (Hib), PCV, HBV, przeciwko meningokokom (Men) A, C, W, Y i B, HPV, VZV oraz odrze, śwince i różyczce (MMR). Pacjenci, którzy nie byli szczepieni przeciwko którejś z tych chorób przed chemioterapią, powinni zrealizować pełny cykl szczepienia obowiązujący w danym kraju. W zaleceniach nie uwzględniono żadnych ograniczeń wiekowych dla poszczególnych szczepionek. U pacjentów z ostrą białaczką limfoblastyczną (ALL) i ostrą białaczką szpikową (AML) obowiązują takie same zalecenia.¹

Strategia kokonu

Pracownikom służby zdrowia sprawującym opiekę nad pacjentami z chorobami hematologicznymi ECIL 7 zaleca coroczne szczepienie przeciwko grypie oraz inne szczepienia zgodnie z krajowym PSO. Opiekunowie osób w trakcie terapii, którzy nie przechorowali lub nie byli szczepieni na odrę lub ospę wietrzną, powinni uzupełnić to szczepienie. W przypadku wystąpienia osutki po szczepieniu przeciwko VZV należy unikać kontaktu z pacjentami do czasu ustąpienia tego objawu.

Rekomendacje grupy ECIL 7 w praktyce klinicznej

Choć wytyczne ECIL 7 w zasadzie nie są rewolucyjne i w większości powielają dotychczas obowiązujące zalecenia innych towarzystw naukowych, niewątpliwie są pierwszym tego typu dokumentem, w którym szczegółowo opisano zagadnienia związane z zapobieganiem infekcjom w odniesieniu do poszczególnych chorób rozrostowych. Większość autorów wcześniejszych wytycznych traktowała choroby nowotworowe jako jedną grupę i próbowała ujednolicić rekomendacje dla wszystkich chorób rozrostowych (co niewątpliwie ma bardzo duże znaczenie dla lekarzy zajmujących się szczepieniami pacjentów z różnymi problemami medycznymi, nie tylko onkologicznymi). Natomiast członkowie grupy ECIL 7 podzielili rekomendacje na poszczególne jednostki chorobowe, dostrzegając niuanse warunkujące optymalne podejście do szczepień u pacjenta z konkretnym rozpoznaniem. Wydaje się, że najbardziej usatysfakcjonowani z tej publikacji będą onkohematolodzy, którzy – jako specjaliści dokładnie znający swoistość poszczególnych chorób rozrostowych – mogli czuć niedosyt, czytając wcześniejsze rekomendacje dotyczące szczepień ochronnych, w których nie opisano postępowania w konkretnych sytuacjach klinicznych i terapeutycznych. Dla przykładu wytyczne Infectious Diseases Society of America⁶ (p. Med. Prakt. Szczepienia 1/2014, s. 38–50; 2/2014, s. 35–51 oraz mp.pl/szczepienia/artykuly/wytyczne.html), w których wszystkie choroby nowotworowe potraktowano w ten sam sposób, nie dawały odpowiedzi na pytanie, jakie szczepienia zastosować na przykład u pacjentów z CML, którą leczy się zupełnie inaczej niż inne choroby rozrostowe (celowane leczenie CML inhibitorami kinazy tyrozynowej nie upośledza układu immunologicznego tak bardzo jak standardowa chemioterapia). Ogólne podejście do wszystkich chorób nowotworowych prezentują także aktualne wytyczne American Academy of Pediatrics (AAP).⁷ Warto zwrócić uwagę, że te ostatnie jako granicę podania dawki przypominającej szczepienia przeciwko Hib po zakończeniu chemioterapii u dzieci podają 5. rok życia (wytyczne ECIL 7 nie uwzględniają tego zalecenia).

Członkowie ECIL 7 oraz innych towarzystw naukowych podkreślają znaczenie szczepień przeciwko półpaścowi u pacjentów z chorobami nowotworowymi. Niestety, choć w Polsce są zarejestrowane 2 szczepionki przeciwko półpaścowi (Shingrix i Zostavax), aktualnie obie są niedostępne. Należy również pamiętać o rozważeniu szczepienia przeciwko ospie wietrznej u osób, które dotychczas nie przebyły zakażenia pierwotnego VZV, co w oczywisty sposób pozwoli zapobiec rozwojowi półpaśca w trakcie leczenia onkologicznego. Należy również wspomnieć o obowiązkowym i refundowanym szczepieniu przeciwko ospie wietrznej u dzieci do 12. roku życia z otoczenia dzieci chorych na rozrostowe choroby hematologiczne do 12. roku życia.⁸ Choć zapis o tym szczepieniu funkcjonuje w polskim PSO od dawna, nadal zdarza się, że dzieci objęte obowiązkiem takiego szczepienia nie realizują go, co przyczynia się do zachorowań i transmisji zakażenia na dzieci leczone z powodu nowotworów.

Niestety prawie od 2 lat w Polsce niedostępna jest również polisacharydowa szczepionka przeciwko pneumokokom, co uniemożliwia realizację zalecanego dla osób w immunosupresji schematu szczepień przeciwko pneumokokom (PCV-13, a następnie PPSV-23 po ≥8 tyg.). W tej sytuacji pacjentom można podawać tylko szczepionkę skoniugowaną i ewentualnie w przyszłości uzupełnić PPSV-23, gdy znów będzie dostępna.

Warto także wspomnieć o szczepieniu przeciwko HBV u osób w immunosupresji, ponieważ grupa ECIL 7 nie odnosi się do możliwości kontroli stężenia przeciwciał anty-HBs u pacjentów szczepionych w trakcie leczenia immunosupresyjnego. Zgodnie z polskim PSO u pacjentów z nowotworami w trakcie leczenia immunosupresyjnego oraz po przeszczepieniu narządów zaleca się utrzymanie stężenia przeciwciał na poziomie ≥100 IU/l.⁸ Stężenie przeciwciał należy oznaczać co 6 miesięcy, a jeśli wyniesie <100 IU/l, należy podać podwójną dawkę szczepionki. Oznaczenie anty-HBs jest bezpłatne u takich pacjentów.

W wytycznych ECIL 7 nieco pobieżnie omówiono kwestię szczepień u dzieci chorych na białaczki. Brakuje jednoznacznej opinii, czy przy podejmowaniu decyzji dotyczącej zastosowania danej szczepionki należy brać pod uwagę wiek dziecka (np. szczepionkę DTPa oraz przeciwko Hib podaje się w konkretnym wieku), nie ustalono, co zrobić, gdy przed zachorowaniem na nowotwór dziecko otrzymało niepełny cykl szczepienia przeciwko danej chorobie oraz nie ustalono precyzyjnych kryteriów immunologicznych dotyczących bezpiecznego podania szczepionek „żywych”. W odpowiedzi na dwa ostatnie pytania pomocny może być artykuł Esposito i wsp.: Vaccination in children with cancer⁹ (p. Med. Prakt. Szczepienia Supl. 1/2011, s. 16–27), który – choć opublikowany kilka lat temu i nie ma statusu wytycznych – w praktyczny sposób ujmuje zasady rewakcynacji dzieci po leczeniu chorób onkohematologicznych. Jego autorzy zaproponowali, aby pojedyncze dawki przypominające po zakończeniu chemioterapii stosować tylko u tych pacjentów, u których wcześniej zrealizowano pełny schemat szczepienia, a u dzieci, które przed zachorowaniem na nowotwór nie otrzymały pełnego schematu szczepienia podstawowego, rozpoczynać szczepienia od nowa. W kwestii szczepienia przeciwko ospie wietrznej w trakcie leczenia podtrzymującego remisję (co dopuszcza ECIL 7) Esposito i wsp. zaproponowali (oprócz czasowego przerwania chemioterapii podtrzymującej), aby taką decyzje podjąć, gdy liczba limfocytów w morfologii krwi wynosi >700/µl, a liczba płytek krwi >100 000/µl.

Na koniec należy podkreślić, że powyższe wytyczne dotyczą wyłącznie sytuacji, w których nie zastosowano HSCT. Praktycznie we wszystkich wymienionych chorobach hematologicznych u niektórych pacjentów z grupy dużego ryzyka podejmuje się decyzję o zastosowaniu HSCT. W takim przypadku ECIL 7 proponuje zupełnie inne zasady postępowania w szczepieniach,² które zostaną przedstawione w kolejnym numerze „Medycyny Praktycznej – Szczepienia”.