Szczepienia przeciwko wirusowemu zapaleniu wątroby typu A. Aktualne (2012) stanowisko WHO

Tłumaczyła dr med. Agnieszka Matkowska-Kocjan
Skróty: HAV – wirus zapalenia wątroby typu A, WHO – Światowa Organizacja Zdrowia, WZW – wirusowe zapalenie wątroby

Zgodnie z pełnomocnictwem do udzielania państwom członkowskim wskazówek w zakresie polityki zdrowotnej, Światowa Organizacja Zdrowia (WHO) publikuje regularnie aktualizowane stanowiska dotyczące monowalentnych i skojarzonych szczepionek przeciwko chorobom mającym wpływ na zdrowie publiczne na całym świecie. Dokumenty te dotyczą przede wszystkim zastosowania szczepionek w programach szczepień realizowanych na dużą skalę. Ponadto zawierają podstawowe informacje na temat chorób zakaźnych i szczepionek, a także przedstawiają aktualne stanowisko WHO dotyczące stosowania szczepionek na całym świecie. Wstępnie materiały te oceniają zewnętrzni eksperci i członkowie WHO, a następnie Strategic Advisory Group of Experts on Immunization (SAGE), która ostatecznie zatwierdza dokument. Stanowiska WHO są przeznaczone przede wszystkim dla krajowych władz w zakresie zdrowia publicznego, instytucji zarządzających programami szczepień oraz członków krajowych technicznych komitetów doradczych ds. szczepień. Mogą one także być użyteczne dla międzynarodowych agencji finansujących szczepienia, grup doradczych ds. szczepień, producentów szczepionek, środowisk medycznych, środków masowego przekazu związanych ze środowiskiem naukowym oraz opinii publicznej.

Od opublikowania w 2000 roku pierwszego stanowiska WHO dotyczącego szczepień przeciwko wirusowemu zapaleniu wątroby (WZW) typu A, w niektórych krajach zmieniła się epidemiologia tej choroby, zwiększył się dostęp do szczepionek przeciwko WZW typu A oraz pojawiły się nowe dane dotyczące korzyści z ich stosowania dla zdrowia publicznego. Dodatkowo w 2010 roku Światowe Zgromadzenie Zdrowia przyjęło uchwałę o wirusowym zapaleniu wątroby (WHA 63.18) wprowadzającą wszechstronne podejście do zapobiegania i kontroli WZW. Niniejszy dokument zastępuje stanowisko WHO dotyczące szczepień przeciwko WZW typu A z roku 2000 i zawiera przegląd najnowszych osiągnięć w tej dziedzinie. Zalecenia dotyczące stosowania szczepionek przeciwko WZW typu A zostały omówione na spotkaniach SAGE w listopadzie 2011 i kwietniu 2012 roku. Dane przedstawione na tych spotkaniach są dostępne na stronie internetowej http://www.who.int/immunization/sage/previous/en/index.html.

Epidemiologia zakażeń wirusem zapalenia wątroby typu A

WZW typu A wywołuje wirus zapalenia wątroby typu A (HAV), który szerzy się głównie drogą fekalno-oralną, przez spożycie skażonych pokarmów lub wody, lub poprzez bezpośredni kontakt z osobą chorą.¹

Zapadalność na WZW typu A jest silnie związana ze wskaźnikami społeczno-ekonomicznymi – wraz ze wzrostem przychodów, poprawą dostępu do czystej wody i warunków sanitarnych obserwuje się zmniejszenie zapadalności.¹

Do oszacowania obciążeń systemu opieki zdrowotnej związanej z zakażeniami HAV można wykorzystać 2 główne źródła danych: (a) wyniki badań seroepidemiologicznych odzwierciedlające częstość przebytych zakażeń HAV, oraz (b) system zgłaszania zachorowań i zgonów z powodu ostrego WZW typu A.² Dla celów niniejszej publikacji stopień endemiczności sklasyfikowano na podstawie odsetka osób seropozytywnych jako:

• duży ≥90% populacji w wieku do 10 lat;
• pośredni ≥50% populacji w wieku do 15 lat i <90% populacji w wieku do 10 lat;
• mały ≥50% populacji w wieku do 30 lat, <50% w wieku do 15 lat;
• bardzo mały <50% populacji do ukończenia 30. roku życia.

Ocena częstości wskaźników serologicznych przebytego zakażenia HAV opiera się na wykrywaniu przeciwciał anty-HAV w klasie IgG. Ustalenie odsetka osób seropozytywnych w odniesieniu do wieku umożliwia pośredni pomiar zapadalności w poszczególnych grupach wiekowych i jest najlepszą metodą oceny sytuacji epidemiologicznej WZW typu A w danym kraju.³ Stanowi też narzędzie pomiaru podatności na nowe zakażenia w poszczególnych grupach wiekowych, a także pomaga w zrozumieniu koncepcji przesunięcia ryzyka zakażenia na starsze grupy wiekowe, które nie uległy zakażeniu w dzieciństwie. W celu oszacowania obciążenia systemu ochrony zdrowia związanego z WZW typu A, poszczególne kraje mogą skorzystać z informacji uzyskanych z rejestrów statystycznych, systemów nadzoru nad ostrym WZW typu A oraz z rejestrów medycznych zbierających dane o WZW o piorunującym przebiegu lub przeszczepieniach wątroby. Wiedza na ten temat ma istotne znaczenie dla identyfikacji osób indywidualnych oraz grup dużego ryzyka zachorowania, wymagających podjęcia działań profilaktycznych.

Na podstawie aktualnie prowadzonych obliczeń globalnej zapadalności na WZW typu A, WHO wstępnie szacuje, że liczba zachorowań na ostre WZW typu A zwiększyła się ze 177 milionów w 1990 roku do 212 milionów w 2005 roku, a liczba zgonów z powodu WZW typu A zwiększyła się z 30 283 w 1990 roku do 35 245 w 2005 roku.^1,2 Zwiększoną liczbę zachorowań obserwuje się u dzieci w wieku 2–14 lat oraz u osób >30. roku życia.

Odsetek populacji z przeciwciałami przeciwko HAV różni się w zależności od regionu geograficznego.¹ W większości regionów o małych dochodach, w tym w Afryce Subsaharyjskiej i niektórych częściach Azji Południowej, przeciwciała anty-HAV mogą być obecne u >90% dzieci w wieku do 10 lat. W tych regionach do ekspozycji na HAV zazwyczaj dochodzi przed ukończeniem 5. roku życia, gdy większość infekcji HAV przebiega bezobjawowo. Na zakażenie pozostaje wrażliwy niewielki odsetek młodzieży i dorosłych, zatem objawowa choroba występuje rzadko. Równocześnie, w niemal wszystkich krajach o małych dochodach, tereny zurbanizowane zamieszkuje klasa średnia, a ta populacja nie została zakażona HAV w dzieciństwie i aktualnie należy do grupy ryzyka objawowego WZW typu A.

W populacjach zamieszkujących bogate regiony (Europa Zachodnia, Australia, Nowa Zelandia, Kanada, Stany Zjednoczone, Japonia, Korea Południowa i Singapur) przeciwciała anty-HAV w surowicy stwierdza się bardzo rzadko (uodpornionych jest <50% osób w wieku do 30 lat). W tych regionach duży odsetek dorosłych podatnych na zakażenie teoretycznie może się przyczynić do transmisji choroby w populacji, ale ponieważ HAV niemal nie krąży w środowisku, ryzyko zakażenia jest małe. Mimo to notuje się ogniska zakażeń pokarmowych HAV (np. w następstwie spożycia zanieczyszczonych warzyw lub owoców morza pochodzących z wód skażonych ściekami). Do zakażenia HAV może również dojść u osób z grup szczególnie dużego ryzyka, czyli:

• nieuodpornionych osób podróżujących na tereny endemiczne,
• mężczyzn utrzymujących stosunki homoseksualne,
• osób przyjmujących narkotyki dożylnie,
• w niektórych szczególnych subpopulacjach (np. w niektórych społecznościach religijnych).

Sporadycznie, głównie w czasach, gdy u dawców krwi nie przeprowadzano rutynowo badań przesiewowych oraz procedur inaktywacji wirusów, do zakażeń HAV dochodziło po przetoczeniu krwi lub jej preparatów.

W większości regionów o średnich dochodach na obszarze Azji, Ameryki Łacińskiej, Europy Wschodniej i Środkowego Wschodu przeciwciała anty-HAV w surowicy występują z częstością pośrednią (≥50% osób seropozytywnych do 15. rż.) lub małą (≥50% do 30. rż.). W regionach, w których znaczny odsetek dorosłych i młodzieży jest podatny na zakażenie, HAV może krążyć w populacji, często prowadząc do regularnego pojawiania się ognisk zachorowań. Zakażenie HAV u młodzieży i dorosłych wiąże się z cięższym przebiegiem klinicznym. Z tego względu paradoksalnie wraz ze zmianą endemiczności z dużej na pośrednią zwiększa się zapadalność na objawowe postaci WZW typu A o większym znaczeniu klinicznym.

Przykładem jest duża epidemia w Szanghaju (Chiny) w 1988 roku, kiedy w krótkim czasie u ponad 300 000 osób wystąpiło objawowe zakażenie HAV. Ponad 8000 z nich wymagało hospitalizacji, a ponad 90% osób hospitalizowanych było w wieku 20–40 lat.⁴ W niektórych krajach, takich jak Korea Południowa,⁵ Argentyna⁶ i Brazylia⁷, zakażenia HAV stały się główną przyczyną piorunującej niewydolności wątroby. W Indiach⁸ zakażenie HAV było przyczyną do 50% wszystkich przypadków piorunującej niewydolności wątroby u dzieci. Populacje zamieszkujące kraje o pośrednich dochodach mogą odnieść największe korzyści z dużych programów szczepień przeciwko HAV. Skuteczność szczepień u dzieci narażonych na zakażenie HAV została potwierdzona w wielu regionach geograficznych na całym świecie.^9-13

Charakterystyka HAV i patogeneza WZW typu A

HAV jest wirusem hepatotropowym z rodziny Picornaviridae. Nie posiada osłonki i zawiera pojedynczą nić RNA. Istnieje tylko jeden typ serologiczny HAV. Identyfikacja kilku różnych rodzajów genotypów i subgenotypów HAV zwiększyła ostatnio możliwości badania ognisk zachorowań na WZW typu A i definiowania dróg transmisji HAV.¹⁴ HAV jest odporny na małe pH, wysokie temperatury (60°C przez 60 min) i zamrażanie. Wirus może przetrwać w stolcu i glebie przez długi czas.¹⁵

Po spożyciu HAV penetruje do błony śluzowej jelit, replikuje się w komórkach nabłonkowych krypt i drogą krążenia wrotnego przedostaje się do wątroby. HAV wykazuje szczególny tropizm do hepatocytów, ale nie posiada właściwości cytopatycznych. Mechanizm uszkodzenia komórek wątrobowych indukowany przez HAV nie jest w pełni wyjaśniony, ale najprawdopodobniej ma związek z reakcją immunologiczną. Zakażenie HAV wiąże się z masywnym wydalaniem wirusa w stolcu, zwłaszcza pod koniec okresu wylęgania. Przedłużona wiremia wiąże się z wydalaniem mniejszej liczby cząsteczek wirusa w kale.¹⁵

Obraz kliniczny i rozpoznanie

Okres wylęgania ostrego WZW typu A zazwyczaj wynosi 14–28 (do 50) dni. Obraz kliniczny zależy wyraźnie od wieku: u małych dzieci zakażenie zwykle przebiega bezobjawowo, natomiast u starszych dzieci i dorosłych często rozwija się objawowa choroba.^16,17 Manifestacja kliniczna odpowiada obrazowi ostrego WZW, które pod względem klinicznym jest nie do odróżnienia od zapalenia wątroby wywołanego przez inne wirusy. Wśród objawów należy wymienić złe samopoczucie, męczliwość, brak łaknienia, wymioty, dyskomfort w jamie brzusznej i biegunkę, a rzadziej gorączkę oraz ból głowy, stawów i mięśni. Zwiększona aktywność enzymów wątrobowych, pojawienie się ciemnego moczu, czasem stolce o kolorze gliny oraz żółtaczka to charakterystyczne objawy ostrego WZW.

WZW typu A ustępuje całkowicie w >99% chorych, choć w 3–20% przypadków obserwuje się nawrót choroby.¹⁸ W przeciwieństwie do WZW typu B i C, WZW typu A nie wywołuje przewlekłej choroby wątroby. Szacowany wskaźnik śmiertelności z powodu WZW typu A różni się w zależności od wieku i wynosi 0,1% u dzieci <15. roku życia, 0,3% u osób w wieku 15–39 lat i 2,1% u dorosłych ≥40. roku życia.¹⁶ Piorunujące zapalenie wątroby występuje rzadko, jednak wiąże się z dużą śmiertelnością. W Argentynie piorunujące zapalenie wątroby rozwinęło się u 0,4% dzieci z WZW typu A. Aż 60% z nich zmarło.¹⁹ Ostatnie doniesienia z Ameryki Południowej i Korei Południowej wskazują, że zapadalność na piorunujące WZW typu A może się zwiększać, zwłaszcza u dzieci.^5-7 Immunosupresja oraz przewlekłe choroby wątroby zwiększają ryzyko rozwoju ciężkiego, piorunującego zapalenia wątroby.

W celu rozpoznania ostrego WZW typu A konieczne jest wykonanie testów serologicznych (wykrycie przeciwciał anty-HAV w klasie IgM). Przeciwciała anty-HAV w klasie IgM, IgG i IgA pojawiają się tuż przed wystąpieniem objawów klinicznych lub w tym samym czasie.²⁰ Przeciwciała anty-HAV w klasie IgM można wykryć zarówno u chorych bez objawów klinicznych, jak i z objawowym przebiegiem choroby, przy czym w tej drugiej grupie przeciwciała te pojawiają się w ciągu 5–10 dni po wystąpieniu objawów choroby lub we wczesnej fazie wzrostu aktywności enzymów wątrobowych i utrzymują się przez około 4 miesiące (30–420 dni). Stężenie przeciwciał w klasie IgG zwiększa się w późniejszym okresie i utrzymuje się przez długi czas po przechorowaniu WZW typu A. Metodą amplifikacji i sekwencjonowania można wykryć w płynach ustrojowych i stolcu RNA HAV.

Szczepionki przeciwko WZW typu A

W wyniku namnażania HAV w hodowli komórkowej w 1979 roku wyprodukowano kilka rodzajów szczepionek przeciwko WZW typu A. Dwie z nich są obecnie stosowane na całym świecie:

• szczepionka inaktywowana formaldehydem (produkowana w kilku krajach) najczęściej stosowana na świecie;
• szczepionka „żywa” (produkowana w Chinach) dostępna w kilku krajach.²⁰

Wszystkie rodzaje szczepionek przeciwko WZW typu A zawierają antygeny uzyskane z atenuowanych szczepów HAV namnażanych w hodowli komórkowej. Sekwencje nukleotydowe i aminokwasowe tych szczepów są identyczne w około 95%.

Za progowe stężenie ochronne przeciwciał anty-HAV w surowicy uważa się wartości w przedziale 10–33 IU/ml, w zależności od rodzaju testu.²¹ Jednak doświadczenie kliniczne wskazuje, że w niektórych przypadkach ochrona poszczepienna może występować, nawet jeśli wyniki standardowych testów do wykrywania przeciwciał anty-HAV są ujemne.²² Uważa się, że dodatni wynik badania jakościowego w kierunku anty-HAV całkowitych oznacza odporność na WZW typu A.²⁰

Inaktywowane szczepionki przeciwko WZW typu A

Wirus HAV namnaża się w hodowli komórkowej ludzkich fibroblastów. Po oczyszczeniu z lizatu komórkowego, HAV jest inaktywowany formaldehydem. Większość dostępnych szczepionek przeciwko HAV zawiera adiuwant w postaci wodorotlenku glinu, a w jednym rodzaju szczepionki (niedostępnym w Polsce – przyp. red.) rolę adiuwantu pełnią wirosomy. Aktualnie inaktywowane szczepionki przeciwko WZW typu A są dostępne w opakowaniach jednodawkowych i większość z nich nie zawiera środków konserwujących. Aktywność biologiczną inaktywowanych szczepionek przeciwko WZW typu A mierzy się za pomocą testu względnej siły działania in vivo lub poprzez immunochemiczną ocenę zawartości antygenu według kryteriów opartych na testach in vivo. Dla każdej szczepionki ustala się akceptowalną specyfikację jednostki na podstawie stężeń uznanych za skuteczne w badaniach klinicznych. Międzynarodowa referencyjna szczepionka WHO została opracowana w 1999 roku. Dla szczepionek, które opracowano przed wprowadzeniem międzynarodowych preparatów referencyjnych, używa się jednostek ustalonych na podstawie wewnętrznych zakresów referencyjnych producenta. Z tego względu jednostki wyrażające aktywność biologiczną mogą być różne dla poszczególnych preparatów szczepionek. WHO opracowała zalecenia dotyczące produkcji i kontroli jakości inaktywowanych szczepionek przeciwko WZW typu A.²³

Kilka firm produkuje szczepionki przeznaczone dla dzieci, których dawka jest o połowę mniejsza od objętości stosowanej u dorosłych. Inaktywowane szczepionki przeciwko WZW typu A należy przechowywać w temperaturze 2–8oC, nie wolno ich zamrażać. Okres przydatności do użycia szczepionek inaktywowanych przechowywanych w odpowiedniej temperaturze mieści się w przedziale 24–36 miesięcy, zgodnie z zaleceniami producenta.

Opracowano także szczepionki skojarzone przeciwko WZW typu A i B lub przeciwko WZW typu A i durowi brzusznemu, które są przeznaczone głównie dla dorosłych podróżujących do krajów endemicznych.²⁴ Wszystkie inaktywowane szczepionki przeciwko WZW typu A można stosować wymiennie, łącznie ze szczepionkami skojarzonymi zawierającymi szczepionkę przeciwko WZW typu A.^25,26

Inaktywowane szczepionki przeciwko WZW typu A są zarejestrowane dla osób, które ukończyły 12. miesiąc życia. Zgodnie z zaleceniami producenta, kompletny schemat szczepień obejmuje 2 dawki szczepionki podanej domięśniowo (w mięsień naramienny [lub przednio-boczną powierzchnię uda u dzieci w wieku do 2 lat – przyp. red.]). Odstęp pomiędzy pierwszą (podstawową) i drugą (przypominającą) dawką szczepionki wynosi zazwyczaj 6–12 miesięcy, można go jednak wydłużyć do 13–36 miesięcy.²⁰ Szczepionki przeciwko WZW typu A można podawać jednocześnie ze szczepionkami przeciwko błonicy, tężcowi, krztuścowi (DTP), poliomyelitis (OPV lub IPV), Haemophilus influenzae typu b (Hib), odrze, śwince i różyczce (MMR), durowi brzusznemu (szczepionka doustna [niedostępna w Polsce – przyp. red.] lub domięśniowa), WZW typu B, cholerze, japońskiemu zapaleniu mózgu, wściekliźnie i żółtej gorączce, bez istotnego klinicznie wpływu na immunogenność, tolerancję lub bezpieczeństwo poszczególnych preparatów.^20,27,28

Immunogenność, skuteczność i efektywność (skuteczność rzeczywista) inaktywowanych szczepionek przeciwko WZW typu A

Wszystkie inaktywowane szczepionki przeciwko WZW typu A są wysoce immunogenne i zasadniczo indukują podobną odpowiedź serologiczną.^13,29 Skuteczność tych szczepionek wykazano już na początku lat 90. XX wieku w Tajlandii w badaniu z randomizacją przeprowadzonym metodą podwójnie ślepej próby.³⁰ W badaniu tym szczepionkę przeciwko WZW typu A i kontrolną szczepionkę przeciwko WZW typu B podawano domięśniowo w schemacie 0, 1, 12 miesięcy w grupie 40 119 dzieci w wieku 1–16 lat zamieszkujących tereny o dużej zapadalności na WZW typu A. Po zastosowaniu 2 dawek szczepionki przeciwko WZW typu A skuteczność ochronna wyniosła 94% (95% CI: 79–99), a po podaniu dawki przypominającej po 12 miesiącach – 95% (95% CI: 82–99).

Skuteczność rzeczywistą (efektywność) inaktywowanych szczepionek przeciwko WZW typu A potwierdzono w dużych programach szczepień obejmujących populacje Ameryki Północnej, dzięki którym w ciągu 6–10 lat udało się zmniejszyć zapadalności na WZW typu A o 94–97%. Po zaszczepieniu 50–80% populacji, zapadalność na WZW typu A wśród rdzennych mieszkańców Alaski wyniosła 0,1/100 000.³¹ Podobne zmniejszenie (o 90–97%) zapadalności na WZW typu A zaobserwowano w regionie Puglia we Włoszech¹⁰ oraz North Queensland w Australii.¹¹ W Izraelu ogólna zapadalność w latach 1992–1998 mieściła się w przedziale 33–70 przypadków/100 000 mieszkańców, osiągając wartość 120/100 000 u dzieci w wieku 5–9 lat. W 1999 roku wprowadzono powszechne, bezpłatne szczepienie dzieci obejmujące podanie szczepionki w wieku 18 miesięcy oraz dawki przypominającej w wieku 24 miesięcy. Jedną dawkę szczepionki otrzymało 90% dzieci, a dwie dawki – 85% dzieci. 2–3 lata po wprowadzeniu programu stwierdzono, że dzięki zaszczepieniu około 3% populacji rocznie znacznie zmniejszyła się liczba zakażeń HAV we wszystkich grupach wiekowych (dzięki tzw. odporności zbiorowiskowej). Dzięki temu Izrael z państwa o pośredniej endemiczności został przesunięty do grupy krajów o bardzo małej endemiczności WZW typu A (2,5/100 000).¹² (…)

Dobrze udokumentowano dużą skuteczność inaktywowanych szczepionek przeciwko WZW typu A w profilaktyce poekspozycyjnej. W trakcie epidemii w północnej części amerykańskiego stanu Nowy Jork w 1991 roku przeprowadzono badanie z randomizacją metodą podwójnie ślepej próby z placebo.³³ Do badania zakwalifikowano 1037 dzieci w wieku 2–16 lat, które otrzymały 1 dawkę inaktywowanej szczepionki przeciwko WZW typu A lub placebo. W grupie placebo potwierdzono 25 zachorowań na WZW typu A, a w grupie zaszczepionej nie stwierdzono żadnych nowych zachorowań, począwszy od 17. dnia po szczepieniu. W Izraelu w ciągu zaledwie kilku tygodni całkowicie opanowano epidemię WZW typu A, która wybuchła w uboższych regionach, dzięki zaszczepieniu 1 dawką inaktywowanej szczepionki przeciwko WZW typu A ponad 90% dzieci.¹⁷ Dużą skuteczność profilaktyki poekspozycyjnej za pomocą szczepionki inaktywowanej przeciwko HAV stwierdzono również w Kazachstanie,³⁴ gdzie 1090 domowników oraz opiekunów (w wieku 2–40 lat) mających kontakt z osobami chorymi na ostre zapalenie wątroby zostało losowo przydzielonych do grupy szczepienia przeciwko WZW typu A lub grupy profilaktyki biernej z użyciem immunoglobuliny (p. Profilaktyka po kontakcie z chorym na WZW typu A ). Transmisję HAV potwierdzoną obecnością przeciwciał anty-HAV w klasie IgM stwierdzono odpowiednio u 4 i 3% osób z obu grup (RR: 1,35 [95% CI: 0,70–2,67]). (…)

Utrzymywanie się odpowiedzi poszczepiennej oceniano raz do roku przez 15 lat u osób w wieku 17.–40. roku życia, z których 119 zaszczepiono szczepionką inaktywowaną w schemacie 0, 6 miesięcy, a 194 w schemacie 0, 12 miesięcy. Seroprotekcja poszczepienna utrzymywała się przez cały okres obserwacji. Nie stwierdzono żadnych różnic w odpowiedzi immunologicznej po zastosowaniu obu schematów szczepień (Ocena seroprotekcji i pamięci immunologicznej 15 lat po szczepieniu podstawowym przeciwko WZW typu A).³⁶ Dziesięć lat po podaniu drugiej dawki szczepionki inaktywowanej przeciwko WZW typu A u 99% ze 110 dzieci chińskich nadal stwierdzano przeciwciała anty-HAV w surowicy.³⁷ W innym badaniu oceniającym długotrwałą immunogenność u 130 osób zaszczepionych w trakcie różnych badań klinicznych wirosomalną szczepionką przeciwko WZW typu A wykazano 100% wskaźnik seroprotekcji w ciągu 9–11 lat po podaniu drugiej dawki. Przyjmując za punkt odcięcia stężenie przeciwciał ≥20 mIU/ml, średni przewidywany czas utrzymywania się ochrony oceniono na 45 lat.³⁸ (…)

Szczepienie pojedynczą dawką

W ciągu 2–4 tygodni po podaniu pierwszej dawki inaktywowanej szczepionki przeciwko WZW typu A prawie 100% dzieci i dorosłych bez zaburzeń odporności osiąga stężenie przeciwciał anty-HAV w klasie IgG >20 mIU/ml.⁴⁰ Ponadto zaszczepienie pojedynczą dawką tej szczepionki pozwala skutecznie kontrolować ogniska epidemiczne WZW typu A.^17,33,34 W przeszłości wskazania do podania dawki przypominającej szczepionki inaktywowanej przeciwko WZW typu A opierano na wczesnych prognozach dotyczących utraty przeciwciał. Jednak długofalowe badania obejmujące dorosłych turystów pochodzących z Europy wykazały, że 1 dawka szczepionki WZW typu A indukuje pamięć immunologiczną i w większości przypadków prowadzi do wytworzenia przeciwciał anty-HAV, które utrzymują się przez 4–11 lat obserwacji.^41,42

W 2003 roku w Nikaragui przeprowadzono badanie z randomizacją metodą podwójnie ślepej próby oceniające skuteczność pojedynczej dawki szczepionki przeciwko HAV.⁴³ Do wstępnego badania zakwalifikowano 239 dzieci (w wieku 1,5–6 lat), z których wszystkie były HAV-seronegatywne. W trakcie badania zakażenie HAV rozpoznawane na podstawie obecności przeciwciał anty-HAV w klasie IgM stwierdzono u 4 dzieci z grupy szczepionej oraz u 22 dzieci z grupy placebo. Wszystkie przypadki zakażenia w grupie zaszczepionej wystąpiły w ciągu 6 tygodni po podaniu szczepionki. Skuteczność szczepienia mierzona w pierwszych 6 tygodniach wynosiła 85% (95% CI: 55–96), a po 6 tygodniach 100% (95% CI: 79,8–100).

W 2005 roku w Argentynie wprowadzono program powszechnych szczepień szczepionką inaktywowaną przeciwko WZW typu A zgodnie z 1-dawkowym schematem. W 2007 roku, gdy zaszczepiono 95% populacji, zapadalność na objawowe WZW typu A zmniejszyła się o >80% we wszystkich grupach wiekowych.⁴⁴ Sześć lat po wprowadzeniu tego programu szczepień nie stwierdzono żadnego zachorowania na WZW typu A w populacji zaszczepionej, ale zachorowania w grupie niezaszczepionej potwierdzają krążenie wirusa HAV w tej populacji.^44,45 (…)

Bezpieczeństwo inaktywowanych szczepionek przeciwko WZW typu A

Doświadczenie płynące z podania kilkuset milionów dawek szczepionek na całym świecie wskazuje, że ogólny profil bezpieczeństwa wszystkich inaktywowanych formaldehydem szczepionek przeciwko WZW typu A stosowanych u dzieci (w wieku od 1 do <15 lat) oraz dorosłych był bardzo dobry, niezależnie od schematu szczepienia i producenta preparatu.^22,48,49 Duże badania przedrejestracyjne dotyczące bezpieczeństwa 2 różnych szczepionek inaktywowanych przeciwko WZW typu A wykazały, że reakcje miejscowe, w tym ból lub podrażnienie w miejscu wstrzyknięcia, występowały odpowiednio u: 56 i 53% dorosłych oraz 15 i 17% dzieci. Ból głowy zgłaszało 14–16% dorosłych, natomiast u dzieci występował rzadko.²²

U około 40 000 dzieci, które uczestniczyły w badaniu bezpieczeństwa i skuteczności inaktywowanej szczepionki przeciwko HAV, nie stwierdzono żadnych poważnych zdarzeń niepożądanych.³⁰ Obserwacje te potwierdzono w 2 badaniach przeprowadzonych po dopuszczeniu szczepionki do obrotu (w pierwszym z nich przebadano 11 273 dzieci i 25 467 dorosłych, a w drugim około 2000 osób w różnym wieku).^22,49

Inaktywowane szczepionki przeciwko WZW typu A są dobrze tolerowane u pacjentów z chorobami wątroby o łagodnym lub średnio ciężkim przebiegu, u biorców przeszczepu wątroby lub nerek oraz u chorych dializowanych. Jak dotąd nie przeprowadzono badań oceniających bezpieczeństwo stosowania tych szczepionek u kobiet w ciąży, jednak ponieważ są one przygotowywane z wirusów inaktywowanych, prawdopodobnie nie oddziałują na rozwijający się płód. (…)

Grupy dużego ryzyka zakażenia WZW typu A

Do grup dużego ryzyka WZW typu A należą osoby narażone na ekspozycję na HAV oraz obciążone ryzykiem ciężkiego przebiegu WZW typu A. W niektórych krajach i instytucjach zaleca się szczepienie osób z grup dużego ryzyka, czyli:

• podróżujących do krajów o pośredniej lub dużej endemiczności,
• wymagających długotrwałego leczenia preparatami krwi (np. chorzy na hemofilię),
• mężczyzn utrzymujących stosunki homoseksualne,
• osób narażonych na zawodowy kontakt z ssakami naczelnymi,
• przyjmujących narkotyki drogą dożylną.

Szczepienie osób z grup dużego ryzyka jest korzystne dla indywidualnych pacjentów, jednak tylko nieliczne dane wskazują, że taka strategia pozwala zaszczepić znaczny odsetek osób z grup docelowych oraz że redukuje zapadalność na WZW typu A w populacji ogólnej. Ograniczenia praktyczne, w tym rotacja osób zawodowo zajmujących się żywnością, mogą zmniejszyć skuteczność strategii szczepień grup ryzyka w zapobieganiu rozprzestrzeniania się WZW typu A drogą pokarmową.⁵³

Zastosowanie szczepionek przeciwko WZW typu A u osób z niedoborami odporności i w starszych grupach wiekowych

U pacjentów w stanie immunosupresji, po przeszczepieniu narządu, stwierdza się upośledzoną odpowiedź immunologiczną na inaktywowane szczepionki przeciwko WZW typu A. Ponadto pacjenci po przeszczepieniu mogą utracić z czasem ochronne stężenie przeciwciał, zwłaszcza jeśli wystąpi u nich choroba „przeszczep przeciwko gospodarzowi”.²⁰

Większość osób z wyrównaną przewlekłą chorobą wątroby, które nie otrzymują leczenia immunosupresyjnego, osiąga podobne wskaźniki seroprotekcji, jak osoby zdrowe. Jednak stężenie przeciwciał anty-HAV po szczepieniu jest zmniejszone proporcjonalnie do stopnia niewydolności wątroby.²⁰

W przeglądzie badań obejmujących osoby zakażone HIV stwierdzono, że wskaźniki serokonwersji (zdefiniowanej jako wytworzenie przeciwciał anty-HAV w następstwie szczepienia) wahały się w granicach 52–94%. U zakażonych HIV, u których doszło do serokonwersji, stężenia przeciwciał były wielokrotnie mniejsze niż u osób niezakażonych.⁵⁴ Ponadto, w badaniu z randomizacją przeprowadzonym metodą podwójnie ślepej próby stwierdzono, że u dorosłych z CD4 <300 komórek/mm³ współczynnik serokonwersji po szczepieniu wynosił 87%, a u pacjentów z CD4 >300 komórek/mm³ – 100%.⁵⁵ Brakuje danych dotyczących trwałości ochrony po szczepieniu przeciwko WZW typu A u pacjentów zakażonych HIV.

Starsze osoby dorosłe zaszczepione przeciwko WZW typu A rzadziej wytwarzają odpowiednie stężenia przeciwciał anty-HAV niż młodzi dorośli. W badaniu obserwacyjnym stwierdzono, że po podaniu pierwszej dawki inaktywowanej szczepionki przeciwko WZW typu A ochronne stężenie przeciwciał wytworzyło 100% młodych dorosłych i tylko 65% osób w wieku ≥50 lat. Jednak po podaniu drugiej dawki szczepionki wartości te wynosiły odpowiednio 100 i 97%.⁵⁶

Profilaktyka bierna WZW typu A 

Skuteczność immunoglobuliny (Ig) w zapobieganiu WZW typu A została dobrze udokumentowana.^20,34 Czas utrzymywania się ochrony po przyjęciu Ig w dawkach 0,02 i 0,06 ml/kg mc jest jednak ograniczony do odpowiednio około 1–2 miesięcy i 3–5 miesięcy. Efekt profilaktyczny osiąga się w ciągu godzin po przyjęciu Ig, a jej skuteczność wynosi 80–90%, jeśli zastosowano ją przed lub do 14 dni po ekspozycji. Aktualnie na całym świecie odchodzi się jednak od stosowanie Ig w profilaktyce WZW typu A ze względu na niewystarczające stężenia przeciwciał przeciwko HAV w klasie IgG w nieswoistych preparatach Ig, wysoką cenę swoistych preparatów IgG przeciwko HAV, ograniczony czas utrzymywania się ochrony po profilaktyce biernej, a także ze względu na to, że szczepionki przeciwko WZW typu A szybciej indukują ochronę już po podaniu jednej dawki.^33,57 W badaniu z randomizacją oceniającym skuteczność profilaktyki czynnej i biernej w zapobieganiu objawowemu i bezobjawowemu zakażeniu HAV u osób mających kontakt z chorymi na potwierdzone WZW typu A nie stwierdzono istotnej różnicy pomiędzy obiema metodami (p. Profilaktyka po kontakcie z chorym na WZW typu A ).³⁴

Efektywność kosztowa szczepień

W obszernym przeglądzie 31 badań dotyczących WZW typu A (w tym 12 analiz użyteczności kosztowej) oceniono programy powszechnych szczepień, szczepień celowanych i szczepień u osób seronegatywnych. 27 z tych 31 badań przeprowadzono w Europie i Ameryce Północnej.⁵⁸ Dla 50% programów powszechnych szczepień inkrementalny współczynnik efektywności kosztów wyniósł <20 000 USD za rok życia skorygowany o jakość (quality-adjusted life year – QALY). Mniejsze współczynniki obserwowano częściej w przypadku szczepień powszechnych niż w przypadku strategii szczepień celowanych (tzn. indywidualnych lub ukierunkowanych na grupy ryzyka – przyp. red.). Powszechne szczepienia były szczególnie opłacalne kosztowo u dzieci, zwłaszcza na obszarach o dużej zapadalności, gdzie współczynniki efektywności kosztowej wynosiły <35 000 USD/QALY. W przypadku szczepień celowanych opłacalność ściśle zależała od ryzyka wystąpienia zakażenia w danych grupach.

Najbardziej istotnymi parametrami w analizach wrażliwości była zapadalność na WZW typu A, koszt szczepionek oraz stopa dyskontowa. Analizy oceniające skojarzone szczepionki przeciwko WZW typu A i B, w których zapadalność skorygowano o niezgłoszone przypadki zachorowań, uwzględniono koszty społeczne oraz które oparto na danych z badań o wyższej jakości metodologicznej, charakteryzowały się korzystniejszymi współczynnikami efektywności kosztów. Jakość metodologii różniła się w zależności od badań.

Stanowisko WHO dotyczące szczepień przeciwko WZW typu A

• Zarówno inaktywowane, jak i „żywe” szczepionki przeciwko WZW typu A są wysoce immunogenne. U dzieci i dorosłych generują długotrwałą, prawdopodobnie utrzymującą się przez całe życie ochronę przed WZW typu A. Dostępne dane świadczą o bardzo dobrym profilu bezpieczeństwa szczepionek inaktywowanych. (…)
• WHO zaleca uwzględnienie szczepienia przeciwko WZW typu A w krajowych programach szczepień ochronnych dla dzieci, które ukończyły 1. rok życia, jeżeli na taką potrzebę wskazuje zapadalność na ostre WZW typu A, w przypadku zmiany endemiczności z dużej na pośrednią oraz po rozważeniu efektywności kosztowej. Szczepienia przeciwko WZW typu A powinny stanowić część wszechstronnej strategii zapobiegania i kontroli wirusowego zapalenia wątroby, uwzględniającego poprawę higieny i warunków sanitarnych oraz kontrolę ognisk zachorowań.
• Poszczególne kraje powinny zbierać dane potrzebne do oszacowania obciążeń systemu opieki zdrowotnej związanej z WZW typu A. Oprócz oceny częstości występowania przeciwciał anty-HAV w klasie IgG w poszczególnych grupach wiekowych konieczna może być również analiza danych z rejestrów statystycznych, nadzoru nad ostrymi zachorowaniami oraz z systemów monitorujących przypadki piorunującej niewydolności wątroby i/lub przyczyn przeszczepień wątroby. Ocena ekonomiczna, uwzględniająca analizy efektywności kosztowej istotnych strategii szczepień może stanowić dodatkową pomoc w podejmowaniu decyzji.
• W krajach o dużej endemiczności niemal wszystkie osoby ulegają bezobjawowemu zakażeniu w dzieciństwie, co skutecznie zapobiega występowaniu jawnego klinicznie WZW typu A u młodzieży i dorosłych. W tych krajach nie zaleca się wprowadzania programów szczepień zakrojonych na dużą skalę.
• W krajach, w których status społeczno-ekonomiczny polepsza się, poziom endemiczności WZW typu A może nagle się zmienić z dużego na pośredni. W tych krajach stosunkowo duży odsetek populacji dorosłej jest podatny na zakażenie HAV i w związku z tym istnieje duże prawdopodobieństwo, że powszechne szczepienia przeciwko WZW typu A okażą się opłacalne, dlatego WHO zachęca się do ich realizacji.
• Celowane szczepienia grup dużego ryzyka należy rozważyć w regionach o małej lub bardzo małej endemiczności, aby zapewnić indywidualne korzyści zdrowotne. Do grup zwiększonego ryzyka zakażenia WZW typu A należą osoby podróżujące w regiony o pośredniej lub dużej endemiczności, osoby wymagające przyjmowania produktów krwi, mężczyźni utrzymujący stosunki homoseksualne, pracownicy mający zawodowy kontakt z ssakami naczelnymi, osoby przyjmujące narkotyki drogą dożylną. Ponadto należy rutynowo szczepić pacjentów z przewlekłymi chorobami wątroby, którzy należą do grupy zwiększonego ryzyka piorunującego zapalenia wątroby typu A.
• W profilaktyce przedekspozycyjnej (np. w przypadku osób podróżujących do rejonów o dużej endemiczności WZW typu A) oraz poekspozycyjnej (np. bliski kontakt z osobą chorą na ostre WZW typu A) należy rozważyć raczej szczepienie przeciwko WZW typu A niż profilaktykę bierną (immunoglobulina).
• Zalecenia dotyczące szczepień przeciwko WZW typu A w razie wystąpienia ogniska zachorowań zależą od epidemiologii WZW typu A w danej populacji i możliwości szybkiej realizacji programów szczepień dużych populacji. Jednodawkowy schemat szczepienia przeciwko WZW typu A zastosowany w celu kontroli ognisk zachorowań był najskuteczniejszy w małych, „samozakażających się” populacjach, gdy szczepienia rozpoczęto odpowiednio wcześnie oraz po zaszczepieniu dużego odsetka populacji w różnych grupach wiekowych. Szczepienia należy uzupełnić edukacją zdrowotną i poprawą warunków sanitarnych.
• Obecnie zarejestrowane szczepionki inaktywowane przeciwko HAV podaje się domięśniowo w schemacie 2-dawkowym, przy czym pierwszą dawkę można podać po ukończeniu 1. roku życia. Odstęp pomiędzy pierwszą (podstawową) i drugą (uzupełniającą) dawką szczepienia jest elastyczny (od 6 miesięcy do 4–5 lat), ale zazwyczaj wynosi 6–18 miesięcy. (…)
• W krajowych programach szczepień można rozważyć zastosowanie jednodawkowego schematu szczepień z użyciem szczepionki inaktywowanej. Taki schemat szczepienia wydaje się być podobny pod względem skuteczności i jest tańszy oraz prostszy do realizacji niż klasyczny schemat dwudawkowy. Jednak do czasu zebrania większej liczby danych na temat schematu jednodawkowego, u osób z grup ryzyka oraz pacjentów w immunosupresji preferuje się schemat dwudawkowy.
• Inaktywowane szczepionki przeciwko WZW typu A różnych producentów, w tym skojarzone szczepionki zawierające antygeny HAV, można stosować zamiennie.
• Oprócz ciężkich reakcji alergicznych na poprzednią dawkę szczepionki, nie ma przeciwwskazań do stosowania szczepionki inaktywowanej przeciwko HAV. Szczepionkę tę można podawać podczas jednej wizyty ze wszystkimi szczepionkami stosowanymi rutynowo w ramach programów szczepień dla dzieci lub w profilaktyce u osób podróżujących.
• Szczepienie szczepionką inaktywowaną przeciwko WZW typu A należy również rozważyć u kobiet ciężarnych narażonych na istotne ryzyko zakażenia HAV. (…)
• Tak jak wspomniano na wstępie, istotna jest ocena wpływu szczepienia przeciwko WZW typu A na podstawie danych dotyczących zachorowalności i umieralności pochodzących z systemów nadzoru i badań naukowych. Należy regularnie monitorować czas utrzymywania się ochrony poszczepiennej indukowanej 1- lub 2-dawkowym schematem szczepień. Szczególnej uwagi wymaga szczepienie realizowane w schemacie 1-dawkowym.

Piśmiennictwo
1. Jacobsen KH et al. Hepatitis A virus seroprevalence by age and world region, 1990 and 2005. Vaccine, 2010, 28, 6653–6665.
2. WHO: Evidence based recommendations for use of hepatitis A vaccines in immunization services: background paper for SAGE discussions, WHO Strategic Advisory Group of Experts on Immunization, 2011. Geneva, World Health Organization, 2011 (http://www.who.int/immunization/sage/previous_november2011/en/)
3. Mohd Hanafiah K et al. Challenges to mapping the health risk of hepatitis A virus infection. International Journal of Health Geographics, 2011, 10: 57.
4. Cooksley WG. What did we learn from the Shanghai hepatitis A epidemic? Journal of Viral Hepatitis, 2000, 7 Suppl 1: 1–3.
5. Kim YJ, Lee HS. Increasing incidence of hepatitis A in Korean adults. Intervirology, 2010, 53: 10–14.
6. Munne MS et al. Molecular characterization of hepatitis A virus in children with fulminant hepatic failure in Argentina. Liver International, 2008, 28: 47–53.
7. Santos DC et al. Fulminant hepatitis failure in adults and children from a public hospital in Rio de Janeiro, Brazil. The Brazilian Journal of Infectious Diseases, 2009,13: 323–329.
8. Bendre SV et al. Fulminant hepatic failure: etiology, viral markers and outcome. Indian Pediatrics, 1999, 36: 1107–1112.
9. Wasley A et al. Incidence of hepatitis A in the United States in the era of vaccination. JAMA: the Journal of the American Medical Association, 2005, 294: 194–201.
10. Lopalco PL et al. Hepatitis A and B in children and adolescents--what can we learn from Puglia (Italy) and Catalonia (Spain)? Vaccine, 2000,19: 470-474.
11. Hanna JN et al. Impact of hepatitis A vaccination of Indigenous children on notifications of hepatitis A in north Queensland. The Medical Journal of Australia, 2004, 181: 482–485.
12. Dagan R et al. Incidence of hepatitis A in Israel following universal immunization of toddlers. JAMA: the Journal of the American Medical Association, 2005, 294: 202–210.
13. Fangcheng Z et al. Era of vaccination heralds a decline in incidence of hepatitis A in high-risk groups in China. Hepatitis Monthly, 2012, 12: 100–105.
14. Nainan OV et al. Diagnosis of hepatitis A virus infection: a molecular approach. Clinical microbiology reviews, 2006, 19: 63-79.
15. Martin A et al. Hepatitis A virus: from discovery to vaccines. Hepatology, 2006, 43 (2 Suppl 1): S164–172
16. Hollinger FB et al. Hepatitis A virus. In: Fields Virology, 3rd ed. Philadelphia: Lippincott-Raven, 1996, 735–782.
17. Zamir C et al. Control of a community-wide outbreak of hepatitis A by mass vaccination with inactivated hepatitis A vaccine. European Journal of Clinical Microbiology and Infectious Disease, 2001, 20: 185–187.
18. Glikson M et al. Relapsing hepatitis A. Review of 14 cases and literature survey. Medicine (Baltimore), 1992, 71: 14–23.
19. Ciocca M. Clinical course and consequences of hepatitis A infection. Vaccine, 2000, 18, Suppl 1: S71–S74.
20. WHO: The immunological basis for immunization series: module 18- hepatitis A. Geneva, World Health Organization, 2010 (http://whqlibdoc.who.int/publications/2011/9789241501422_eng.pdf).
21. Lemon SM. Immunologic approaches to assessing the response to inactivated hepatitis A vaccine. Journal of Hepatology, 1993, 18 Suppl. 2: S15–19.
22. Fiore AE et al. Prevention of hepatitis A through active or passive immunization: recommendations of the Advisory Committee on Immunization Practices (ACIP). MMWR Morbidity and Mortality Weekly Report. Recommendations and reports, 2006, 55 (RR-7): 1–23.
23. Requirements for hepatitis A vaccine (inactivated) 1995 (Annex 2). Geneva, World Health Organization, 1995, WHO Technical report series 858. Available from http:// www.who.int/entity/biologicals/publications/trs/areas/vaccines/hepatitis/WHO_ TRS_858_A2.pdf; accessed June 2012.
24. Van Damme P et al. A review of the efficacy, immunogenicity and tolerability of a combined hepatitis A and B vaccine. Expert Review of Vaccines, 2004, 3: 249–267.
25. Bovier PA et al. Interchangeability and tolerability of a virosomal and an aluminumadsorbed hepatitis A vaccine. Vaccine, 2005, 23: 2424–2429.
26. Ekwall E et al. Interchangeability of Hepatitis A boosters, Avaxim and Vaqta, in healthy adults following a primary dose of the combined typhoid/Hepatitis A vaccine Viatim. Vaccine, 2006, 24: 4450–4457.
27. Usonis V et al. Immunogenicity and safety of a combined hepatitis A and B vaccine administered concomitantly with either a measles-mumps-rubella or a diphtheriatetanus-acellular pertussis-inactivated poliomyelitis vaccine mixed with a Haemophilus influenzae type b conjugate vaccine in infants aged 12–18 months. Vaccine, 2005, 23: 2602–2606.
28. Dagan R et al. Concomitant administration of a virosome-adjuvanted hepatitis a vaccine with routine childhood vaccines at age twelve to fifteen months: a randomized controlled trial. The Pediatric Infectious Disease Journal, 2007, 26: 787–793.
29. André FE. Universal mass vaccination against hepatitis A. Current Topics in Microbiology and Immunology, 2006, 304: 95–114.
30. Innis BL et al. Protection against hepatitis A by an inactivated vaccine. JAMA: the journal of the American Medical Association, 1994, 271: 1328–1334.
31. Bialek SR et al. Hepatitis A incidence and hepatitis a vaccination among American Indians and Alaska Natives, 1990–2001. American Journal of Public Health, 2004, 94: 996
32. Grading of scientific evidence – Table Ia and Ib: evidence for efficacy and safety of full dose inactivated (Ia) and live attenuated (Ib) hepatitis A vaccines. Available at http://www.who.int/entity/immunization/position_papers/hepatitisA_grad_efficacy.pdf.
33. Werzberger A et al. A controlled trial of a formalin-inactivated hepatitis A vaccine in healthy children. New England Journal of Medicine, 1992, 327: 453–457.
34. Victor JC et al. Hepatitis A vaccine versus immune globulin for postexposure prophylaxis. New England Journal of Medicine, 2007, 357: 1685–1694.
35. Grading of scientific evidence – Table IIa and IIb: evidence of post-exposure efficacy of inactivated hepatitis A vaccines against hepatitis A as compared with no intervention (IIa) and immunoglobulin injection (IIb), respectively. Available at http:// www.who.int/entity/immunization/position_papers/hepatitisA_grad_post_exposure.pdf.
36. Van Herck K et al. Antibody persistence and immune memory in healthy adults following vaccination with a 2-dose inactivated hepatitis A vaccine: long-term follow-up at 15 years. Journal of Medical Virology, 2011; 83 (11): 1885–1891.
37. Bian GL et al. Long-term clinical observation of the immunogenicity of inactivated hepatitis A vaccine in children. Vaccine, 2010, 28 (30): 4798–4801.
38. Bovier PA et al. Predicted 30-year protection after vaccination with an aluminumfree virosomal hepatitis A vaccine. Journal of Medical Virology, 2010, 82: 1629–1634.
39. Grading of scientific evidence – Tables IIIa and IIIb: evidence of long-term protection against hepatitis A by inactivated (IIIa) and live attenuated hepatitis A vaccines (IIIb); and tables IIIc and IIId: evidence of a population impact of hepatitis A immunization programmes (inactivated or live vaccines) on hepatitis morbidity (IIIc) and mortality (IIId). Available at http://www.who.int/entity/immunization/position_papers/hepatitisA_grad_long-term.pdf.
40. Schmidtke P et al. Cell mediated and antibody immune response to inactivated hepatitis A vaccine. Vaccine, 2005, 23: 5127–5132.
41. Iwarson S et al. Excellent booster response 4 to 8 years after a single primary dose of an inactivated hepatitis A vaccine. Journal of Travel Medicine, 2004, 11: 120–121.
42. Hatz C et al. Successful memory response following a booster dose with a virosomeformulated hepatitis a vaccine delayed up to 11 years. Clinical and Vaccine Immunology, 2011, 18: 885–887.
43. Mayorga Pérez O et al. Efficacy of virosome hepatitis A vaccine in young children in Nicaragua: randomized placebo-controlled trial. The Journal of Infectious Diseases, 2003, 188: 671–677.
44. Vacchino MN. Incidence of Hepatitis A in Argentina after vaccination. Journal of Viral Hepatitis, 2008, 15 Suppl 2: 47–50.
45. See No 21, 2012, pp. 201–216.
46. Grading of scientific evidence – Table IVa and IVb: evidence of long-term efficacy of a single dose of inactivated vaccine (IVa) and live attenuated hepatitis A vaccines (IVb), respectively. Available at http://www.who.int/entity/immunization/position_ papers/hepatitisA_grad_longterm_efficacy.pdf.
47. Grading of scientific evidence – Table Va and Vb: evidence of long-term protection against disease (Va) and of long-term sero-protection (Vb), respectively, following a single dose of inactivated hepatitis A vaccine). Available at http://www.who.int/ entity/immunization/position_papers/hepatitisA_grad_longterm_protection.pdf.
48. Demicheli V et al. The effectiveness and safety of hepatitis A vaccine: a systematic review. Vaccine, 2003, 21: 2242–2245.
49. Black S et al. A post-licensure evaluation of the safety of inactivated hepatitis A  vaccine (VAQTA, Merck) in children and adults. Vaccine, 2004, 22: 766–772.
50. Wang XY et al. Long-term immunogenicity after single and booster dose of a live attenuated hepatitis A vaccine: results from 8-year follow-up. Vaccine, 2007, 25: 446–449.
51. Mao JS et al. Further evaluation of the safety and protective efficacy of live attenuated hepatitis A vaccine (H2-strain) in humans. Vaccine, 1997, 15: 944–947.
52. Zhao YL et al. H2 strain attenuated live hepatitis A vaccines: protective efficacy in a hepatitis A outbreak. World Journal of Gastroenterology, 2000, 6: 829–832.
53. Meltzer MI et al. The economics of vaccinating restaurant workers against hepatitis A. Vaccine, 2001, 19: 2138–145.
54. Overton ET et al. Predictors of immunity after hepatitis A vaccination in HIV-infected persons. Journal of Viral Hepatitis, 2007, 14: 189–193.
55. Wallace MR et al. Safety and immunogenicity of an inactivated hepatitis A vaccine among HIV-infected subjects. Clinical Infectious Diseases, 2004, 39: 1207–1213.
56. D’Acremont V et al. Immunogenicity and safety of a virosomal hepatitis A vaccine (Epaxal) in the elderly. Journal of Travel Medicine, 2006, 13: 78–83.
57. Shouval D et al. Safety, tolerability, and immunogenicity of an inactivated hepatitis A vaccine: effects of single and booster injections, and comparison to administration of immune globulin. Journal of Hepatology, 1993, 18 Suppl 2: S32–37.
58. Anonychuk AM et al. Cost-effectiveness analyses of hepatitis A vaccine: a systematic review to explore the effect of methodological quality on the economic attractiveness of vaccination strategies. Pharmacoeconomics, 2008, 26: 17–32.