Stosowanie szczepionki przeciwko gorączce krwotocznej ebola. Aktualne zalecenia (2020) Advisory Committee on Immunization Practices

21.03.2022
Use of ebola vaccine: recommendations of the Advisory Committee on Immunization Practices, United States, 2020
Choi M.J., Cossaboom C.M., Whitesell A.N., Dyal J.W., Joyce A., Morgan R.L., Campos-Outcalt D., Person M., Ervin E., Yu Y.C., Rollin P.E., Harcourt B.H., Atmar R.L., Bell B.P., Helfand R., Damon I.K., Frey S.E.
Morbidity and Mortality Weekly Report Recommendations and Reports, 2021; 70 (1): 1–12

Tłumaczyła mgr Małgorzata Ściubisz

Skróty: ACIP – Advisory Committee on Immunization Practices, EBOV – wirus ebola podtypu zair, BSL – poziom bezpieczeństwa biologicznego, EVD – gorączka krwotoczna ebola, FDA – amerykański Urząd ds. Żywności i Leków, rRT-PCR – reakcja łańcuchowa polimerazy z odwrotną transkrypcją w czasie rzeczywistym, VSV – wirus pęcherzykowatego zapalenia błony śluzowej jamy ustnej

Streszczenie

W niniejszym raporcie podsumowano zalecenia ACIP dotyczące stosowania szczepionki rVSVΔG-ZEBOV-GP przeciwko wirusowi ebola (Ervebo) w Stanach Zjednoczonych. Preparat Ervebo zawiera rekombinowaną w białkach nasion ryżu albuminę surowicy krwi ludzkiej oraz żywy, atenuowany, rekombinowany VSV, w którym gen kodujący glikoproteinę otoczki VSV zastąpiono genem kodującym glikoproteinę powierzchniową EBOV. Szczepienie preparatem Ervebo jest przeciwwskazane u osób z dodatnim wywiadem w kieunku ciężkiej reakcji alergicznej (np. anafilaktycznej) na białka ryżu. Preparat ten jest pierwszą i jedyną szczepionką zarejestrowaną przez FDA do zapobiegania zachorowaniom na EVD. Zalecenia te będą aktualizowane w miarę pojawiania się nowych danych lub rejestracji kolejnych preparatów.
ACIP zaleca przedekspozycyjne szczepienie preparatem Ervebo dorosłych w wieku ≥18 lat z grupy największego ryzyka potencjalnej ekspozycji zawodowej na EBOV, tj. personelu wyjeżdżającego do pracy przy zwalczaniu ognisk epidemicznych EBOV, personelu medycznego zatrudnionego w placówkach przygotowanych na przyjęcie i leczenie chorych na EVD, pracowników (laborantów oraz personelu pomocniczego) laboratoriów BSL-4. W przyszłości ACIP rozważy i podda dyskusji zalecenia dotyczące stosowania szczepionki Ervebo w dodatkowych populacjach narażonych na ekspozycję na EBOV lub w innych sytuacjach.

Wprowadzenie

19 grudnia 2019 roku amerykański Urząd ds. Żywności i Leków (Food and Drug Administration – FDA) zarejestrował do stosowania u dorosłych w wieku ≥18 lat szczepionkę rVSV?G-ZEBOV-GP przeciwko wirusowi ebola (Ervebo) – preparat zawierający atenuowany, zdolny do replikacji wektor wirusowy – w celu zapobiegania zachorowaniom na gorączkę krwotoczną ebola (Ebola virus disease – EVD) wywołaną wirusem ebola podtypu zair (EBOV). Preparat Ervebo zawiera rekombinowaną w białkach nasion ryżu albuminę surowicy krwi ludzkiej oraz żywy, atenuowany, rekombinowany wirus pęcherzykowatego zapalenia błony śluzowej jamy ustnej (VSV). Rekombinowany VSV uzyskano poprzez zastąpienie sekwencji kodującej glikoproteinę otoczki VSV szczepu Indiana sekwencją kodującą glikoproteinę powierzchniową EBOV szczepu Kikwit 1995. W momencie rejestracji szczepionki Ervebo nie było zaleceń Advisory Committee on Immunization Practices (ACIP) dotyczących stosowania szczepionek w celu zapobiegania EVD. 26 lutego 2020 roku ACIP zalecił przedekspozycyjne szczepienie preparatem Ervebo dorosłych w wieku ≥18 lat w Stanach Zjednoczonych z grupy największego ryzyka potencjalnej ekspozycji zawodowej na EBOV, tj. personelu wyjeżdżającego do pracy przy zwalczaniu ognisk epidemicznych EBOV, personelu opieki zdrowotneja zatrudnionego w placówkach przygotowanych na przyjęcie i leczenie chorych na EVD lub pracowników (laborantów oraz personelu pomocniczego) laboratoriów 4. stopnia bezpieczeństwa biologicznego (biosafety level – BSL). (…) Listę szpitali przygotowanych na przyjęcie pacjenta z podejrzeniem EVD w Polsce przedstawiono w ramce – przyp. red.

Informacje ogólne

EBOV – ze współczynnikiem śmiertelności 70–90% w przypadku braku leczenia – jest najbardziej śmiertelnym z czterech wirusów należących do rodziny Filoviridae, będących przyczyną EVD u ludzi.1 EBOV odpowiada za większość odnotowanych epidemii EVD wśród ludzi (19 z 32b [59%]), w tym za dwie największe epidemie EVD, jakie kiedykolwiek wystąpiły.2
EBOV jest wirusem otoczkowym, zawierającym niesegmentowany, jednoniciowy RNA o ujemnej polarności. Materiał genetyczny EBOV koduje 7 białek strukturalnych wirusa: jedną glikoproteinę, jedną nukleoproteinę, jedną RNA-zależną polimerazę RNA i 4 białka wirionowe. Glikoproteina jest jedynym transbłonowym białkiem powierzchniowym wirusa i ma kluczowe znaczenie dla przyłączenia do komórek gospodarza i fuzji błony komórkowej.3
Informacje na temat patologii i patogenezy zakażeń EBOV u ludzi są ograniczone. Jednak w badaniach przeprowadzonych na naczelnych innych niż człowiek poddanych eksperymentalnej ekspozycji na EBOV wykazano, że wirus ten ma szeroki tropizm komórkowy. Wydaje się, że monocyty, makrofagi i komórki dendrytyczne są wczesnymi i preferowanymi celami wirusa i odgrywają ważną rolę w jego rozprzestrzenianiu.1,4 Wywołane przez EBOV uwalnianie cytokin i chemokin rozregulowuje układ odpornościowy, a w niektórych przypadkach prowadzi do rozsianego krzepnięcia wewnątrznaczyniowego (DIC) i niewydolności wielonarządowej.1
Naturalny rezerwuar EBOV jest nieznany, choć wyniki kilku badań sugerują, że mogą to być nietoperze. EBOV wykryto metodą reakcji łańcuchowej polimerazy z odwrotną transkrypcją w czasie rzeczywistym (rRT-PCR) i metodami serologicznymi u trzech gatunków nietoperzy owocożernych (Hypsignathus monstrosus, Epomops franqueti oraz Myonycteris torquata) schwytanych w Gabonie i Demokratycznej Republice Konga.5 W 1 badaniu wykazano, że owoco- i owadożerne nietoperze (Tadarida condylura, Tadarida pumila oraz Epomophorus wahlbergi), celowo zakażone EBOV, wspierały replikacje wirusa, przy czym same nie rozwijały objawów choroby.6 Ponadto naukowcom udało się wyhodować EBOV z surowicy krwi oraz trzewi eksperymentalnie zakażonych nietoperzy owocożernych.6 Narażenie na nietoperze owocożerne było związane z wybuchem epidemii EBOV w Lubeo w Demokratycznej Republice Konga w 2007 roku.7 Jednak EBOV nie wyhodowano z materiału pobranego od nietoperzy zakażonych naturalnie w środowisku.
Naczelne inne niż człowiek (np. szympansy i goryle) oraz dujkery są podatne na zakażenie EBOV mogące skutkować chorobą i zgonem. EBOV wykryto metodą amplifikacji kwasów nukleinowych, barwienia immunohistochemicznego lub poprzez wykrycie antygenu w tuszach szympansów, goryli i dujkerów. Ponadto kontakt z tymi zwierzętami był bezpośrednio powiązany z kilkoma epidemiami EBOV u ludzi.7,8 W przypadku innych epidemii źródło pochodzenia zwierzęcego było nieznane.7

Gorączka krwotoczna ebola u ludzi

Okres wylęgania EVD wynosi 2–21 dni (śr. 4–10 dni).1 W okresie wylęgania zakażona osoba jest bezobjawowa i nie przenosi wirusa. Po okresie wylęgania u osoby zakażonej rozwija się choroba, która najczęściej rozpoczyna się tzw. objawami suchymi (np. gorączka, ból głowy, mięśni lub stawów). Następnie około czwartego dnia choroby pojawiają się tzw. objawy mokre (np. nudności, wymioty, biegunka).1,9 Biegunka może być bardzo nasilona, z wydalaną objętością sięgającą 10 l/24 h, i prowadzić do ciężkich zaburzeń metabolicznych.10 Krwotok występuje u około połowy pacjentów, a jeśli jest obecny, zwykle pojawia się na późnym etapie choroby. Objawy krwotoczne mogą obejmować krwawienie z miejsc wkłucia igieł, krwawienie z nosa, krwawe wymioty, krwiste lub smoliste stolce i krwawienie z dziąseł. Wśród innych objawów przedmiotowych i podmiotowych EVD obserwuje się kaszel, duszność, nastrzyk spojówkowy oraz plamisto-grudkową osutkę na rumieniowym podłożu. W badaniach laboratoryjnych obserwuje się leukopenię, limfopenię i podwyższony poziom transaminaz. W zależności od stopnia utraty płynów mogą również wystąpić ciężkie zaburzenia metaboliczne. U osób, u których rozwinął się DIC, obserwowano wydłużenie czasu protrombinowego i czasu częściowej tromboplastyny oraz wykrywano produkty degradacji fibryny. Natomiast u chorych ze śmiertelnym przebiegiem choroby zgon następował zwykle w ciągu 7–10 dni z powodu niewydolności wielonarządowej.11-14
U osób zakażonych EBOV można wykryć we wszystkich płynach ustrojowych, w tym w moczu, krwi, ślinie, pocie, kale, wymiocinach, nasieniu, wydzielinie pochwowej i mleku kobiecym. Wirus przenosi się z osoby na osobę poprzez kontakt bezpośredni z płynami ustrojowymi osoby zakażonej lub zmarłej z powodu EVD. Wirus może się również przenosić pośrednio poprzez kontakt z powierzchniami i przedmiotami skażonymi płynami ustrojowymi osoby zakażonej lub zmarłej z powodu EVD.15,16

Następstwa kliniczne gorączki krwotocznej ebola

Następstwa kliniczne zgłaszano po zakażeniu EBOV.17-20 Po epidemii EBOV w Afryce Zachodniej w latach 2014–2016 prowadzono długoterminowe badanie, w którym przez 12 miesięcy obserwowano osoby po przechorowaniu EVD (n = 860) oraz zdrowe osoby z bliskiego kontaktu z chorymi, stanowiące grupę kontrolną (n = 2053). W kohorcie tej 6 objawów (częste oddawanie moczu, ból głowy, zmęczenie, ból mięśni, utrata pamięci i ból stawów) znacznie częściej obserwowano u osób, które przechorowały EVD, niż w grupie kontrolnej.20 U osób, które przechorowały EVD, zgłaszano również dolegliwości ze strony oczu, w tym światłowstręt, nadmierne łzawienie, zapalenie spojówek i zapalenie błony naczyniowej oka z późniejszym rozwojem zaćmy.21-23 Dodatkowo, w badaniu kohortowym z retrospektywnym zbieraniem danych przeprowadzonym w okresie od 8 grudnia 2015 roku do 30 września 2016 roku w populacji osób, które przechorowały EVD w trakcie epidemii w Gwinei w Afryce Zachodniej w latach 2014–2016, wykazano, że były one obciążone >5-krotnie większym ryzykiem zgonu w ciągu roku od wyzdrowienia z ostrej fazy choroby niż populacja ogólna Gwinei (standaryzowany wg wieku współczynnik umieralności: 5,2 [95% CI: 4,0–6,8]).24 Obserwacje poczynione w trakcie kontynuacji tego badania z wykorzystaniem dokumentacji medycznej oraz listy kontrolnej objawów uzupełnianej przez rodziny zmarłych sugerują, że w około 60% przypadków do zgonów mogła się przyczynić niewydolność nerek.24 Wiadomo, że u osób, które przechorowały EVD, wirus wnika w miejsca immunologicznie uprzywilejowane, takie jak oczy, łożysko, jądra oraz ośrodkowy układ nerwowy, i się w nich utrzymuje.23,25-37 EBOV wyhodowano w próbce cieczy wodnistej oka pobranej 3 miesiące po zachorowaniu.23 Wirus ten może przenikać przez łożysko. Stosując metodę rRT-PCR, materiał genetyczny wirusa wykryto w próbkach płynu owodniowego, smółki płodowej, pępowiny, a także w wymazie z błony śluzowej policzka noworodków urodzonych przez matki zakażone w okresie ciąży.33 Dodatkowo EBOV może się utrzymywać w płynie owodniowym przez nieznany czas po tym, gdy we krwi matki nie stwierdza się już wiremii.26 RNA wirusa wykrywano metodą rRT-PCR w wydzielinie pochwowej kobiet, które przechorowały EVD,38,39 jednak nie udokumentowano żadnego przypadku transmisji wirusa z kobiety na mężczyznę drogą kontaktów seksualnych.40
Wykazano, że EBOV utrzymuje się w nasieniu po ustąpieniu objawów klinicznych choroby.25,27-31,34-37,41 Wirusa wyhodowano z próbki nasienia pobranej nawet 82 dni po ustąpieniu objawów choroby.27 W kilku badaniach EBOV wykryto metodą rRT-PCR w nasieniu 3 miesiące po zakończeniu hospitalizacji z powodu EVD, przy czym u większości mężczyzn obecności wirusa w nasieniu nie stwierdza się po upływie roku.34-36 W podgrupie mężczyzn EBOV utrzymywał się w nasieniu przez ponad rok po wypisie z oddziału leczenia EVD,28,35,37,41 a w innym przypadku EBOV wykryto metodą rRT-PCR aż 965 dni po wyzdrowieniu.28 Nie wiadomo, od czego zależy długotrwałe utrzymywanie się RNA EBOV w nasieniu, choć sugeruje się, że może mieć to związek z wiekiem. W 1 badaniu większe prawdopodobieństwo wykrycia EBOV w nasieniu w ciągu 3 miesięcy po wyzdrowieniu dotyczyło starszych mężczyzn, tj. w wieku >40 lat (test chi-kwadrat, p = 0,0004).37 Czynnikiem odpowiedzialnym za długotrwałe utrzymywanie się EBOV w nasieniu może być również stan immunosupresji – u pacjenta zakażonego HIV, który przechorował EVD, RNA wirusa wykryto 565 dni po wypisaniu z oddziału leczenia EVD.41
Transmisję EBOV drogą kontaktów seksualnych udokumentowano w czasie epidemii EVD w Afryce Zachodniej w latach 2014–2016. Pierwszy udokumentowany przypadek zgłoszono w listopadzie 2015 roku w Liberii.29 W tym przypadku mężczyzna, który przechorował EVD, zaraził swoją partnerkę seksualną 199 dni po zachorowaniu. Chociaż z nasienia nie wyizolowano wirusa zakaźnego, sekwencje genetyczne kwasu nukleinowego EBOV wykryte u kobiety i w nasieniu mężczyzny były ściśle dopasowane.29,30 W lutym 2016 roku w Gwinei mężczyzna, który przechorował EVD, zaraził EBOV swoją partnerkę drogą kontaktu seksualnego po upływie 470 dni od wystąpienia pierwszych objawów. Ten przypadek transmisji był przyczyną ogniska obejmującego łącznie 13 zakażonych w Gwinei i Liberii.31
W piśmiennictwie dobrze udokumentowano 1 przypadek nawrotu choroby. Dziewięć miesięcy po wyzdrowieniu z ostrej EVD u pacjenta rozwinęło się zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych.32 EBOV wyizolowano z płynu mózgowo-rdzeniowego i metodą rRT-PCR wykryto we krwi 10 miesięcy po pierwotnym zakażeniu EBOV.32 EBOV wyhodowano również z mleka kobiecego po 15 dniach od wystąpieniu objawów15 i wykrywano metodą rRT-PCR nawet do 16 miesięcy po wystąpieniu objawów choroby.25 Dane z raportu dotyczącego epidemii EVD w Afryce Zachodniej w latach 2014–2016 zdecydowanie sugerują, że wirus jest przenoszony z matki na dziecko przez zakażone mleko kobiece.42

Leczenie

Wczesne zastosowanie samego leczenia podtrzymującego (np. płynoterapia dożylna, suplementacja elektrolitów, wsparcie żywieniowe) może zmniejszyć współczynnik śmiertelności o 40%.14,43-45 W 2018 roku w Demokratycznej Republice Konga rozpoczęto badanie z randomizacją (RCT), w którym oceniono trzy eksperymentalne terapie z zastosowaniem remdesiwiremu (lek przeciwwirusowy), mAb114 (pojedyncze humanizowane przeciwciało monoklonalne) i REGN-EB3 (mieszanina trzech humanizowanych przeciwciał monoklonalnych), a w grupie kontrolnej ZMapp (mieszanina trzech humanizowanych przeciwciał monoklonalnych stosowana w czasie epidemii EVD w Afryce Zachodniej w latach 2014–2016). Głównym punktem końcowym badania był zgon w okresie 28 dni. Wykazano, że zarówno mAb114, jak i REGN-EB3, w porównaniu z ZMapp, zmniejszały ryzyko zgonu odpowiednio o 35 i 33%. Zmniejszenie ryzyka zgonu obserwowano również u pacjentów z małą wiremią i współczynnikiem śmiertelności wynoszącym odpowiednio 9,9 i 11,2%.46 W badaniu potwierdzono również znaczenie wczesnego rozpoczęcia leczenia – ryzyko zgonu zwiększało się o 11% z każdym dniem przed rozpoczęciem leczenia. W październiku 2020 roku FDA zarejestrował Inmazeb (REGN-EB3) do leczenia EVD wywołanej EBOV u dzieci i dorosłych (p. www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2020/761169s000lbl.pdf).

Gorączka krwotoczna ebola w Stanach Zjednoczonych

W Stanach Zjednoczonych leczono łącznie 11 osób zarażonych EBOV. Wszystkie te zachorowania były związane z wybuchem epidemii EVD w Afryce Zachodniej w latach 2014–2016.13,43,47-49 Dziewięć z nich stanowiły przypadki zawleczone, 1 był przyczyną zakażenia EBOV u 2 osób w Stanach Zjednoczonych.13,47-50 Dwie z 11 osób zakażonych EBOV i leczonych w Stanach Zjednoczonych zmarły. Ponadto, zarówno podczas wybuchu epidemii EVD w Afryce Zachodniej w latach 2014–2016, jak i epidemii w prowincjach Kiwu Północne, Kiwu Południowe i Ituri w Demokratycznej Republice Konga w 2018 roku, dodatkowe osoby po kontakcie wysokiego ryzyka z chorymi na EVD repatriowano do Stanów Zjednoczonych. U żadnej z nich nie potwierdzono zakażenia EBOV (dane niepublikowane).

Grupy największego ryzyka potencjalnej ekspozycji zawodowej na EVD

Do grupy największego ryzyka potencjalnej ekspozycji zawodowej na EVD w Stanach Zjednoczonych należą:

  1. personel wyjeżdzający do pracy przy zwalczaniu ognisk epidemicznych EBOV (…)
  2. personel opieki zdrowotnej zatrudniony w placówkach przygotowanych na przyjęcie i leczenie chorych na EVD (…)
  3. pracownicy (laboranci oraz personel pomocniczy) laboratoriów BSL-4 (…).

Metodyka

Od września 2019 roku członkowie grupy roboczej ds. szczepionki przeciwko gorączce krwotocznej ebola działającej przy ACIP uczestniczyli w telekonferencjach (2 razy/mies., a docelowo raz/tydz.). Zgodnie z metodologią Grading of Recommendations Assessment, Development and Evaluation (GRADE), grupa robocza zdefiniowała pytanie kliniczne (tj. populacja, interwencja, porównanie, punkt końcowy), istotne dla pacjenta punkty końcowe, przeprowadziła systematyczny przegląd piśmiennictwa, oceniła pewność dowodów naukowych oraz sformułowała wstępne zalecenia do dalszej dyskusji. Grupa robocza zidentyfikowała następujące istotne klinicznie punkty końcowe będące przedmiotem zainteresowania: rozwój objawowej EVD, częstość występowania i nasilenie bólu lub obrzęku stawów związanych ze szczepieniem, niekorzystne następstwa dla przebiegu ciąży związane ze szczepieniem (zdefiniowane jako samoistne poronienie lub urodzenie martwego dziecka) u kobiet nieumyślnie zaszczepionych w okresie ciąży i kobiet, które zaszły w ciążę w okresie 2 miesięcy po szczepieniu, ciężkie zdarzenia niepożądane związane ze szczepieniem i ryzyko transmisji wirusa szczepionkowego z osób szczepionych na osoby nieszczepione lub zwierzęta. Podsumowanie zebranych danych naukowych, w tym wyniki ich oceny zgodnie z systemem GRADE (www.cdc.gov/vaccines/acip/recs/grade/ebola-vaccine.html) i dane wykorzystane do sformułowania zaleceń zgodnie z systemem Evidence to Recommendation (EtR) Framework (www.cdc.gov/vaccines/acip/recs/grade/ebola-vaccineetr.html), przedstawiono na spotkaniu ACIP w lutym 2020 roku. Po konsultacji publicznej członkowie ACIP jednogłośnie zatwierdzili zalecenia dotyczące szczepień dla trzech populacji dorosłych (w wieku ≥18 lat) w Stanach Zjednoczonych, potencjalnie najbardziej narażonych na EBOV z powodu ekspozycji zawodowej i najpilniej wymagających ochrony. Należą do nich: personel wyjeżdżający do pracy przy zwalczaniu ognisk epidemicznych EBOV, personel opieki zdrowotnej zatrudniony w placówkach przygotowanych na przyjęcie i leczenie chorych na EVD, pracownicy (laboranci oraz personel pomocniczy) laboratoriów BSL-4.

Podsumowanie wyników

Skuteczność kliniczna szczepionki

Skuteczność kliniczną szczepionki oceniono w 2-etapowym badaniu z randomizacją klasterową (faza III), przeprowadzonym metodą próby otwartej w Gwinei, w okresie epidemii EVD w latach 2014–2016 w Afryce Zachodniej, w którym zastosowano strategię szczepień pierścieniowych.51,52 Na początku badania osobom z kontaktu z chorymi na EVD potwierdzoną laboratoryjnie oraz osobom kontaktującym się z osobami, które miały kontakt z chorym, proponowano natychmiastowe lub opóźnione (21 dni po randomizacji) szczepienie. Głównym punktem końcowym badania była EVD potwierdzona laboratoryjnie, która wystąpiła ≥10 dni po randomizacji. Ten 10-dniowy okres wybrano, aby uwzględnić okres wylęgania EVD oraz nieznany czas od szczepienia potrzebny do uzyskania odporności. Analiza klastrów poddanych randomizacji na początku badania wykazała, że żadna z 2108 zaszczepionych osób nie zachorowała na EVD. Natomiast w grupie opóźnionego szczepienia, obejmującej 1429 pacjentów, w ciągu ≥10 dni od randomizacji na EVD zachorowało 10 osób. Na podstawie zebranych danych oszacowano, że w grupie osób szczepionych natychmiast po randomizacji skuteczność preparatu Ervebo wyniosła 100% (95% CI: 63,5–100). W dalszej obserwacji uwzględniono dodatkowe dane od osób z kontaktu z chorymi na EVD oraz osób kontaktujących się z osobami, które miały kontakt z chorym szczepionych natychmiast po randomizacji. Analiza klastrów poddanych randomizacji oraz tych, których nie poddano randomizacji, wykazała, że żadna z osób zaszczepionych natychmiast (0 z 3775 uczestników) nie zachorowała na EVD w okresie ≥10 dni po randomizacji (lub dacie włączenia do pierścienia szczepień w przypadku uczestników, których nie poddano randomizacji). W grupie opóźnionego szczepienia lub grupie nieszczepionej w ciągu ≥10 dni po randomizacji na EVD zachorowały 23 z 4507 osób. Na podstawie danych zebranych w analizie klastrów w badaniu uzupełniającym skuteczność szczepionki oszacowano na 100% (95% CI: 79,3–100).

Bezpieczeństwo szczepionki

Omówiono trzy rodzaje niepożądanych odczynów poszczepiennych (NOP): (1) związany ze szczepionką ból stawów pojawiający się 0–42 dni po szczepieniu, (2) związany ze szczepionką ciężki ból stawów pojawiający się 0–42 dni po szczepieniu oraz (3) związane ze szczepionką zapalenie stawów pojawiające się 5–56 dni po szczepieniu. Zdarzenia niepożądane związane ze stawami częściej obserwowano u osób szczepionych niż nieszczepionych. Szczegółowe dane dotyczące metodyki oceny bezpieczeństwa szczepionki dostępne są na stronie: www.cdc.gov/vaccines/acip/recs/grade/table-refs.html.

Ból stawów pojawiający się 0–42 dni po szczepieniu

Ból stawów o nasileniu łagodnym do umiarkowanego zazwyczaj pojawiał się kilka dni po szczepieniu i ustępował w ciągu tygodnia.53-58 W badaniach ocenionych zgodnie z systemem GRADE ból stawów, niezależnie od nasilenia, występował z częstością 2,9–40%, jednak ze względu na różne definicje przypadku, postępowanie diagnostyczne i czas ustalenia rozpoznania zebrane dane dotyczące częstości istotnie się różnią.53,57 W metaanalizie 6 RCT uwzględnionych w przeglądzie piśmiennictwa wykazano, że ogółem ryzyko względne (RR) wystąpienia bólu stawów wyniosło 2,55 (95% CI: 0,94–6,91), a ryzyko bezwzględne (AR) – dodatkowe 73 przypadki bólu stawów na 1000 zaszczepionych osób (95% CI: od -3 do 279).53-58
Wirusa szczepionkowego (tj. rekombinowany VSV – przyp. red.) wykryto metodą rRT-PCR w płynie stawowym u 4 z 7 zaszczepionych osób zgłaszających dolegliwości ze strony stawów, u których takie badanie wykonano.56,58,59 Próba wyizolowania wirusa w jednej z próbek płynu stawowego dała wynik ujemny.59

Nasilony ból stawów pojawiający się 0–42 dni po szczepieniu

Nasilony (stopień 3) ból stawów zdefiniowano jako znaczny ból lub dyskomfort utrudniający codzienną aktywność. W badaniach ocenionych zgodnie z systemem GRADE ciężki ból stawów występował z częstością 0–1,7%, jednak ze względu na różne definicje przypadku, postępowanie diagnostyczne i czas ustalenia rozpoznania zebrane dane dotyczące częstości znacznie się różnią.53-55,58,60 W metaanalizie 4 RCT wykazano, że ogółem RR wystąpienia ciężkiego bólu stawów wyniosło 6,4 (95% CI: 0,0001–27 950,69), a AR – 0 dodatkowych przypadków ciężkiego bólu stawów na 1000 zaszczepionych osób (95% CI: od –0 do 0).53-55,58

Zapalenie stawów pojawiające się 5–56 dni po szczepieniu

Zapalenie stawów zazwyczaj pojawiało się tydzień po szczepieniu i ustępowało w okresie od kilku dni do kilku tygodni.58-60 W badaniach ocenionych zgodnie z systemem GRADE zapalenie stawów występowało z częstością 0–23,5%, jednak ze względu na różne definicje przypadku, postępowanie diagnostyczne i czas ustalenia rozpoznania zebrane dane się różnią.53,58 U niektórych zaszczepionych osób obserwowano nawracające lub przedłużające się objawy ze strony stawów.58,59 Zgłaszano zajęcie wszystkich typów stawów (tj. małe i duże stawy, jak również stawy szkieletu osiowego). 58,59 W metaanalizie 4 RCT uwzględnionych w przeglądzie piśmiennictwa wykazano, że ogółem RR wystąpienia zapalenia stawów wyniosło 1,8 (95% CI: 0,21–15,13), a AR – dodatkowe 23 przypadki zapalenia stawów na 1000 zaszczepionych osób (95% CI: od -22 do 400).53,55-57 W analizie wielowymiarowej regresji logistycznej przeprowadzonej post hoc wykazano, że płeć żeńska i epizod zapalenia stawów w wywiadzie mogą być niezależnymi czynnikami zwiększającymi ryzyko wystąpienia poszczepiennego zapalenie stawów odpowiednio 2,2-krotnie (95% CI: 1,1–4,1) i 2,8-krotnie (95% CI: 1,3–6,2).61

Zdarzenia niepożądane dotyczące przebiegu ciąży

Zdarzenia niepożądane związane ze szczepieniem dotyczące przebiegu ciąży oceniono w odniesieniu do częstości strat ciąż, co zdefiniowano jako samoistne poronienie lub urodzenie martwego dziecka u kobiet nieumyślnie zaszczepionych w okresie ciąży lub kobiet, które zaszły w ciążę w ciągu pierwszych 2 miesięcy po szczepieniu. Dane na ten temat pochodzą z 1 badania.62 W badaniu tym (RCT, faza II/III, przeprowadzone metodą próby otwartej) uczestniczki przydzielono losowo do grupy natychmiastowego lub opóźnionego szczepienia. Ciąża była jednym z kryteriów wykluczających i przed włączeniem do badania każdą kobietę w wieku rozrodczym (18–49 lat) pytano, czy jest w ciąży, a dodatkowo wymagano okazania wyniku testu ciążowego z moczu. Po szczepieniu kobietom zalecano, aby unikały zajścia w ciążę przez 60 dni. Ogółem 84 kobiety nieumyślnie zaszczepiono na wczesnym etapie ciąży lub zaszły w ciążę w ciągu pierwszych 60 dni po szczepieniu, lub włączeniu do badania. Ciążę straciło 14 z 31 (45%) kobiet nieumyślnie zaszczepionych w okresie ciąży oraz 11 z 33 (33%) kobiet nieszczepionych (nieskorygowany RR: 1,35 [95% CI: 0,73–2,52]). Ogółem nieznacznie częściej (nieistotnie statystycznie) do straty ciąży dochodziło u kobiet zaszczepionych niż u nieszczepionych. W żadnej grupie nie stwierdzono przypadku zewnętrznych wad wrodzonych u żywo urodzonych niemowląt (n = 44).

Ryzyko transmisji wirusa szczepionkowego na ludzi lub zwierzęta podatnych na zakażenie

Nie ma danych dotyczących ryzyka transmisji wirusa szczepionkowego (rVSVΔG-ZEBOV-GP) od osób szczepionych preparatem Ervebo na osoby lub zwierzęta podatne na zakażenie. W związku z tym jako wskaźnik potencjalnej transmisji wirusa szczepionkowego przyjęto fakt wykrycia metodą rRT-PCR RNA wirusa szczepionkowego we krwi, ślinie lub moczu osoby zaszczepionej. Przypadki wykrycia RNA wirusa szczepionkowego metodą rRT-PCR we krwi opisano w 8 badaniach.53,54,57-60,63,64 Stosując tę metodę, obecność wirusa szczepionkowego wykryto w próbce krwi najpóźniej 14 dni po szczepieniu.60 Przypadki wykrycia RNA wirusa szczepionkowego metodą rRT-PCR w ślinie i moczu opisano w 4 badaniach.53,54,59,60 Obecność wirusa szczepionkowego wykryto w próbce śliny najpóźniej 14 dni po szczepieniu,54 a w próbce moczu – 7 dni po szczepieniu (p. tab.).54,60 W 1 badaniu nie udało się wyizolować wirusa wykrytego w próbkach krwi metodą rRT-PCR.59 Nie ma danych dotyczących transmisji wirusa szczepionkowego drogą kontaktów seksualnych.

Ciężkie zdarzenia niepożądane związane ze szczepieniem

Ogółem ciężkie zdarzenia niepożądane związane ze szczepieniem zgłaszano rzadko. W 12 badaniach obejmujących łączną populację 15 399 osób zgłoszono 3 ciężkie zdarzenia niepożądane, w tym: epizod gorączki, przypadek reakcji anafilaktycznej i choroby grypopodobnej, które uznano za związane lub prawdopodobnie związane ze szczepieniem.51,53-55,58-61,63,64 Wszystkie te zdarzenia ustąpiły bez niekorzystnych następstw.51 Dodatkowy przypadek anafilaksji zidentyfikowano w danych dostarczonych do FDA. Również u tego pacjenta objawy ustąpiły bez niekorzystnych następstw.51,65,66 W 2 dodatkowych publikacjach dotyczących szerszego stosowania szczepionki nie zgłoszono żadnego ciężkiego zdarzenia niepożądanego w grupie 1720 osób.67,68

Uzasadnienie zaleceń

EVD to wysoce zakaźna choroba o dużej zachorowalności i śmiertelności. Ervebo jest jedyną szczepionką zarejestrowaną przez FDA w celu zapobiegania zachorowaniom na EVD wywołaną przez EBOV.c
W warunkach epidemii wykazano, że szczepionka jest skuteczna. Rejestracja szczepionki daje możliwość zapobiegania zachorowaniom na EVD w populacji Stanów Zjednoczonych obciążonej największym ryzykiem potencjalnej ekspozycji zawodowej na EBOV. U niektórych szczepionych osób zgłaszano zdarzenia niepożądane dotyczące stawów. Częstość tych zdarzeń różniła się znacznie w poszczególnych badaniach ze względu na różne definicje przypadku, postępowanie diagnostyczne i czas ustalenia rozpoznania. W badaniach ocenionych zgodnie z systemem GRADE częstość tych zdarzeń wyniosła: 2,9–40% w przypadku bólu stawów53,57, 0–1,7% w przypadku ciężkiego bólu stawów53-55,58,60 oraz 0–23,5% w przypadku zapalenia stawów.53,58 Ponieważ u wielu zaszczepionych osób zgłaszających dolegliwości ze strony stawów wykryto wirusa szczepionkowego w płynie stawowym,56,58,59 prawdopodobnie zdarzenia te są związane ze szczepieniem (p. tab.).

Decyzję o zaleceniu szczepienia przedekspozycyjnego w grupach ryzyka podjęto na podstawie danych:

  • potwierdzających skuteczność kliniczną szczepionki w zapobieganiu zachorowaniom na objawową EVD
  • dotyczących dużej śmiertelności i ciężkiego przebiegu choroby u osób zakażonych EBOV
  • wskazujących na dużą zakaźność EBOV
  • dotyczących niekorzystnych następstw klinicznych u osób, które przechorowały EVD
  • wskazujących na ryzyko dalszej transmisji wirusa przez ozdrowieńców i nawrotu choroby
  • wskazujących na brak preparatów zarejestrowanych przez FDA do leczenia EVD (w momencie opracowywania niniejszych zaleceń)
  • wskazujących na akceptowalny profil bezpieczeństwa szczepionki w porównaniu z ciężkością przebiegu zakażenia EBOV.

Tabela. Wykrywanie szczepionkowego rekombinowanego wirusa pęcherzykowego zapalenia jamy ustnej u osób zaszczepionych preparatem Ervebo
Rodzaj pobranego materiału Czy wykryto wirusa szczepionkowego metodą rRT-PCR? Najdłuższy czas po szczepieniu (w dniach), po którym wykryto wirusa szczepionkowego metodą rRT-PCR Czy podjęto próbę wyhodowania wirusa szczepionkowego w pobranym materiale? Czy wyhodowano wirusa szczepionkowego w pobranym materiale?
krew tak 14a tak nie
mocz tak 7a nie nie podjęto próby
ślina tak 14a nie nie podjęto próby
płyn stawowy tak 17b takc niec
płyn z pęcherzyków skórnych tak 20d tak take
a W 1 badaniu test wykonano 28 dni po szczepieniu i u żadnego z 38 pacjentów nie uzyskano dodatniego wyniku rRT-PCR (na podstawie: Heppner D.G. Jr, Kemp T.L., Martin B.K. i wsp.: V920-004 Study Team. Safety and immunogenicity of the rVSVΔG-ZEBOV-GP Ebola virus vaccine candidate in healthy adults: a phase 1b randomised, multicentre, double-blind, placebo-controlled, dose-response study. Lancet Infect. Dis., 2017; 17: 854–866).
b W 1 badaniu dodatni wynik badania rRT-PCR w kierunku obecności wirusa szczepionkowego otrzymano u 1 osoby w próbce płynu stawowego pobranej 17 dni po szczepieniu, a ujemny wynika badania – u 2 osób w próbce pobranej 16 lub 23 dni po szczepieniu (na podstawie: Halperin S.A., Arribas J.R., Rupp R. i wsp.: V920-012 Study Team. Six-month safety data of recombinant vesicular stomatitis virus–Zaire Ebola virus envelope glycoprotein vaccine in a phase 3 double-blind, placebo-controlled randomized study in healthy Adults. J. Infect. Dis., 2017; 215: 1789–1798).
c Nie udało się wyhodować wirusa szczepionkowego z próbki płynu stawowego pobranej 15 dni po szczepieniu, w której uprzednio uzyskano dodatni wynik badania rRT-PCR (na podstawie: Agnandji S.T., Huttner A., Zinser M.E. i wsp.: Phase 1 trials of rVSV Ebola vaccine in Africa and Europe. N. Engl. J. Med., 2016; 374: 1647–1660).
d Na podstawie: Ervebo (ulotka dołączona do opakowania). Whitehouse Station, NJ, Merck, 2009. www.fda.gov/media/133748/download
e W 1 badaniu u wszystkich 3 pacjentów, u których po szczepieniu wystąpiła osutka, otrzymano dodatni wynik badania rRT-PCR w kierunku obecności wirusa szczepionkowego w próbkach pobranych 17 dni po szczepieniu. W 1 próbce udało się wyizolować wirusa, a największy poziom RNA wirusa obserwowano w 9. dniu po szczepieniu.

Zalecenia

W Stanach Zjednoczonych przedekspozycyjne szczepienie preparatem Ervebo zaleca się dorosłym w wieku ≥18 lat z grupy największego ryzyka potencjalnej ekspozycji zawodowej, do której należy:

  • personel wyjeżdżający do pracy przy zwalczaniu ognisk epidemicznych EBOV
  • personel medyczny zatrudniony w placówkach przygotowanych na przyjęcie i leczenie chorych na EVD (p. ramka – przyp. red.)
  • pracownicy (laboranci oraz personel pomocniczy) laboratoriów BSL-4 (aktualnie w Polsce nie ma laboratorium o 4. stopniu bezpieczeństwa biologicznego – przyp. red.)

Od Redakcji: Podmioty lecznicze gotowe na przyjęcie pacjenta z podejrzeniem EVD w Polscea

  • Wojewódzki Szpital Specjalistyczny im. J. Gromkowskiego we Wrocławiu
  • Szpital Uniwersytecki im. Karola Marcinkowskiego w Zielonej Górze Sp. z o.o.
  • Wojewódzki Specjalistyczny Szpital im. dr. Wł. Biegańskiego w Łodzi
  • Samodzielny Publiczny Zakład Opieki Zdrowotnej, Szpital Uniwersytecki w Krakowie
  • Szpital Specjalistyczny im. Stefana Żeromskiego, Samodzielny Publiczny Zakład Opieki Zdrowotnej w Krakowie
  • Wojewódzki Szpital Zakaźny w Warszawie
  • Szpital Ogólny im. dr. W. Ginela w Grajewie
  • Szpital Specjalistyczny w Chorzowie
  • Szpital Śląski w Cieszynie
  • Wojewódzki Szpital Specjalistyczny im. Najświętszej Maryi Panny w Częstochowie
  • Wojewódzki Szpital Zespolony w Kielcach
  • Wojewódzki Specjalistyczny Szpital Dziecięcy w Olsztynie
  • Wielospecjalistyczny Szpital Miejski im. Józefa Strusia z Zakładem Opiekuńczo-Leczniczym SPZOZ w Poznaniu
  • Samodzielny Publiczny Wojewódzki Szpital Zespolony w Szczecinie

a Podmioty lecznicze wskazane przez wojewodów jako gotowe do przyjęcia pacjenta z EVD w obecnej sytuacji epidemicznej. Opracowano na podstawie oficjalnej informacji przekazanej przez Ministerstwo Zdrowia w dniu 23.06.2021 r.

Wskazówki kliniczne

Przechowywanie i postępowanie ze szczepionką

Szczepionka jest dostarczana w 1-dawkowych fiolkach zawierających dawkę o objętości 1 ml. W przypadku długotrwałego magazynowania preparat przechowuje się zamrożony w temperaturze od -80 do -60°C. Przed podaniem szczepionki fiolkę należy rozmrozić w temperaturze pokojowej (na fiolce nie może być lodu). Szczepionkę podaje się pacjentowi natychmiast po rozmrożeniu. Rozmrożone szczepionki, których nie użyto natychmiast, można przechowywać w temperaturze 2–8°C maksymalnie przez 2 tygodnie oraz w temperaturze pokojowej (25°C) maksymalnie przez 4 h, chroniąc przed światłem. Dodatkowe informacje dostępne są w ulotce dołączonej do opakowania: www.fda.gov/media/133748/download (oraz w polskiej wersji ChPL Ervebo, dostępnej na stronie internetowej EMA: www.ema.europa.eu/en/documents/product-information/ervebo-epar-product-information_pl.pdf – przyp. red.).

Dawkowanie i sposób podawania

Preparat Ervebo należy podać w pojedynczej dawce o objętości 1 ml. Preferowanym miejscem wstrzyknięcia jest mięsień naramienny kończyny niedominującej. Szczepionki nie należy mieszać z innymi szczepionkami lub lekami w jednej strzykawce. Miejsce wstrzyknięcia szczepionki należy osłonić bandażem, który stanowi fizyczną barierę chroniącą miejsce wstrzyknięcia przed bezpośrednim kontaktem. Bandaż można zdjąć, gdy nie ma widocznego wycieku płynu. Zanieczyszczone bandaże należy umieścić w zamkniętej plastikowej torbie i wyrzucić do kosza, a następnie umyć ręce wodą z mydłem. Dodatkowe informacje dostępne są w ulotce dołączonej do opakowania: www.fda.gov/media/133748/download (oraz w polskiej wersji ChPL Ervebo dostępnej na stronie internetowej EMA: www.ema.europa.eu/en/documents/product-information/ervebo-epar-product-information_pl.pdf – przyp. red.).

Niepożądane odczyny poszczepienne

Do najczęściej zgłaszanych miejscowych NOP należy ból, obrzęk i zaczerwienienie,66 a do ogólnoustrojowych: ból głowy (37%), gorączka (34%), ból mięśni (33%), zmęczenie (19%), ból stawów (18%), nudności (8%), zapalenie stawów (5%), osutka (4%) i nieprawidłowe pocenie się (3%).66 U niektórych osób po szczepieniu może wystąpić ból stawów lub zapalenie stawów. Ból stawów zazwyczaj pojawia się 1–2 dni po szczepieniu, ma łagodne lub umiarkowane nasilenie i ustępuje w ciągu tygodnia.53-58 Zapalenie stawów zazwyczaj pojawia się tydzień po szczepieniu i ustępuje w okresie od kilku dni do kilku tygodni.58-60 W 1 badaniu wykazano, że kobiety i osoby z zapaleniem stawów w wywiadzie mogą być obciążone większym ryzykiem zapalenia stawów po szczepieniu (odpowiednio 2,2- oraz 2,8-krotnie).61

Postępowanie w razie wystąpienia reakcji alergicznej

Po szczepieniu obserwowano przypadki anafilaksji. Wszystkie zaszczepione osoby należy objąć 15-minutową obserwacją pod kątem wystąpienia przedmiotowych i podmiotowych objawów reakcji nadwrażliwości po podaniu szczepionki. W przypadku wystąpienia anafilaksji należy zapewnić natychmiastowych dostęp do skutecznego leczenia (www.cdc.gov/vaccines/hcp/acip-recs/general-recs/adverse-reactions.html).

Szczepienie szczególnych populacji

Kobiety w ciąży

Dostępne dane kliniczne dotyczące ludzi są niewystarczające, aby ocenić ryzyko szczepienia w okresie ciąży. Przy podejmowaniu decyzji o szczepieniu ciężarnej należy wziąć pod uwagę indywidualne ryzyko ekspozycji na EBOV.62

Kobiety karmiące piersią

Nie ma danych dotyczących ludzi pozwalających ocenić wpływ szczepienia preparatem Ervebo na produkcję mleka kobiecego, wydzielania aktywnych składników szczepionki w mleku matki oraz wpływu szczepienia matki w okresie karmienia piersią na dziecko. Należy wziąć pod uwagę korzyści rozwojowe i zdrowotne wynikające z karmienia piersią, a także wskazania kliniczne matki do szczepienia oraz wszystkie potencjalne niekorzystne skutki szczepienia preparatem Ervebo kobiety w okresie laktacji dla zdrowia karmionego dziecka.

Osoby w stanie immunosupresji

Nie oceniono odpowiednio bezpieczeństwa i skuteczności klinicznej szczepionki Ervebo u dorosłych w stanie immunosupresji. Preparatem Ervebo zaszczepiono tylko niewielką liczbę osób zakażonych HIV.57 Obecnie prowadzone są dodatkowe badania dotyczące szczepienia preparatem Ervebo osób zakażonych HIV bez ciężkiego niedoboru odporności (https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03031912). Ryzyko związane ze szczepieniem osób w stanie immunosupresji preparatem Ervebo, który zawiera „żywe” wirusy (tj. zdolny do replikacji wektor wirusowy, rekombinowany VSV – przyp. red.), należy porównać z ryzykiem zachorowania na EVD.

Przeciwwskazania do szczepienia

Szczepienie preparatem Ervebo jest przeciwwskazane u osób z ciężką reakcją alergiczną (np. anafilaktyczną) w wywiadzie na jakikolwiek składnik szczepionki. Preparat Ervebo zawiera rekombinowaną w białkach nasion ryżu albuminę surowicy krwi ludzkiej, dlatego należy zachować szczególną ostrożność przy szczepieniu osób z alergią na ryż. Osób z ciężką reakcją alergiczną (np. anafilaktyczną) na białka ryżu w wywiadzie nie należy szczepić preparatem Ervebo.

Sytuacje szczególne: transmisja wirusa szczepionkowego

Szczepionka Ervebo zawiera „żywy” atenuowany, zdolny do replikacji wirus, dlatego istnieje teoretyczne ryzyko transmisji wirusa szczepionkowego w wyniku bliskiego kontaktu z osobą zaszczepioną. RNA wirusa szczepionkowego wykrywano metodą rRT-PCR we krwi60 oraz ślinie54 zaszczepionych osób do 14 dni po szczepieniu, w moczu do 7 dni po szczepieniu,54,60 a w płynie stawowym i pęcherzykach skórnych do 20 dni. Żywego wirusa szczepionkowego wyizolowano z pęcherzyków skórnych zaszczepionych osób nawet 9 dni po szczepieniu (p. tab.).

W celu zapobiegania teoretycznej transmisji wirusa szczepionkowego należy przestrzegać następujących środków ostrożności:

  • osoby szczepione nie powinny oddawać krwi przez ≥6 tygodni po szczepieniu69
  • osoby szczepione powinny unikać dzielenia się igłami, maszynkami do golenia lub sztućcami, unikać picia z tego samego kubka, używania tych samych szczoteczek do zębów i całowania w usta przez 2 tygodnie po szczepieniu. Osoby, u których po szczepieniu pojawiło się owrzodzenie jamy ustnej, powinny unikać ww. czynności do czasu zagojenia się zmian
  • w celu zachowania dużej ostrożności, osoby szczepione powinny stosować przez 2 miesiące skuteczne metody profilaktyki barierowej podczas wszelkich kontaktów seksualnych (niezależnie od statusu rozrodczego i orientacji seksualnej)69
  • osoby zaszczepione powinny unikać bliskiego kontaktu z osobami z grupy dużego ryzyka i narażenia ich na krew oraz płyny ustrojowe przez 6 tygodni po szczepieniu. Do grupy dużego ryzyka należą osoby w stanie immunosupresji, kobiety w ciąży i karmiące piersią oraz dzieci do 1. roku życia69
  • osoby szczepione powinny starać się unikać narażania zwierząt gospodarskich na kontakt z krwią i płynami ustrojowymi przez ≥6 tygodni po szczepieniu69
  • u niektórych osób po szczepieniu występuje osutka zarówno plamkowo-grudkowa, jak i pęcherzykowa. Osoby z osutką po szczepieniu powinny zakrywać zmiany bandażem do czasu ich ustąpienia. Zanieczyszczone bandaże należy umieścić w zamkniętej plastikowej torbie i wyrzucić do kosza, a następnie umyć ręce wodą z mydłem.

Ograniczenia skuteczności szczepionki

Czas utrzymywania się ochrony po szczepieniu preparatem Ervebo jest nieznany. Ponadto szczepienie preparatem Ervebo może nie chronić wszystkich osób. Osoby zaszczepione powinny nadal przestrzegać procedur kontroli zakażeń w celu zmniejszenia ryzyka zakażenia i transmisji EBOV wśród personelu medycznego (www.cdc.gov/vhf/ebola/clinicians/evd/infection-control.html) i pracowników laboratoriów (www.cdc.gov/labs/BMBL.html).

Wpływ szczepienia na wynik badań serologicznych

U osób szczepionych preparatem Ervebo wynik badania serologicznego w kierunku obecności przeciwciał przeciwko glikoproteinie otoczki EBOV może być dodatni. Glikoproteina otoczki EBOV jest celem niektórych serologicznych i molekularnych testów diagnostycznych w kierunku zakażenia EBOV, dlatego testy diagnostyczne w kierunku EVD stosowane u osób zaszczepionych powinny również wykrywać inne niż glikoproteina struktury wirusa.66

Dostępność szczepionki

Preparat Ervebo nie jest dostępny na rynku komercyjnym w Stanach Zjednoczonych (podobnie jak w Polsce i innych krajach UE – przyp. red.). Szczepionka jest przechowywana i udostępniana cywilom bezpłatnie przez rząd Stanów Zjednoczonych zgodnie z zaleceniami ACIP po otrzymaniu wniosku o jej wydanie. Szczepionkę należy podawać pod nadzorem lekarza. Preparat jest wysyłany bezpośrednio do lekarza odpowiedzialnego. (…)

Zgłaszanie niepożądanych odczynów poszczepiennych

Podobnie jak w przypadku każdej nowo zarejestrowanej szczepionki, dla oceny jej bezpieczeństwa ważny jest nadzór nad występowaniem zdarzeń niepożądanych związanych z podaniem szczepionki Ervebo. Wszystkie klinicznie istotne zdarzenia niepożądane należy zgłosić do oficjalnego systemu rejestracji NOP. (…)

Badania zaplanowane na przyszłość

Obecnie trwają badania w kilku obszarach, w tym dotyczącym bezpieczeństwa preparatu Ervebo u osób w stanie immunosupresji, kobiet w ciąży i dzieci. Prowadzone są również długoterminowe badania mające na celu ocenę immunogenności i czasu utrzymywania się ochrony poszczepiennej. ACIP rozważy te dane, gdy tylko będą dostępne, i odpowiednio zrewiduje zalecenia. Grupa robocza ds. szczepionki przeciwko EVD będzie nadal identyfikować i omawiać zalecenia dla dodatkowych populacji o potencjalnym ryzyku zawodowym. Podobnie jak w przypadku wszystkich nowych szczepionek, CDC będzie monitorować zgłoszone zdarzenia niepożądane po podaniu szczepionki Ervebo (…).
(…)

a Dotyczy wszystkich osób pracujących odpłatnie i nieodpłatnie w placówkach opieki zdrowotnej, narażonych bezpośrednio lub pośrednio na kontakt z pacjentami lub materiałami zakaźnymi, w tym materiałami biologicznymi pochodzenia ludzkiego (np. krew, tkanki, określone płyny ustrojowe), zanieczyszczonym sprzętem, wyposażeniem medycznym, powierzchniami lub powietrzem. Do tej grupy należą: pracownicy ratownictwa medycznego, pielęgniarki, lekarze, technicy, personel laboratorium, personel wykonujący badania autopsyjne, terapeuci, flebotomiści, farmaceuci, studenci, stażyści, kontraktowi pracownicy zewnętrzni oraz osoby niezaangażowane w bezpośrednią opiekę nad pacjentami, ale narażone na kontakt z czynnikami zakaźnymi, w przypadku których istnieje ryzyko transmisji w placówce opieki zdrowotnej (np. duchowni, dietetycy, osoby sprzątające, pracownicy pralni i ochrony, konserwatorzy, personel administracyjny i wolontariusze). Na podstawie: www.cdc.gov/infectioncontrol/guidelines/healthcare-personnel/index.html
b W mianowniku nie uwzględniono przypadków zakażeń wśród pracowników laboratoriów i przypadków zawleczonych.
c W Polsce i innych krajach UE dopuszczono do obrotu jeszcze 2 inne szczepionki przeciwko EBOV – preparat Zabdeno i Mvabea – podawane w ramach jednego 2-dawkowego schematu heterologicznego (jako pierwszą dawkę preparat Zabdeno, a po 8 tyg. preparat Mvabea jako drugą dawkę). Szczepionka Zabdeno i Mvabea to preparaty oparte na wektorze adenowirusowym niezdolnym do replikacji (odpowiednio: adenowirus ludzki typu 26 i wirus krowianki Ankara Bavarian Nordic). Szczepionki te nie są komercyjnie dostępne w krajach UE. ChPL obu szczepionek dostępne są na stronie internetowej EMA (www.ema.europa.eu/en/documents/product-information/zabdeno-epar-product-information_pl.pdf oraz www.ema.europa.eu/en/documents/product-information/mvabea-epar-product-information_pl.pdf) – przyp. red.

Piśmiennictwo:

1. Feldmann H., Geisbert T.W.: Ebola haemorrhagic fever. Lancet, 2011; 377: 849–862
2. CDC. [Internet]. Ebola (Ebola virus disease). Atlanta, GA, US Department of Health and Human Services, CDC, 2019. www.cdc.gov/vhf/ebola/outbreaks/index-2018.html
3. Feldmann H., Sanchez A., Geisbert T.W.: Filoviridae: Marburg and Ebola viruses. Chapter 32. (W:) Knipe D., Howley P. (eds): Fields virology. Philadelphia, PA, Lippincott/Williams & Wilkins, 2007: 1409–1448
4. Geisbert T.W., Hensley L.E., Larsen T., et al.: Pathogenesis of Ebola hemorrhagic fever in cynomolgus macaques: evidence that dendritic cells are early and sustained targets of infection. Am. J. Pathol., 2003; 163: 2347–2370
5. Leroy E.M., Kumulungui B., Pourrut X., et al.: Fruit bats as reservoirs of Ebola virus. Nature, 2005; 438: 575–576
6. Swanepoel R., Leman P.A., Burt F.J., et al.: Experimental inoculation of plants and animals with Ebola virus. Emerg. Infect. Dis., 1996; 2: 321–325
7. Leroy E.M., Epelboin A., Mondonge V., et al.: Human Ebola outbreak resulting from direct exposure to fruit bats in Luebo, Democratic Republic of Congo, 2007. Vector Borne Zoonotic Dis., 2009; 9: 723–728
8. Baize S., Pannetier D., Oestereich L., et al.: Emergence of Zaire Ebola virus disease in Guinea. N. Engl. J. Med., 2014; 371: 1418–1425
9. CDC. [Internet]. Ebola virus disease. Signs and symptoms. Atlanta, GA, US Department of Health and Human Services, CDC, 2020. www.cdc.gov/vhf/ebola/symptoms/index.html
10. Lyon G.M., Mehta A.K., Varkey J.B., et al.; Emory Serious Communicable Diseases Unit: Clinical care of two patients with Ebola virus disease in the United States. N. Engl. J. Med., 2014; 371: 2402–2409
11. Malvy D., McElroy A.K., de Clerck H., Günther S., van Griensven J.: Ebola virus disease. Lancet, 2019; 393: 936–948
12. Kortepeter M.G., Bausch D.G., Bray M.: Basic clinical and laboratory features of filoviral hemorrhagic fever. J. Infect. Dis., 2011; 204 (suppl. 3): S810–S816
13. Liddell A.M., Davey R.T. Jr, Mehta A.K., et al.: Characteristics and clinical management of a cluster of 3 patients with Ebola virus disease, including the first domestically acquired cases in the United States. Ann. Intern. Med., 2015; 163: 81–90
14. Bah E.I., Lamah M.C., Fletcher T., et al.: Clinical presentation of patients with Ebola virus disease in Conakry, Guinea. N. Engl. J. Med., 2015; 372: 40–47
15. Bausch D.G., Towner J.S., Dowell S.F., et al.: Assessment of the risk of Ebola virus transmission from bodily fluids and fomites. J. Infect. Dis., 2007; 196 (suppl. 2): S142–S147
16. Dowell S.F., Mukunu R., Ksiazek T.G., Khan A.S., Rollin P.E., Peters C.J.; Commission de Lutte contre les Epidémies a Kikwit: Transmission of Ebola hemorrhagic fever: a study of risk factors in family members, Kikwit, Democratic Republic of the Congo, 1995. J. Infect. Dis., 1999; 179 (suppl. 1): S87–S91
17. Mattia J.G., Vandy M.J., Chang J.C., et al.: Early clinical sequelae of Ebola virus disease in Sierra Leone: a cross-sectional study. Lancet Infect. Dis., 2016; 16: 331–338
18. de St Maurice A., Ervin E., Orone R., et al.: Care of Ebola survivors and factors associated with clinical sequelae – Monrovia, Liberia. Open Forum Infect. Dis., 2018; 5: ofy239
19. Rowe A.K., Bertolli J., Khan A.S., et al.; Commission de Lutte contre les Epidémies a Kikwit: Clinical, virologic, and immunologic follow-up of convalescent Ebola hemorrhagic fever patients and their household contacts, Kikwit, Democratic Republic of the Congo. J. Infect. Dis., 1999; 179 (suppl. 1): S28–S35
20. Sneller M.C., Reilly C., Badio M., et al.; PREVAIL III Study Group: a longitudinal study of Ebola sequelae in Liberia. N. Engl. J. Med., 2019; 380: 924–934
21. Vetter P., Kaiser L., Schibler M., Ciglenecki I., Bausch D.G.: Sequelae of Ebola virus disease: the emergency within the emergency. Lancet Infect. Dis., 2016; 16: e82–e91
22. Kibadi K., Mupapa K., Kuvula K., et al.: Late ophthalmologic manifestations in survivors of the 1995 Ebola virus epidemic in Kikwit, Democratic Republic of the Congo. J. Infect. Dis., 1999; 179 (suppl. 1): S13–S14
23. Varkey J.B., Shantha J.G., Crozier I., et al.: Persistence of Ebola virus in ocular fluid during convalescence. N. Engl. J. Med., 2015; 372: 2423–2427
24. Keita M., Diallo B., Mesfin S., et al.: Subsequent mortality in survivors of Ebola virus disease in Guinea: a nationwide retrospective cohort study. Lancet Infect. Dis., 2019; 19: 1202–1208
25. World Health Organization [Internet]. Clinical care of survivors of Ebola virus disease interim guidance. Geneva, Switzerland: World Health Organization, 2016. www.who.int/csr/resources/publications/ebola/guidance-survivors/en/
26. Oduyebo T., Pineda D., Lamin M., Leung A., Corbett C., Jamieson D.J.: A pregnant patient with Ebola virus disease. Obstet. Gynecol., 2015; 126: 1273–1275
27. Uyeki T.M., Erickson B.R., Brown S., et al.: Ebola virus persistence in semen of male survivors. Clin. Infect. Dis., 2016; 62: 1552–1555
28. Fischer W.A., Brown J., Wohl D.A., et al.: Ebola virus ribonucleic acid detection in semen more than two years after resolution of acute Ebola virus infection. Open Forum Infect. Dis., 2017; 4: ofx155
29. Christie A., Davies-Wayne G.J., Cordier-Lassalle T., et al.: Possible sexual transmission of Ebola virus – Liberia, 2015. MMWR Morb. Mortal. Wkly Rep., 2015; 64: 479–481
30. Mate S.E., Kugelman J.R., Nyenswah T.G., et al.: Molecular evidence of sexual transmission of Ebola virus. N. Engl. J. Med., 2015; 373: 2448–2454
31. Diallo B., Sissoko D., Loman N.J., et al.: Resurgence of Ebola virus disease in Guinea linked to a survivor with virus persistence in seminal fluid for more than 500 days. Clin. Infect. Dis., 2016; 63: 1353–1356
32. Jacobs M., Rodger A., Bell D.J., et al.: Late Ebola virus relapse causing meningoencephalitis: a case report. Lancet, 2016; 388: 498–503
33. Caluwaerts S., Fautsch T., Lagrou D., et al.: Dilemmas in managing pregnant women with Ebola: 2 case reports. Clin. Infect. Dis., 2016; 62: 903–905
34. Deen G.F., Broutet N., Xu W., et al.: Ebola RNA persistence in semen of Ebola virus disease survivors – final report. N. Engl. J. Med., 2017; 377: 1428–1437
35. Sow M.S., Etard J.F., Baize S., et al.; Postebogui Study Group: New evidence of long-lasting persistence of Ebola virus genetic material in semen of survivors. J. Infect. Dis., 2016; 214: 1475–1476
36. Uyeki T.M., Erickson B.R., Brown S., et al.: Ebola virus persistence in semen of male survivors. Clin. Infect. Dis., 2016; 62: 1552–1555
37. Soka M.J., Choi M.J., Baller A., et al.: Prevention of sexual transmission of Ebola in Liberia through a national semen testing and counselling programme for survivors: an analysis of Ebola virus RNA results and behavioural data. Lancet Glob. Health, 2016; 4: e736–e743
38. Uyeki T.M., Mehta A.K., Davey R.T. Jr, et al.; Working Group of the U.S. – European Clinical Network on Clinical Management of Ebola Virus Disease Patients in the U.S. and Europe: Clinical management of Ebola virus disease in the United States and Europe. N. Engl. J. Med., 2016; 374: 636–646
39. Liu W.J., Sesay F.R., Coursier A., et al.; Sierra Leone Ebola Virus Persistence Study Group: Comprehensive clinical and laboratory follow-up of a female patient with Ebola virus disease: Sierra Leone Ebola Virus Persistence Study. Open Forum Infect. Dis., 2019; 6: ofz068
40. Vetter P., Fischer W.A. 2nd, Schibler M., Jacobs M., Bausch D.G., Kaiser L.: Ebola virus shedding and transmission: review of current evidence. J. Infect. Dis., 2016; 214 (suppl. 3): S177–S184
41. Purpura L.J., Rogers E., Baller A., et al.: Ebola virus RNA in semen from an HIV-positive survivor of Ebola. Emerg. Infect. Dis., 2017; 23: 714–715
42. Sissoko D., Keita M., Diallo B., et al.: Ebola virus persistence in breast milk after no reported illness: a likely source of virus transmission from mother to child. Clin. Infect. Dis., 2017; 64: 513–516
43. CDC. [Internet]. 2014–2016 Ebola outbreak in West Africa. Atlanta, GA: US Department of Health and Human Services, CDC; 2020. https://www.cdc.gov/vhf/ebola/history/2014-2016-outbreak/index.html
44. Lamontagne F., Clément C., Kojan R., Godin M., Kabuni P., Fowler R.A.: The evolution of supportive care for Ebola virus disease. Lancet, 2019; 393: 620–621
45. Lamontagne F., Fowler R.A., Adhikari N.K., et al.: Evidence-based guidelines for supportive care of patients with Ebola virus disease. Lancet, 2018; 391: 700–708
46. Mulangu S., Dodd L.E., Davey R.T. Jr, et al.; PALM Writing Group; PALM Consortium Study Team: A randomized, controlled trial of Ebola virus disease therapeutics. N. Engl. J. Med., 2019; 381: 2293–2303
47. Chung W.M., Smith J.C., Weil L.M., et al.: Active tracing and monitoring of contacts associated with the first cluster of Ebola in the United States. Ann. Intern. Med., 2015; 163: 164–173
48. Chevalier M.S., Chung W., Smith J., et al.: Ebola virus disease cluster in the United States – Dallas County, Texas, 2014. MMWR Morb. Mortal. Wkly Rep., 2014; 63: 1087–1088
49. Yacisin K., Balter S., Fine A., et al.: Ebola virus disease in a humanitarian aid worker – New York City, October 2014. MMWR Morb. Mortal. Wkly Rep., 2015; 64: 321–323
50. Cummings K.J., Choi M.J., Esswein E.J., et al.: Addressing infection prevention and control in the first U.S. community hospital to care for patients with Ebola virus disease: context for national recommendations and future strategies. Ann. Intern. Med., 2016; 165: 41–49
51. Henao-Restrepo A.M., Camacho A., Longini I.M., et al.: Efficacy and effectiveness of an rVSV-vectored vaccine in preventing Ebola virus disease: final results from the Guinea ring vaccination, open-label, cluster-randomised trial (Ebola Ça Suffit!). Lancet, 2017; 389: 505–518
52. Henao-Restrepo A.M., Longini I.M., Egger M., et al.: Efficacy and effectiveness of an rVSV-vectored vaccine expressing Ebola surface glycoprotein: interim results from the Guinea ring vaccination cluster-randomised trial. Lancet, 2015; 386: 857–866
53. ElSherif M.S., Brown C., MacKinnon-Cameron D., et al.; Canadian Immunization Research Network. Assessing the safety and immunogenicity of recombinant vesicular stomatitis virus Ebola vaccine in healthy adults: a randomized clinical trial. CMAJ, 2017; 189: E819–E827
54. Regules J.A., Beigel J.H., Paolino K.M., et al.; rVSVΔG-ZEBOV-GP Study Group: A recombinant vesicular stomatitis virus Ebola vaccine. N. Engl. J. Med., 2017; 376: 330–341
55. Samai M., Seward J.F., Goldstein S.T., et al.; STRIVE Study Team: The Sierra Leone Trial to Introduce a Vaccine against Ebola: an evaluation of rVSVΔG-ZEBOV-GP vaccine tolerability and safety during the West Africa Ebola outbreak. J. Infect. Dis., 2018; 217 (suppl. 1): S6–S15
56. Halperin S.A., Arribas J.R., Rupp R., et al.; V920-012 Study Team. Six-month safety data of recombinant vesicular stomatitis virus-Zaire Ebola virus envelope glycoprotein vaccine in a phase 3 double-blind, placebo-controlled randomized study in healthy adults. J. Infect. Dis., 2017; 215: 1789–1798
57. Kennedy S.B., Bolay F., Kieh M., et al.; PREVAIL I Study Group: Phase 2 placebo-controlled trial of two vaccines to prevent Ebola in Liberia. N. Engl. J. Med., 2017; 377: 1438–1447
58. Huttner A., Dayer J.A., Yerly S., et al.; VSV-Ebola Consortium: The effect of dose on the safety and immunogenicity of the VSV Ebola candidate vaccine: a randomised double-blind, placebo-controlled phase 1/2 trial. Lancet Infect. Dis., 2015; 15: 1156–1166
59. Agnandji S.T., Huttner A., Zinser M.E., et al.: Phase 1 trials of rVSV Ebola vaccine in Africa and Europe. N. Engl. J. Med., 2016; 374: 1647–1660
60. Heppner D.G. Jr, Kemp T.L., Martin B.K., et al.; V920-004 Study Team: Safety and immunogenicity of the rVSVΔG-ZEBOV-GP Ebola virus vaccine candidate in healthy adults: a phase 1b randomised, multicentre, double-blind, placebo-controlled, dose-response study. Lancet Infect. Dis., 2017; 17: 854–866
61. Halperin S.A., Das R., Onorato M.T., et al.; V920-012 Study Team: immunogenicity, lot consistency, and extended safety of rVSVΔG-ZEBOV-GP vaccine: a phase 3 randomized, double-blind, placebo-controlled study in healthy adults. J. Infect. Dis., 2019; 220: 1127–1135
62. Legardy-Williams J.K., Carter R.J., Goldstein S.T., et al.: Pregnancy outcomes among women receiving rVSVΔ-ZEBOV-GP Ebola vaccine during the Sierra Leone Trial to Introduce a Vaccine against Ebola. Emerg. Infect. Dis., 2020; 26: 541–548
63. Dahlke C., Kasonta R., Lunemann S., et al.; VEBCON Consortium. Dose-dependent T-cell dynamics and cytokine cascade following rVSV-ZEBOV immunization. EBioMedicine, 2017; 19: 107–118
64. Agnandji S.T., Fernandes J.F., Bache E.B., et al.; VEBCON Consortium: Safety and immunogenicity of rVSVΔG-ZEBOV-GP Ebola vaccine in adults and children in Lambaréné, Gabon: a phase I randomised trial. PLoS Med., 2017; 14: e1002402
65. Food and Drug Administration: BLA clinical review memorandum. Silver Spring, MD, US Department of Health and Human Services, Food and Drug Administration, 2019. www.fda.gov/media/109149/download
66. Ervebo (Package Insert). Whitehouse Station, NJ, Merck, 2019. www.fda.gov/media/133748/download
67. Bolay F.K., Grandits G., Lane H.C., et al.: PREVAIL I cluster vaccination study with rVSVΔG-Zebov-GP as part of a public health response in Liberia. J. Infect. Dis., 2019; 219: 1634–1641
68. Gsell P.S., Camacho A., Kucharski A.J., et al.: Ring vaccination with rVSVZEBOV under expanded access in response to an outbreak of Ebola virus disease in Guinea, 2016: an operational and vaccine safety report. Lancet Infect. Dis., 2017; 17: 1276–1284
69. European Medicines Agency: Ervebo assessment report. Amsterdam, The Netherlands, European Medicines Agency, 2019. www.ema.europa.eu/en/documents/assessment-report/ervebo-epar-public-assessment-report_en.pdf
Zbiórka dla szpitali w Ukrainie!

Reklama

Napisz do nas

Zadaj pytanie ekspertowi, przyślij ciekawy przypadek, zgłoś absurd, zaproponuj temat dziennikarzom.
Pomóż redagować portal.
Pomóż usprawnić system ochrony zdrowia.

Przegląd badań