Stosowanie szczepionki przeciwko gorączce krwotocznej ebola. Aktualne zalecenia (2020) Advisory Committee on Immunization Practices

Tłumaczyła mgr Małgorzata Ściubisz

Skróty: ACIP – Advisory Committee on Immunization Practices, EBOV – wirus ebola podtypu zair, BSL – poziom bezpieczeństwa biologicznego, EVD – gorączka krwotoczna ebola, FDA – amerykański Urząd ds. Żywności i Leków, rRT-PCR – reakcja łańcuchowa polimerazy z odwrotną transkrypcją w czasie rzeczywistym, VSV – wirus pęcherzykowatego zapalenia błony śluzowej jamy ustnej

Wprowadzenie

19 grudnia 2019 roku amerykański Urząd ds. Żywności i Leków (Food and Drug Administration – FDA) zarejestrował do stosowania u dorosłych w wieku ≥18 lat szczepionkę rVSV?G-ZEBOV-GP przeciwko wirusowi ebola (Ervebo) – preparat zawierający atenuowany, zdolny do replikacji wektor wirusowy – w celu zapobiegania zachorowaniom na gorączkę krwotoczną ebola (Ebola virus disease – EVD) wywołaną wirusem ebola podtypu zair (EBOV). Preparat Ervebo zawiera rekombinowaną w białkach nasion ryżu albuminę surowicy krwi ludzkiej oraz żywy, atenuowany, rekombinowany wirus pęcherzykowatego zapalenia błony śluzowej jamy ustnej (VSV). Rekombinowany VSV uzyskano poprzez zastąpienie sekwencji kodującej glikoproteinę otoczki VSV szczepu Indiana sekwencją kodującą glikoproteinę powierzchniową EBOV szczepu Kikwit 1995. W momencie rejestracji szczepionki Ervebo nie było zaleceń Advisory Committee on Immunization Practices (ACIP) dotyczących stosowania szczepionek w celu zapobiegania EVD. 26 lutego 2020 roku ACIP zalecił przedekspozycyjne szczepienie preparatem Ervebo dorosłych w wieku ≥18 lat w Stanach Zjednoczonych z grupy największego ryzyka potencjalnej ekspozycji zawodowej na EBOV, tj. personelu wyjeżdżającego do pracy przy zwalczaniu ognisk epidemicznych EBOV, personelu opieki zdrowotnej^a zatrudnionego w placówkach przygotowanych na przyjęcie i leczenie chorych na EVD lub pracowników (laborantów oraz personelu pomocniczego) laboratoriów 4. stopnia bezpieczeństwa biologicznego (biosafety level – BSL). (…) Listę szpitali przygotowanych na przyjęcie pacjenta z podejrzeniem EVD w Polsce przedstawiono w ramce – przyp. red.

Informacje ogólne

EBOV – ze współczynnikiem śmiertelności 70–90% w przypadku braku leczenia – jest najbardziej śmiertelnym z czterech wirusów należących do rodziny Filoviridae, będących przyczyną EVD u ludzi.¹ EBOV odpowiada za większość odnotowanych epidemii EVD wśród ludzi (19 z 32^b [59%]), w tym za dwie największe epidemie EVD, jakie kiedykolwiek wystąpiły.²
EBOV jest wirusem otoczkowym, zawierającym niesegmentowany, jednoniciowy RNA o ujemnej polarności. Materiał genetyczny EBOV koduje 7 białek strukturalnych wirusa: jedną glikoproteinę, jedną nukleoproteinę, jedną RNA-zależną polimerazę RNA i 4 białka wirionowe. Glikoproteina jest jedynym transbłonowym białkiem powierzchniowym wirusa i ma kluczowe znaczenie dla przyłączenia do komórek gospodarza i fuzji błony komórkowej.³
Informacje na temat patologii i patogenezy zakażeń EBOV u ludzi są ograniczone. Jednak w badaniach przeprowadzonych na naczelnych innych niż człowiek poddanych eksperymentalnej ekspozycji na EBOV wykazano, że wirus ten ma szeroki tropizm komórkowy. Wydaje się, że monocyty, makrofagi i komórki dendrytyczne są wczesnymi i preferowanymi celami wirusa i odgrywają ważną rolę w jego rozprzestrzenianiu.^1,4 Wywołane przez EBOV uwalnianie cytokin i chemokin rozregulowuje układ odpornościowy, a w niektórych przypadkach prowadzi do rozsianego krzepnięcia wewnątrznaczyniowego (DIC) i niewydolności wielonarządowej.¹
Naturalny rezerwuar EBOV jest nieznany, choć wyniki kilku badań sugerują, że mogą to być nietoperze. EBOV wykryto metodą reakcji łańcuchowej polimerazy z odwrotną transkrypcją w czasie rzeczywistym (rRT-PCR) i metodami serologicznymi u trzech gatunków nietoperzy owocożernych (Hypsignathus monstrosus, Epomops franqueti oraz Myonycteris torquata) schwytanych w Gabonie i Demokratycznej Republice Konga.⁵ W 1 badaniu wykazano, że owoco- i owadożerne nietoperze (Tadarida condylura, Tadarida pumila oraz Epomophorus wahlbergi), celowo zakażone EBOV, wspierały replikacje wirusa, przy czym same nie rozwijały objawów choroby.⁶ Ponadto naukowcom udało się wyhodować EBOV z surowicy krwi oraz trzewi eksperymentalnie zakażonych nietoperzy owocożernych.⁶ Narażenie na nietoperze owocożerne było związane z wybuchem epidemii EBOV w Lubeo w Demokratycznej Republice Konga w 2007 roku.⁷ Jednak EBOV nie wyhodowano z materiału pobranego od nietoperzy zakażonych naturalnie w środowisku.
Naczelne inne niż człowiek (np. szympansy i goryle) oraz dujkery są podatne na zakażenie EBOV mogące skutkować chorobą i zgonem. EBOV wykryto metodą amplifikacji kwasów nukleinowych, barwienia immunohistochemicznego lub poprzez wykrycie antygenu w tuszach szympansów, goryli i dujkerów. Ponadto kontakt z tymi zwierzętami był bezpośrednio powiązany z kilkoma epidemiami EBOV u ludzi.^7,8 W przypadku innych epidemii źródło pochodzenia zwierzęcego było nieznane.⁷

Gorączka krwotoczna ebola u ludzi

Okres wylęgania EVD wynosi 2–21 dni (śr. 4–10 dni).¹ W okresie wylęgania zakażona osoba jest bezobjawowa i nie przenosi wirusa. Po okresie wylęgania u osoby zakażonej rozwija się choroba, która najczęściej rozpoczyna się tzw. objawami suchymi (np. gorączka, ból głowy, mięśni lub stawów). Następnie około czwartego dnia choroby pojawiają się tzw. objawy mokre (np. nudności, wymioty, biegunka).^1,9 Biegunka może być bardzo nasilona, z wydalaną objętością sięgającą 10 l/24 h, i prowadzić do ciężkich zaburzeń metabolicznych.¹⁰ Krwotok występuje u około połowy pacjentów, a jeśli jest obecny, zwykle pojawia się na późnym etapie choroby. Objawy krwotoczne mogą obejmować krwawienie z miejsc wkłucia igieł, krwawienie z nosa, krwawe wymioty, krwiste lub smoliste stolce i krwawienie z dziąseł. Wśród innych objawów przedmiotowych i podmiotowych EVD obserwuje się kaszel, duszność, nastrzyk spojówkowy oraz plamisto-grudkową osutkę na rumieniowym podłożu. W badaniach laboratoryjnych obserwuje się leukopenię, limfopenię i podwyższony poziom transaminaz. W zależności od stopnia utraty płynów mogą również wystąpić ciężkie zaburzenia metaboliczne. U osób, u których rozwinął się DIC, obserwowano wydłużenie czasu protrombinowego i czasu częściowej tromboplastyny oraz wykrywano produkty degradacji fibryny. Natomiast u chorych ze śmiertelnym przebiegiem choroby zgon następował zwykle w ciągu 7–10 dni z powodu niewydolności wielonarządowej.^11-14
U osób zakażonych EBOV można wykryć we wszystkich płynach ustrojowych, w tym w moczu, krwi, ślinie, pocie, kale, wymiocinach, nasieniu, wydzielinie pochwowej i mleku kobiecym. Wirus przenosi się z osoby na osobę poprzez kontakt bezpośredni z płynami ustrojowymi osoby zakażonej lub zmarłej z powodu EVD. Wirus może się również przenosić pośrednio poprzez kontakt z powierzchniami i przedmiotami skażonymi płynami ustrojowymi osoby zakażonej lub zmarłej z powodu EVD.^15,16

Następstwa kliniczne gorączki krwotocznej ebola

Następstwa kliniczne zgłaszano po zakażeniu EBOV.^17-20 Po epidemii EBOV w Afryce Zachodniej w latach 2014–2016 prowadzono długoterminowe badanie, w którym przez 12 miesięcy obserwowano osoby po przechorowaniu EVD (n = 860) oraz zdrowe osoby z bliskiego kontaktu z chorymi, stanowiące grupę kontrolną (n = 2053). W kohorcie tej 6 objawów (częste oddawanie moczu, ból głowy, zmęczenie, ból mięśni, utrata pamięci i ból stawów) znacznie częściej obserwowano u osób, które przechorowały EVD, niż w grupie kontrolnej.²⁰ U osób, które przechorowały EVD, zgłaszano również dolegliwości ze strony oczu, w tym światłowstręt, nadmierne łzawienie, zapalenie spojówek i zapalenie błony naczyniowej oka z późniejszym rozwojem zaćmy.^21-23 Dodatkowo, w badaniu kohortowym z retrospektywnym zbieraniem danych przeprowadzonym w okresie od 8 grudnia 2015 roku do 30 września 2016 roku w populacji osób, które przechorowały EVD w trakcie epidemii w Gwinei w Afryce Zachodniej w latach 2014–2016, wykazano, że były one obciążone >5-krotnie większym ryzykiem zgonu w ciągu roku od wyzdrowienia z ostrej fazy choroby niż populacja ogólna Gwinei (standaryzowany wg wieku współczynnik umieralności: 5,2 [95% CI: 4,0–6,8]).²⁴ Obserwacje poczynione w trakcie kontynuacji tego badania z wykorzystaniem dokumentacji medycznej oraz listy kontrolnej objawów uzupełnianej przez rodziny zmarłych sugerują, że w około 60% przypadków do zgonów mogła się przyczynić niewydolność nerek.²⁴ Wiadomo, że u osób, które przechorowały EVD, wirus wnika w miejsca immunologicznie uprzywilejowane, takie jak oczy, łożysko, jądra oraz ośrodkowy układ nerwowy, i się w nich utrzymuje.^23,25-37 EBOV wyhodowano w próbce cieczy wodnistej oka pobranej 3 miesiące po zachorowaniu.²³ Wirus ten może przenikać przez łożysko. Stosując metodę rRT-PCR, materiał genetyczny wirusa wykryto w próbkach płynu owodniowego, smółki płodowej, pępowiny, a także w wymazie z błony śluzowej policzka noworodków urodzonych przez matki zakażone w okresie ciąży.³³ Dodatkowo EBOV może się utrzymywać w płynie owodniowym przez nieznany czas po tym, gdy we krwi matki nie stwierdza się już wiremii.²⁶ RNA wirusa wykrywano metodą rRT-PCR w wydzielinie pochwowej kobiet, które przechorowały EVD,^38,39 jednak nie udokumentowano żadnego przypadku transmisji wirusa z kobiety na mężczyznę drogą kontaktów seksualnych.⁴⁰
Wykazano, że EBOV utrzymuje się w nasieniu po ustąpieniu objawów klinicznych choroby.^{25,27-31,34-37,41} Wirusa wyhodowano z próbki nasienia pobranej nawet 82 dni po ustąpieniu objawów choroby.²⁷ W kilku badaniach EBOV wykryto metodą rRT-PCR w nasieniu 3 miesiące po zakończeniu hospitalizacji z powodu EVD, przy czym u większości mężczyzn obecności wirusa w nasieniu nie stwierdza się po upływie roku.^34-36 W podgrupie mężczyzn EBOV utrzymywał się w nasieniu przez ponad rok po wypisie z oddziału leczenia EVD,^28,35,37,41 a w innym przypadku EBOV wykryto metodą rRT-PCR aż 965 dni po wyzdrowieniu.²⁸ Nie wiadomo, od czego zależy długotrwałe utrzymywanie się RNA EBOV w nasieniu, choć sugeruje się, że może mieć to związek z wiekiem. W 1 badaniu większe prawdopodobieństwo wykrycia EBOV w nasieniu w ciągu 3 miesięcy po wyzdrowieniu dotyczyło starszych mężczyzn, tj. w wieku >40 lat (test chi-kwadrat, p = 0,0004).³⁷ Czynnikiem odpowiedzialnym za długotrwałe utrzymywanie się EBOV w nasieniu może być również stan immunosupresji – u pacjenta zakażonego HIV, który przechorował EVD, RNA wirusa wykryto 565 dni po wypisaniu z oddziału leczenia EVD.⁴¹
Transmisję EBOV drogą kontaktów seksualnych udokumentowano w czasie epidemii EVD w Afryce Zachodniej w latach 2014–2016. Pierwszy udokumentowany przypadek zgłoszono w listopadzie 2015 roku w Liberii.²⁹ W tym przypadku mężczyzna, który przechorował EVD, zaraził swoją partnerkę seksualną 199 dni po zachorowaniu. Chociaż z nasienia nie wyizolowano wirusa zakaźnego, sekwencje genetyczne kwasu nukleinowego EBOV wykryte u kobiety i w nasieniu mężczyzny były ściśle dopasowane.^29,30 W lutym 2016 roku w Gwinei mężczyzna, który przechorował EVD, zaraził EBOV swoją partnerkę drogą kontaktu seksualnego po upływie 470 dni od wystąpienia pierwszych objawów. Ten przypadek transmisji był przyczyną ogniska obejmującego łącznie 13 zakażonych w Gwinei i Liberii.³¹
W piśmiennictwie dobrze udokumentowano 1 przypadek nawrotu choroby. Dziewięć miesięcy po wyzdrowieniu z ostrej EVD u pacjenta rozwinęło się zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych.³² EBOV wyizolowano z płynu mózgowo-rdzeniowego i metodą rRT-PCR wykryto we krwi 10 miesięcy po pierwotnym zakażeniu EBOV.³² EBOV wyhodowano również z mleka kobiecego po 15 dniach od wystąpieniu objawów¹⁵ i wykrywano metodą rRT-PCR nawet do 16 miesięcy po wystąpieniu objawów choroby.²⁵ Dane z raportu dotyczącego epidemii EVD w Afryce Zachodniej w latach 2014–2016 zdecydowanie sugerują, że wirus jest przenoszony z matki na dziecko przez zakażone mleko kobiece.⁴²

Leczenie

Wczesne zastosowanie samego leczenia podtrzymującego (np. płynoterapia dożylna, suplementacja elektrolitów, wsparcie żywieniowe) może zmniejszyć współczynnik śmiertelności o 40%.^14,43-45 W 2018 roku w Demokratycznej Republice Konga rozpoczęto badanie z randomizacją (RCT), w którym oceniono trzy eksperymentalne terapie z zastosowaniem remdesiwiremu (lek przeciwwirusowy), mAb114 (pojedyncze humanizowane przeciwciało monoklonalne) i REGN-EB3 (mieszanina trzech humanizowanych przeciwciał monoklonalnych), a w grupie kontrolnej ZMapp (mieszanina trzech humanizowanych przeciwciał monoklonalnych stosowana w czasie epidemii EVD w Afryce Zachodniej w latach 2014–2016). Głównym punktem końcowym badania był zgon w okresie 28 dni. Wykazano, że zarówno mAb114, jak i REGN-EB3, w porównaniu z ZMapp, zmniejszały ryzyko zgonu odpowiednio o 35 i 33%. Zmniejszenie ryzyka zgonu obserwowano również u pacjentów z małą wiremią i współczynnikiem śmiertelności wynoszącym odpowiednio 9,9 i 11,2%.⁴⁶ W badaniu potwierdzono również znaczenie wczesnego rozpoczęcia leczenia – ryzyko zgonu zwiększało się o 11% z każdym dniem przed rozpoczęciem leczenia. W październiku 2020 roku FDA zarejestrował Inmazeb (REGN-EB3) do leczenia EVD wywołanej EBOV u dzieci i dorosłych (p. www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2020/761169s000lbl.pdf).

Gorączka krwotoczna ebola w Stanach Zjednoczonych

W Stanach Zjednoczonych leczono łącznie 11 osób zarażonych EBOV. Wszystkie te zachorowania były związane z wybuchem epidemii EVD w Afryce Zachodniej w latach 2014–2016.^13,43,47-49 Dziewięć z nich stanowiły przypadki zawleczone, 1 był przyczyną zakażenia EBOV u 2 osób w Stanach Zjednoczonych.^13,47-50 Dwie z 11 osób zakażonych EBOV i leczonych w Stanach Zjednoczonych zmarły. Ponadto, zarówno podczas wybuchu epidemii EVD w Afryce Zachodniej w latach 2014–2016, jak i epidemii w prowincjach Kiwu Północne, Kiwu Południowe i Ituri w Demokratycznej Republice Konga w 2018 roku, dodatkowe osoby po kontakcie wysokiego ryzyka z chorymi na EVD repatriowano do Stanów Zjednoczonych. U żadnej z nich nie potwierdzono zakażenia EBOV (dane niepublikowane).

Grupy największego ryzyka potencjalnej ekspozycji zawodowej na EVD

Do grupy największego ryzyka potencjalnej ekspozycji zawodowej na EVD w Stanach Zjednoczonych należą:

1. personel wyjeżdzający do pracy przy zwalczaniu ognisk epidemicznych EBOV (…)
2. personel opieki zdrowotnej zatrudniony w placówkach przygotowanych na przyjęcie i leczenie chorych na EVD (…)
3. pracownicy (laboranci oraz personel pomocniczy) laboratoriów BSL-4 (…).

Metodyka

Od września 2019 roku członkowie grupy roboczej ds. szczepionki przeciwko gorączce krwotocznej ebola działającej przy ACIP uczestniczyli w telekonferencjach (2 razy/mies., a docelowo raz/tydz.). Zgodnie z metodologią Grading of Recommendations Assessment, Development and Evaluation (GRADE), grupa robocza zdefiniowała pytanie kliniczne (tj. populacja, interwencja, porównanie, punkt końcowy), istotne dla pacjenta punkty końcowe, przeprowadziła systematyczny przegląd piśmiennictwa, oceniła pewność dowodów naukowych oraz sformułowała wstępne zalecenia do dalszej dyskusji. Grupa robocza zidentyfikowała następujące istotne klinicznie punkty końcowe będące przedmiotem zainteresowania: rozwój objawowej EVD, częstość występowania i nasilenie bólu lub obrzęku stawów związanych ze szczepieniem, niekorzystne następstwa dla przebiegu ciąży związane ze szczepieniem (zdefiniowane jako samoistne poronienie lub urodzenie martwego dziecka) u kobiet nieumyślnie zaszczepionych w okresie ciąży i kobiet, które zaszły w ciążę w okresie 2 miesięcy po szczepieniu, ciężkie zdarzenia niepożądane związane ze szczepieniem i ryzyko transmisji wirusa szczepionkowego z osób szczepionych na osoby nieszczepione lub zwierzęta. Podsumowanie zebranych danych naukowych, w tym wyniki ich oceny zgodnie z systemem GRADE (www.cdc.gov/vaccines/acip/recs/grade/ebola-vaccine.html) i dane wykorzystane do sformułowania zaleceń zgodnie z systemem Evidence to Recommendation (EtR) Framework (www.cdc.gov/vaccines/acip/recs/grade/ebola-vaccineetr.html), przedstawiono na spotkaniu ACIP w lutym 2020 roku. Po konsultacji publicznej członkowie ACIP jednogłośnie zatwierdzili zalecenia dotyczące szczepień dla trzech populacji dorosłych (w wieku ≥18 lat) w Stanach Zjednoczonych, potencjalnie najbardziej narażonych na EBOV z powodu ekspozycji zawodowej i najpilniej wymagających ochrony. Należą do nich: personel wyjeżdżający do pracy przy zwalczaniu ognisk epidemicznych EBOV, personel opieki zdrowotnej zatrudniony w placówkach przygotowanych na przyjęcie i leczenie chorych na EVD, pracownicy (laboranci oraz personel pomocniczy) laboratoriów BSL-4.

Podsumowanie wyników

Skuteczność kliniczna szczepionki

Bezpieczeństwo szczepionki

Omówiono trzy rodzaje niepożądanych odczynów poszczepiennych (NOP): (1) związany ze szczepionką ból stawów pojawiający się 0–42 dni po szczepieniu, (2) związany ze szczepionką ciężki ból stawów pojawiający się 0–42 dni po szczepieniu oraz (3) związane ze szczepionką zapalenie stawów pojawiające się 5–56 dni po szczepieniu. Zdarzenia niepożądane związane ze stawami częściej obserwowano u osób szczepionych niż nieszczepionych. Szczegółowe dane dotyczące metodyki oceny bezpieczeństwa szczepionki dostępne są na stronie: www.cdc.gov/vaccines/acip/recs/grade/table-refs.html.

Ból stawów pojawiający się 0–42 dni po szczepieniu

Ból stawów o nasileniu łagodnym do umiarkowanego zazwyczaj pojawiał się kilka dni po szczepieniu i ustępował w ciągu tygodnia.^53-58 W badaniach ocenionych zgodnie z systemem GRADE ból stawów, niezależnie od nasilenia, występował z częstością 2,9–40%, jednak ze względu na różne definicje przypadku, postępowanie diagnostyczne i czas ustalenia rozpoznania zebrane dane dotyczące częstości istotnie się różnią.^53,57 W metaanalizie 6 RCT uwzględnionych w przeglądzie piśmiennictwa wykazano, że ogółem ryzyko względne (RR) wystąpienia bólu stawów wyniosło 2,55 (95% CI: 0,94–6,91), a ryzyko bezwzględne (AR) – dodatkowe 73 przypadki bólu stawów na 1000 zaszczepionych osób (95% CI: od -3 do 279).^53-58
Wirusa szczepionkowego (tj. rekombinowany VSV – przyp. red.) wykryto metodą rRT-PCR w płynie stawowym u 4 z 7 zaszczepionych osób zgłaszających dolegliwości ze strony stawów, u których takie badanie wykonano.^56,58,59 Próba wyizolowania wirusa w jednej z próbek płynu stawowego dała wynik ujemny.⁵⁹

Nasilony ból stawów pojawiający się 0–42 dni po szczepieniu

Nasilony (stopień 3) ból stawów zdefiniowano jako znaczny ból lub dyskomfort utrudniający codzienną aktywność. W badaniach ocenionych zgodnie z systemem GRADE ciężki ból stawów występował z częstością 0–1,7%, jednak ze względu na różne definicje przypadku, postępowanie diagnostyczne i czas ustalenia rozpoznania zebrane dane dotyczące częstości znacznie się różnią.^53-55,58,60 W metaanalizie 4 RCT wykazano, że ogółem RR wystąpienia ciężkiego bólu stawów wyniosło 6,4 (95% CI: 0,0001–27 950,69), a AR – 0 dodatkowych przypadków ciężkiego bólu stawów na 1000 zaszczepionych osób (95% CI: od –0 do 0).^53-55,58

Zapalenie stawów pojawiające się 5–56 dni po szczepieniu

Zapalenie stawów zazwyczaj pojawiało się tydzień po szczepieniu i ustępowało w okresie od kilku dni do kilku tygodni.^58-60 W badaniach ocenionych zgodnie z systemem GRADE zapalenie stawów występowało z częstością 0–23,5%, jednak ze względu na różne definicje przypadku, postępowanie diagnostyczne i czas ustalenia rozpoznania zebrane dane się różnią.^53,58 U niektórych zaszczepionych osób obserwowano nawracające lub przedłużające się objawy ze strony stawów.^58,59 Zgłaszano zajęcie wszystkich typów stawów (tj. małe i duże stawy, jak również stawy szkieletu osiowego). 58,59 W metaanalizie 4 RCT uwzględnionych w przeglądzie piśmiennictwa wykazano, że ogółem RR wystąpienia zapalenia stawów wyniosło 1,8 (95% CI: 0,21–15,13), a AR – dodatkowe 23 przypadki zapalenia stawów na 1000 zaszczepionych osób (95% CI: od -22 do 400).^53,55-57 W analizie wielowymiarowej regresji logistycznej przeprowadzonej post hoc wykazano, że płeć żeńska i epizod zapalenia stawów w wywiadzie mogą być niezależnymi czynnikami zwiększającymi ryzyko wystąpienia poszczepiennego zapalenie stawów odpowiednio 2,2-krotnie (95% CI: 1,1–4,1) i 2,8-krotnie (95% CI: 1,3–6,2).⁶¹

Zdarzenia niepożądane dotyczące przebiegu ciąży

Zdarzenia niepożądane związane ze szczepieniem dotyczące przebiegu ciąży oceniono w odniesieniu do częstości strat ciąż, co zdefiniowano jako samoistne poronienie lub urodzenie martwego dziecka u kobiet nieumyślnie zaszczepionych w okresie ciąży lub kobiet, które zaszły w ciążę w ciągu pierwszych 2 miesięcy po szczepieniu. Dane na ten temat pochodzą z 1 badania.⁶² W badaniu tym (RCT, faza II/III, przeprowadzone metodą próby otwartej) uczestniczki przydzielono losowo do grupy natychmiastowego lub opóźnionego szczepienia. Ciąża była jednym z kryteriów wykluczających i przed włączeniem do badania każdą kobietę w wieku rozrodczym (18–49 lat) pytano, czy jest w ciąży, a dodatkowo wymagano okazania wyniku testu ciążowego z moczu. Po szczepieniu kobietom zalecano, aby unikały zajścia w ciążę przez 60 dni. Ogółem 84 kobiety nieumyślnie zaszczepiono na wczesnym etapie ciąży lub zaszły w ciążę w ciągu pierwszych 60 dni po szczepieniu, lub włączeniu do badania. Ciążę straciło 14 z 31 (45%) kobiet nieumyślnie zaszczepionych w okresie ciąży oraz 11 z 33 (33%) kobiet nieszczepionych (nieskorygowany RR: 1,35 [95% CI: 0,73–2,52]). Ogółem nieznacznie częściej (nieistotnie statystycznie) do straty ciąży dochodziło u kobiet zaszczepionych niż u nieszczepionych. W żadnej grupie nie stwierdzono przypadku zewnętrznych wad wrodzonych u żywo urodzonych niemowląt (n = 44).

Ryzyko transmisji wirusa szczepionkowego na ludzi lub zwierzęta podatnych na zakażenie

Nie ma danych dotyczących ryzyka transmisji wirusa szczepionkowego (rVSVΔG-ZEBOV-GP) od osób szczepionych preparatem Ervebo na osoby lub zwierzęta podatne na zakażenie. W związku z tym jako wskaźnik potencjalnej transmisji wirusa szczepionkowego przyjęto fakt wykrycia metodą rRT-PCR RNA wirusa szczepionkowego we krwi, ślinie lub moczu osoby zaszczepionej. Przypadki wykrycia RNA wirusa szczepionkowego metodą rRT-PCR we krwi opisano w 8 badaniach.^{53,54,57-60,63,64} Stosując tę metodę, obecność wirusa szczepionkowego wykryto w próbce krwi najpóźniej 14 dni po szczepieniu.⁶⁰ Przypadki wykrycia RNA wirusa szczepionkowego metodą rRT-PCR w ślinie i moczu opisano w 4 badaniach.^53,54,59,60 Obecność wirusa szczepionkowego wykryto w próbce śliny najpóźniej 14 dni po szczepieniu,⁵⁴ a w próbce moczu – 7 dni po szczepieniu (p. tab.).^54,60 W 1 badaniu nie udało się wyizolować wirusa wykrytego w próbkach krwi metodą rRT-PCR.⁵⁹ Nie ma danych dotyczących transmisji wirusa szczepionkowego drogą kontaktów seksualnych.

Ciężkie zdarzenia niepożądane związane ze szczepieniem

Ogółem ciężkie zdarzenia niepożądane związane ze szczepieniem zgłaszano rzadko. W 12 badaniach obejmujących łączną populację 15 399 osób zgłoszono 3 ciężkie zdarzenia niepożądane, w tym: epizod gorączki, przypadek reakcji anafilaktycznej i choroby grypopodobnej, które uznano za związane lub prawdopodobnie związane ze szczepieniem.^{51,53-55,58-61,63,64} Wszystkie te zdarzenia ustąpiły bez niekorzystnych następstw.⁵¹ Dodatkowy przypadek anafilaksji zidentyfikowano w danych dostarczonych do FDA. Również u tego pacjenta objawy ustąpiły bez niekorzystnych następstw.^51,65,66 W 2 dodatkowych publikacjach dotyczących szerszego stosowania szczepionki nie zgłoszono żadnego ciężkiego zdarzenia niepożądanego w grupie 1720 osób.^67,68

Uzasadnienie zaleceń

Decyzję o zaleceniu szczepienia przedekspozycyjnego w grupach ryzyka podjęto na podstawie danych:

• potwierdzających skuteczność kliniczną szczepionki w zapobieganiu zachorowaniom na objawową EVD
• dotyczących dużej śmiertelności i ciężkiego przebiegu choroby u osób zakażonych EBOV
• wskazujących na dużą zakaźność EBOV
• dotyczących niekorzystnych następstw klinicznych u osób, które przechorowały EVD
• wskazujących na ryzyko dalszej transmisji wirusa przez ozdrowieńców i nawrotu choroby
• wskazujących na brak preparatów zarejestrowanych przez FDA do leczenia EVD (w momencie opracowywania niniejszych zaleceń)
• wskazujących na akceptowalny profil bezpieczeństwa szczepionki w porównaniu z ciężkością przebiegu zakażenia EBOV.

Zalecenia

W Stanach Zjednoczonych przedekspozycyjne szczepienie preparatem Ervebo zaleca się dorosłym w wieku ≥18 lat z grupy największego ryzyka potencjalnej ekspozycji zawodowej, do której należy:

• personel wyjeżdżający do pracy przy zwalczaniu ognisk epidemicznych EBOV
• personel medyczny zatrudniony w placówkach przygotowanych na przyjęcie i leczenie chorych na EVD (p. ramka – przyp. red.)
• pracownicy (laboranci oraz personel pomocniczy) laboratoriów BSL-4 (aktualnie w Polsce nie ma laboratorium o 4. stopniu bezpieczeństwa biologicznego – przyp. red.)

Wskazówki kliniczne

Przechowywanie i postępowanie ze szczepionką

Szczepionka jest dostarczana w 1-dawkowych fiolkach zawierających dawkę o objętości 1 ml. W przypadku długotrwałego magazynowania preparat przechowuje się zamrożony w temperaturze od -80 do -60°C. Przed podaniem szczepionki fiolkę należy rozmrozić w temperaturze pokojowej (na fiolce nie może być lodu). Szczepionkę podaje się pacjentowi natychmiast po rozmrożeniu. Rozmrożone szczepionki, których nie użyto natychmiast, można przechowywać w temperaturze 2–8°C maksymalnie przez 2 tygodnie oraz w temperaturze pokojowej (25°C) maksymalnie przez 4 h, chroniąc przed światłem. Dodatkowe informacje dostępne są w ulotce dołączonej do opakowania: www.fda.gov/media/133748/download (oraz w polskiej wersji ChPL Ervebo, dostępnej na stronie internetowej EMA: www.ema.europa.eu/en/documents/product-information/ervebo-epar-product-information_pl.pdf – przyp. red.).

Dawkowanie i sposób podawania

Preparat Ervebo należy podać w pojedynczej dawce o objętości 1 ml. Preferowanym miejscem wstrzyknięcia jest mięsień naramienny kończyny niedominującej. Szczepionki nie należy mieszać z innymi szczepionkami lub lekami w jednej strzykawce. Miejsce wstrzyknięcia szczepionki należy osłonić bandażem, który stanowi fizyczną barierę chroniącą miejsce wstrzyknięcia przed bezpośrednim kontaktem. Bandaż można zdjąć, gdy nie ma widocznego wycieku płynu. Zanieczyszczone bandaże należy umieścić w zamkniętej plastikowej torbie i wyrzucić do kosza, a następnie umyć ręce wodą z mydłem. Dodatkowe informacje dostępne są w ulotce dołączonej do opakowania: www.fda.gov/media/133748/download (oraz w polskiej wersji ChPL Ervebo dostępnej na stronie internetowej EMA: www.ema.europa.eu/en/documents/product-information/ervebo-epar-product-information_pl.pdf – przyp. red.).

Niepożądane odczyny poszczepienne

Do najczęściej zgłaszanych miejscowych NOP należy ból, obrzęk i zaczerwienienie,⁶⁶ a do ogólnoustrojowych: ból głowy (37%), gorączka (34%), ból mięśni (33%), zmęczenie (19%), ból stawów (18%), nudności (8%), zapalenie stawów (5%), osutka (4%) i nieprawidłowe pocenie się (3%).⁶⁶ U niektórych osób po szczepieniu może wystąpić ból stawów lub zapalenie stawów. Ból stawów zazwyczaj pojawia się 1–2 dni po szczepieniu, ma łagodne lub umiarkowane nasilenie i ustępuje w ciągu tygodnia.^53-58 Zapalenie stawów zazwyczaj pojawia się tydzień po szczepieniu i ustępuje w okresie od kilku dni do kilku tygodni.^58-60 W 1 badaniu wykazano, że kobiety i osoby z zapaleniem stawów w wywiadzie mogą być obciążone większym ryzykiem zapalenia stawów po szczepieniu (odpowiednio 2,2- oraz 2,8-krotnie).⁶¹

Postępowanie w razie wystąpienia reakcji alergicznej

Po szczepieniu obserwowano przypadki anafilaksji. Wszystkie zaszczepione osoby należy objąć 15-minutową obserwacją pod kątem wystąpienia przedmiotowych i podmiotowych objawów reakcji nadwrażliwości po podaniu szczepionki. W przypadku wystąpienia anafilaksji należy zapewnić natychmiastowych dostęp do skutecznego leczenia (www.cdc.gov/vaccines/hcp/acip-recs/general-recs/adverse-reactions.html).

Szczepienie szczególnych populacji

Kobiety w ciąży

Dostępne dane kliniczne dotyczące ludzi są niewystarczające, aby ocenić ryzyko szczepienia w okresie ciąży. Przy podejmowaniu decyzji o szczepieniu ciężarnej należy wziąć pod uwagę indywidualne ryzyko ekspozycji na EBOV.⁶²

Kobiety karmiące piersią

Nie ma danych dotyczących ludzi pozwalających ocenić wpływ szczepienia preparatem Ervebo na produkcję mleka kobiecego, wydzielania aktywnych składników szczepionki w mleku matki oraz wpływu szczepienia matki w okresie karmienia piersią na dziecko. Należy wziąć pod uwagę korzyści rozwojowe i zdrowotne wynikające z karmienia piersią, a także wskazania kliniczne matki do szczepienia oraz wszystkie potencjalne niekorzystne skutki szczepienia preparatem Ervebo kobiety w okresie laktacji dla zdrowia karmionego dziecka.

Osoby w stanie immunosupresji

Nie oceniono odpowiednio bezpieczeństwa i skuteczności klinicznej szczepionki Ervebo u dorosłych w stanie immunosupresji. Preparatem Ervebo zaszczepiono tylko niewielką liczbę osób zakażonych HIV.⁵⁷ Obecnie prowadzone są dodatkowe badania dotyczące szczepienia preparatem Ervebo osób zakażonych HIV bez ciężkiego niedoboru odporności (https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03031912). Ryzyko związane ze szczepieniem osób w stanie immunosupresji preparatem Ervebo, który zawiera „żywe” wirusy (tj. zdolny do replikacji wektor wirusowy, rekombinowany VSV – przyp. red.), należy porównać z ryzykiem zachorowania na EVD.

Przeciwwskazania do szczepienia

Szczepienie preparatem Ervebo jest przeciwwskazane u osób z ciężką reakcją alergiczną (np. anafilaktyczną) w wywiadzie na jakikolwiek składnik szczepionki. Preparat Ervebo zawiera rekombinowaną w białkach nasion ryżu albuminę surowicy krwi ludzkiej, dlatego należy zachować szczególną ostrożność przy szczepieniu osób z alergią na ryż. Osób z ciężką reakcją alergiczną (np. anafilaktyczną) na białka ryżu w wywiadzie nie należy szczepić preparatem Ervebo.

Sytuacje szczególne: transmisja wirusa szczepionkowego

Szczepionka Ervebo zawiera „żywy” atenuowany, zdolny do replikacji wirus, dlatego istnieje teoretyczne ryzyko transmisji wirusa szczepionkowego w wyniku bliskiego kontaktu z osobą zaszczepioną. RNA wirusa szczepionkowego wykrywano metodą rRT-PCR we krwi⁶⁰ oraz ślinie⁵⁴ zaszczepionych osób do 14 dni po szczepieniu, w moczu do 7 dni po szczepieniu,^54,60 a w płynie stawowym i pęcherzykach skórnych do 20 dni. Żywego wirusa szczepionkowego wyizolowano z pęcherzyków skórnych zaszczepionych osób nawet 9 dni po szczepieniu (p. tab.).

W celu zapobiegania teoretycznej transmisji wirusa szczepionkowego należy przestrzegać następujących środków ostrożności:

• osoby szczepione nie powinny oddawać krwi przez ≥6 tygodni po szczepieniu⁶⁹
• osoby szczepione powinny unikać dzielenia się igłami, maszynkami do golenia lub sztućcami, unikać picia z tego samego kubka, używania tych samych szczoteczek do zębów i całowania w usta przez 2 tygodnie po szczepieniu. Osoby, u których po szczepieniu pojawiło się owrzodzenie jamy ustnej, powinny unikać ww. czynności do czasu zagojenia się zmian
• w celu zachowania dużej ostrożności, osoby szczepione powinny stosować przez 2 miesiące skuteczne metody profilaktyki barierowej podczas wszelkich kontaktów seksualnych (niezależnie od statusu rozrodczego i orientacji seksualnej)⁶⁹
• osoby zaszczepione powinny unikać bliskiego kontaktu z osobami z grupy dużego ryzyka i narażenia ich na krew oraz płyny ustrojowe przez 6 tygodni po szczepieniu. Do grupy dużego ryzyka należą osoby w stanie immunosupresji, kobiety w ciąży i karmiące piersią oraz dzieci do 1. roku życia⁶⁹
• osoby szczepione powinny starać się unikać narażania zwierząt gospodarskich na kontakt z krwią i płynami ustrojowymi przez ≥6 tygodni po szczepieniu⁶⁹
• u niektórych osób po szczepieniu występuje osutka zarówno plamkowo-grudkowa, jak i pęcherzykowa. Osoby z osutką po szczepieniu powinny zakrywać zmiany bandażem do czasu ich ustąpienia. Zanieczyszczone bandaże należy umieścić w zamkniętej plastikowej torbie i wyrzucić do kosza, a następnie umyć ręce wodą z mydłem.

Ograniczenia skuteczności szczepionki

Czas utrzymywania się ochrony po szczepieniu preparatem Ervebo jest nieznany. Ponadto szczepienie preparatem Ervebo może nie chronić wszystkich osób. Osoby zaszczepione powinny nadal przestrzegać procedur kontroli zakażeń w celu zmniejszenia ryzyka zakażenia i transmisji EBOV wśród personelu medycznego (www.cdc.gov/vhf/ebola/clinicians/evd/infection-control.html) i pracowników laboratoriów (www.cdc.gov/labs/BMBL.html).

Wpływ szczepienia na wynik badań serologicznych

U osób szczepionych preparatem Ervebo wynik badania serologicznego w kierunku obecności przeciwciał przeciwko glikoproteinie otoczki EBOV może być dodatni. Glikoproteina otoczki EBOV jest celem niektórych serologicznych i molekularnych testów diagnostycznych w kierunku zakażenia EBOV, dlatego testy diagnostyczne w kierunku EVD stosowane u osób zaszczepionych powinny również wykrywać inne niż glikoproteina struktury wirusa.⁶⁶

Dostępność szczepionki

Preparat Ervebo nie jest dostępny na rynku komercyjnym w Stanach Zjednoczonych (podobnie jak w Polsce i innych krajach UE – przyp. red.). Szczepionka jest przechowywana i udostępniana cywilom bezpłatnie przez rząd Stanów Zjednoczonych zgodnie z zaleceniami ACIP po otrzymaniu wniosku o jej wydanie. Szczepionkę należy podawać pod nadzorem lekarza. Preparat jest wysyłany bezpośrednio do lekarza odpowiedzialnego. (…)

Zgłaszanie niepożądanych odczynów poszczepiennych

Podobnie jak w przypadku każdej nowo zarejestrowanej szczepionki, dla oceny jej bezpieczeństwa ważny jest nadzór nad występowaniem zdarzeń niepożądanych związanych z podaniem szczepionki Ervebo. Wszystkie klinicznie istotne zdarzenia niepożądane należy zgłosić do oficjalnego systemu rejestracji NOP. (…)

Badania zaplanowane na przyszłość

Obecnie trwają badania w kilku obszarach, w tym dotyczącym bezpieczeństwa preparatu Ervebo u osób w stanie immunosupresji, kobiet w ciąży i dzieci. Prowadzone są również długoterminowe badania mające na celu ocenę immunogenności i czasu utrzymywania się ochrony poszczepiennej. ACIP rozważy te dane, gdy tylko będą dostępne, i odpowiednio zrewiduje zalecenia. Grupa robocza ds. szczepionki przeciwko EVD będzie nadal identyfikować i omawiać zalecenia dla dodatkowych populacji o potencjalnym ryzyku zawodowym. Podobnie jak w przypadku wszystkich nowych szczepionek, CDC będzie monitorować zgłoszone zdarzenia niepożądane po podaniu szczepionki Ervebo (…).
(…)

^a Dotyczy wszystkich osób pracujących odpłatnie i nieodpłatnie w placówkach opieki zdrowotnej, narażonych bezpośrednio lub pośrednio na kontakt z pacjentami lub materiałami zakaźnymi, w tym materiałami biologicznymi pochodzenia ludzkiego (np. krew, tkanki, określone płyny ustrojowe), zanieczyszczonym sprzętem, wyposażeniem medycznym, powierzchniami lub powietrzem. Do tej grupy należą: pracownicy ratownictwa medycznego, pielęgniarki, lekarze, technicy, personel laboratorium, personel wykonujący badania autopsyjne, terapeuci, flebotomiści, farmaceuci, studenci, stażyści, kontraktowi pracownicy zewnętrzni oraz osoby niezaangażowane w bezpośrednią opiekę nad pacjentami, ale narażone na kontakt z czynnikami zakaźnymi, w przypadku których istnieje ryzyko transmisji w placówce opieki zdrowotnej (np. duchowni, dietetycy, osoby sprzątające, pracownicy pralni i ochrony, konserwatorzy, personel administracyjny i wolontariusze). Na podstawie: www.cdc.gov/infectioncontrol/guidelines/healthcare-personnel/index.html
^b W mianowniku nie uwzględniono przypadków zakażeń wśród pracowników laboratoriów i przypadków zawleczonych.
^c W Polsce i innych krajach UE dopuszczono do obrotu jeszcze 2 inne szczepionki przeciwko EBOV – preparat Zabdeno i Mvabea – podawane w ramach jednego 2-dawkowego schematu heterologicznego (jako pierwszą dawkę preparat Zabdeno, a po 8 tyg. preparat Mvabea jako drugą dawkę). Szczepionka Zabdeno i Mvabea to preparaty oparte na wektorze adenowirusowym niezdolnym do replikacji (odpowiednio: adenowirus ludzki typu 26 i wirus krowianki Ankara Bavarian Nordic). Szczepionki te nie są komercyjnie dostępne w krajach UE. ChPL obu szczepionek dostępne są na stronie internetowej EMA (www.ema.europa.eu/en/documents/product-information/zabdeno-epar-product-information_pl.pdf oraz www.ema.europa.eu/en/documents/product-information/mvabea-epar-product-information_pl.pdf) – przyp. red.