Skróty: BCG – szczepienie przeciwko gruźlicy, DTP – szczepienie przeciwko błonicy, tężcowi i krztuścowi, HIV – ludzki wirus niedoboru odporności, HIV+ – pacjent zakażony HIV, MMR – szczepienie przeciwko odrze, śwince i różyczce, PTN AIDS – Polskie Towarzystwo Naukowe AIDS, PSO – Program Szczepień Ochronnych, WHO – Światowa Organizacja Zdrowia
Wstęp
Szacuje się, że na całym świecie żyje około 37 milionów osób zakażonych ludzkim wirusem niedoboru odporności (HIV), w tym 1,8 miliona dzieci.1 W Polsce od momentu wprowadzenia rejestracji zakażeń HIV w 1985 roku zakażenie rozpoznano u 23 656 osób (dane z 31 października 2018 r.).2 W Polsce obecnie leczonych jest >10 500 pacjentów, w tym >100 dzieci (dane z początku 2018 r.).3 Najprawdopodobniej jednak te liczby są niedoszacowane i rzeczywista liczba osób zakażonych HIV w Polsce – w tym dzieci i młodzieży – jest kilkukrotnie większa. Znakomita większość dzieci zdiagnozowanych w Polsce to pacjenci, którzy nabyli zakażenie drogą wertykalną – odmatczyną. Ponieważ do momentu aktualizacji rozporządzenia Ministra Zdrowia w sprawie standardu organizacyjnego opieki okołoporodowej wykonanie badania w kierunku obceności przeciwciał anty-HIV nie było obowiązkowe (obowiązkowe było jedynie zalecenie przez lekarza 2-krotnego wykonania tego oznaczenia w ciąży),4 wiele ciężarnych kobiet HIV+ było nieświadomych swojego zakażenia. Ryzyko przekazania zakażenia HIV dziecku wynosi w takiej sytuacji nawet 30% (zwłaszcza, jeśli wiremia matki jest duża, poród rozwiązano drogami natury i/lub był powikłany, a następnie matka karmi piersią).5 Ponieważ zakażenie HIV u dziecka może przez pierwsze miesiące lub lata życia nie dawać objawów lub dawać objawy nieswoiste, których wielu lekarzy nie kojarzy z HIV, może pozostać niewykryte przez długi czas. Zupełnie inaczej jest, gdy ciężarna wie o swoim zakażeniu (została zdiagnozowana przed ciążą lub w trakcie ciąży). Jeśli stosuje się do zaleceń i regularnie przyjmuje leki przeciwretrowirusowe, ciążę rozwiązano zgodnie z zaleceniami dla matek HIV+, a dziecko nie jest karmione piersią i rozpoczęło profilaktyczne przyjmowanie leków przeciwretrowirusowych niezwłocznie po urodzeniu, ryzyko przekazania zakażenia dziecku jest bliskie zeru.6 W 2017 roku leczeniem przeciwretrowirusowym objęto 46 kobiet ciężarnych zakażonych HIV, odnotowano 35 porodów u kobiet HIV+ i tyle samo noworodków otrzymało leki przeciwretrowirusowe w ramach profilaktyki zakażeń wertykalnych.3
Finansowanie szczepień dla dzieci zakażonych HIV i dzieci matek HIV+
Opieka nad pacjentami HIV+ (w tym kobietami w ciąży i następnie ich dziećmi w pierwszych
latach życia, niezależnie od statusu zakażenia)
odbywa się w ramach programu polityki zdrowotnej
Ministerstwa Zdrowia „Leczenie antyretrowirusowe
osób żyjących z wirusem HIV w Polsce”.3
Program ten nie tylko zapewnia pacjentom zakażonym
badania diagnostyczne i bezpłatne leczenie
przeciwretrowirusowe (które w związku ze swoistością
zakażenia wirusem HIV ma charakter
bezterminowy), ale również szczepienia ochronne
dla osób zakażonych wirusem HIV i dzieci matek
HIV+. Aktualnie jest to w praktyce jedyna grupa
ryzyka w Polsce, która otrzymuje bezpłatnie tak
szeroki wachlarz szczepień. Dla dzieci zakażonych
HIV zapewnione są preparaty wysoce skojarzone
typu „6 w 1” (DTPa-IPV-Hib-HBV), szczepienia
przeciwko meningokokom, grypie, ospie wietrznej,
wirusowemu zapaleniu wątroby (WZW) typu A,
HPV oraz szczepienia obowiązkowe dla populacji
ogólnej – przeciwko WZW typu B, pneumokokom
oraz odrze, śwince i różyczce (MMR). Należy jednak
podkreślić, że zakup szczepionek obywa się z innych środków niż w przypadku populacji ogólnej
oraz pozostałych grup ryzyka zdefiniowanych w Programie Szczepień Ochronnych (PSO).
Szczepienia u dzieci zakażonych wirusem HIV
najczęściej są realizowane w ośrodku, w którym
prowadzona jest terapia przeciwretrowirusowa
(i który ma dostęp do szczepionek zakupionych
szczególnie dla tej grupy). Lekarze mają zatem
pełny wgląd w status immunologiczny pacjenta i mogą ocenić, czy w danym momencie może on
wytworzyć dobrą odpowiedź poszczepienną oraz
czy podanie szczepionki („żywej”) będzie dla niego
bezpieczne.
Zalecany schemat szczepień ochronnych dla dzieci HIV+
Polskie zalecenia dotyczące szczepień dzieci HIV+
są częścią corocznie aktualizowanego szczegółowego,
obszernego dokumentu „Zasady opieki nad
osobami zakażonymi HIV. Zalecenia Polskiego Towarzystwa
Naukowego AIDS (PTN AIDS)”.3 Schemat
szczepień zalecany dla pacjentów HIV + przez
PTN AIDS jest zgody z wytycznymi Centers for
Disease Control and Prevention (CDC)7 i w dużym
stopniu przypomina schemat przeznaczony
dla populacji ogólnej.8
Poniżej wymieniono równice między schematem
standardowym i przeznaczonym dla pacjentów
HIV+.
1) PSO dla pacjentów HIV+ nie przewiduje stosowania szczepionki przeciwko gruźlicy (BCG) ani w 1. dobie życia, ani nigdy później, ponieważ w Europie tego szczepienia nie wykonuje się u pacjentów HIV+ (w zaleceniach określane jako „przeciwwskazane”).
2) Szczepionkę przeciwko pneumokokom podaje się niemowlętom w schemacie 3+1 (jak w innych grupach ryzyka; terminy szczepień takie jak w ogólnym PSO). Stosuje się szczepionkę 13-walentną.
3) Do realizacji szczepienia przeciwko krztuścowi stosuje się szczepionkę z bezkomórkowym komponentem krztuśca (DTPa). Terminy szczepień takie same jak w ogólnym PSO.
4) W PSO dla dzieci zakażonych HIV uwzględniono szczepienia zalecane (z wyjątkiem szczepienia przeciwko rotawirusom), które nie są refundowane dla ogólnej populacji:
- szczepienie przeciwko grypie od 7. miesiąca życia (za pierwszym razem 2 dawki w odstępie co najmniej 4 tygodni, następnie 1 dawka w każdym sezonie infekcyjnym)
- szczepienie przeciwko WZW typu A – po ukończeniu 1. roku życia 2 dawki w odstępie co najmniej 6 miesięcy
- szczepienie przeciwko ospie wietrznej – 2 dawki w odstępie co najmniej 3 miesięcy (u pacjentów bez głębokiej immunosupresji)
- szczepienie przeciwko meningokokom grupy C – po ukończeniu 2. miesiąca życia, w schemacie 2+1
- szczepienie przeciwko meningokokom grupy B – zgodnie z zaleceniami PTN AIDS należy podać 2 dawki dzieciom >3. roku życia
- szczepienie przeciwko HPV – zalecane są 3 dawki, począwszy od 10. roku życia, szczepienie wykonuje się zarówno u dziewczynek, jak i chłopców zakażonych HIV.
Pozostałe szczepionki obowiązkowe dla pacjentów HIV+ podaje się w podobnych schematach i w podobnym wieku, jak w przypadku populacji ogólnej, tzn.:
- szczepienie przeciwko inwazyjnym zakażeniom Haemophilus influenza typu b w schemacie 3+1 (od 2. mż.)
- szczepienie przeciwko polio w schemacie 2+1 (od 3.–4. mż.), a następnie dawka przypominająca w 6. roku życia
- szczepienie przeciwko WZW typu B w 1. dobie życia, a następnie w 2. i 7. miesiącu życia (dodatkowo przewidziana jest rewakcynacja u pacjentów, u których stężenie anty-HBs zmniejsza się do wartości <100 mIU/ml)
- szczepienie MMR w 13. miesiącu życia i 10. roku życia (w chwili pisania niniejszego artykułu nie są jeszcze dostępne zalecenia na rok 2019, w których prawdopodobnie zostanie uwzględnione zalecenie podania drugiej dawki szczepionki MMR w 6. rż.); szczepienie jest przeciwwskazane u pacjentów w głębokiej immunosupresji.
Realizacja zaleceń w praktyce
Zaproponowany powyżej przez CDC i PTN AIDS
kalendarz szczepień dla dzieci HIV+ w praktyce
rzadko jest realizowany w takim kształcie. U dzieci, o których w momencie narodzin wiadomo, że
ich matki są HIV+, natychmiast rozpoczyna się
profilaktykę przeciwretrowirusową, dzięki czemu
bardzo rzadko ulegają one zakażeniu. Jednak większość
odmatcznych zakażeń HIV u dzieci rozpoznaje
się w wieku kilku miesięcy lub kilku, a nawet
kilkunastu lat. Zazwyczaj opóźnienie to wynika z niewiedzy matki (lub lekarza) o jej zakażeniu HIV. W takiej sytuacji dziecko zwykle zrealizowało już
szczepienia należne dla pierwszych lat życia, a więc
nie było szczepione według kalendarza zalecanego
dla dzieci HIV+. Najprawdopodobniej otrzymało
BCG, nie było szczepione przeciwko pneumokokom w zalecanym schemacie (otrzymało szczepienie w schemacie 2+1 lub nie było szczepione w ogóle),
mogło otrzymać DTPw zamiast DTPa itd.
W praktyce klinicznej ustalenie indywidualnego
kalendarza szczepień dla pacjenta HIV+ najczęściej
sprowadza się więc do dopasowania do zastanej
sytuacji: dziecko otrzymało już niektóre lub
wszystkie szczepienia przewidziane dla populacji
ogólnej zanim rozpoznano u niego zakażenie HIV i należy ustalić, jak dalej ma być szczepione.
Stan immunologiczny pacjenta HIV+ a szczepienia
Zakażenie HIV uderza w tę część układu immunologicznego,
która ma kluczowe znaczenie dla wytworzenia i utrzymania odporności poszczepiennej.
Przede wszystkim rezultatem zakażenia jest istotne
zmniejszenie liczebności i upośledzenie funkcji
limfocytów T CD4+ oraz zmieniona dystrybucja
subpopulacji limfocytów T. Choć HIV nie zakaża
bezpośrednio limfocytów B (ponieważ nie mają
na swojej powierzchni antygenu CD4), to interakcja
pomiędzy glikoproteinami otoczki HIV oraz
komórkami B zmienia ich zdolność do proliferacji
oraz dojrzewania i tworzenia przeciwciał.9
Z tego względu dla planowania szczepień u pacjentów
zakażonych HIV istotne znaczenie ma
wiedza na temat tego, jaki jest ich status immunologiczny.
Prawidłowo prowadzona przez lekarza i odpowiednio realizowana przez pacjenta terapia
HAART (ang. highly active antiretroviral therapy)
prowadzi do zahamowania replikacji wirusa, a następnie
do rekonstytucji układu immunologicznego. U takich pacjentów można z powodzeniem
realizować szczepienia ochronne.
Należy jednak pamiętać, że jeśli dziecko otrzymało
szczepionki obowiązkowe zgodnie z PSO dla
pierwszych lat życia jeszcze przed rozpoznaniem
zakażenia HIV, to nie wiadomo, jaki był jego status
immunologiczny w momencie ich wykonywania.
Być może układ immunologiczny był już wtedy
częściowo niewydolny i nie wytworzył właściwej
odpowiedzi poszczepiennej, dlatego należy się liczyć z koniecznością rewakcynacji.10 W celu oceny
konieczności podawania dodatkowych dawek
szczepionek zaleca się badanie stężenia przeciwciał
poszczepiennych.11 Niestety nie dla wszystkich
chorób, którym można zapobiegać poprzez
szczepienia, ustalono tzw. ochronne stężenie przeciwciał.
Wartości te można określić w odniesieniu
do szczepienia przeciwko WZW typu B i A, tężca,
odry, różyczki oraz ospy wietrznej, ale jest to bardzo
trudne w przypadku szczepionek przeciwko
pneumokokom, Hib, meningokokom, krztuścowi
czy błonicy (ze względu na brak lub ograniczony
dostęp do odpowiednich testów, brak korelacji między
stężeniem przeciwciał a ochroną przed zakażeniem).
Poniżej podano wytyczne europejskie11 dotyczące postępowania w szczepieniach u pacjentów HIV+.
1) Pacjent bez niedoboru odporności z ochronnym stężeniem przeciwciał: szczepienie zgodnie z obowiązującym PSO.
2) Pacjent bez niedoboru odporności lub z łagodnym niedoborem odporności oraz brak ochronnego stężenia przeciwciał:
- 1 dawka przypominającą, a następnie ponowna ocena stężenia przeciwciał; jeśli stężenie jest nadal suboptymalne, wskazane jest zastosowanie pełnego schematu szczepienia, a następnie ponowna ocena stężenia przeciwciał
- w przypadku ekspozycji na wirusa odry lub ospy wietrznej u pacjenta bez ochronnego stężenia przeciwciał przeciwko tym wirusom, należy zastosować immunizację bierną, a następnie zaplanować dodatkowe dawki szczepionek.
3) Umiarkowany lub głęboki niedobór odporności i stwierdzony brak ochronnego stężenia przeciwciał:
- zastosowanie szczepionek zabitych (inaktywowanych) może przynieść pewne korzyści, można więc podać wszystkie odpowiednie szczepionki inaktywowane, zwłaszcza u pacjentów, u których dalsza ciągłość obserwacji nie jest pewna
- jeśli ciągłość obserwacji jest zapewniona i pacjent przyjmuje HAART, można opóźnić rozpoczęcie szczepień preparatami inaktywowanymi do momentu osiągnięcia rekonstrukcji immunologicznej i stabilizacji tego stanu (np. 6 mies. po normalizacji liczby limfocytów T CD4)
- po osiągnięciu rekonstrukcji immunologicznej wskazana jest rewakcynacja pacjenta
- u pacjentów eksponowanych na wirusa odry lub ospy wietrznej, a także w przypadku epidemii wskazana jest immunizacja bierna, natomiast po rekonstrukcji immunologicznej należy podać dodatkowe dawki szczepionek.
W ustaleniu bezpieczeństwa szczepionek „żywych” u pacjentów HIV+ bardzo przydatne są aktualne zalecenia Infectious Diseases Society of America (IDSA),12 w których zdefiniowano liczbę limfocytów CD4 pozwalającą na szczepienie MMR oraz przeciwko ospie wietrznej (podane osobno jako szczepienie MMR i VZV w odpowiednich odstępach czasu): u dzieci w wieku 1–13 lat liczba CD4 wynosi ≥15%, a u dzieci w wieku ≥14 lat – ≥200/mm3. Co ciekawe, wytyczne IDSA i Amerykańskiej Akademii Pediatrii13 zalecają wykonywanie szczepienia przeciwko rotawirusom u niemowląt HIV+ i dzieci matek HIV+ zgodnie ze schematem obowiązującym dla dzieci z ogólnej populacji.
Szczepienia w przypadku szczególnej sytuacji epidemiologicznej i programy szczepień w innych krajach
Rekomendacje dotyczące szczepień u pacjentów
HIV+ różnią się w zależności od sytuacji epidemiologicznej w danym rejonie świata.
Interesujące są wytyczne WHO dotyczące profilaktyki
odry u pacjentów HIV+.14 Ze względu
na ciężki przebieg odry u pacjentów zakażonych
HIV, WHO zaleca rutynowe szczepienie przeciwko
tej chorobie dzieci i dorosłych potencjalnie wrażliwych i bezobjawowych, a w sytuacjach szczególnych
zezwala nawet na szczepienie pacjentów
objawowych, niespełniających definicji głębokiej
immunosupresji. Na obszarach, gdzie występuje
dużo zakażeń wirusem HIV i wirusem odry (głównie
afrykańskie kraje rozwijające się), WHO rekomenduje
podanie pierwszej dawki szczepienia już w wieku 6 miesięcy (co należy odnotować jako dawkę
„0”). Następnie podaje się 2 dawki szczepionki
przeciwko odrze, zgodnie z PSO obowiązującym w danym kraju. Zgodnie z zaleceniami WHO, pacjentom
objętym leczeniem HAART należy podać
dodatkową dawkę szczepionki po rekonstytucji immunologicznej
(odsetek limfocytów CD4 20–25%)
lub – jeśli liczba CD4 nie jest monitorowana – po 6–12 miesiącach terapii HAART.
WHO dopuszcza, a nawet zaleca szczepienie
przeciwko BCG u pacjentów HIV+ w krajach
rozwijających się, w których ryzyko gruźlicy jest
duże.15 Warunkiem kwalifikacji do szczepienia
jest realizacja terapii HAART, dobry stan kliniczny
oraz satysfakcjonujący stan immunologiczny
(odsetek limfocytów CD4 >25%).
Również w Europie rekomendacje dotyczące
szczepień pacjentów HIV+ różnią się w pewnych
aspektach pomiędzy poszczególnymi krajami.
Warto zwrócić uwagę na brytyjskie podejście
do szczepień.15 W 2015 roku w Wielkiej Brytanii
wprowadzono obowiązkowe szczepienia przeciwko
meningokokom grupy B u wszystkich niemowląt, w tym dzieci zakażonych HIV. Szczepienie w schemacie
2+1 rozpoczyna się rutynowo od 8. tygodnia
życia. Choć inne wytyczne dotyczące szczepień u dzieci HIV+ są bardziej zachowawcze w tej
kwestii i uwzględniają szczepienie przeciwko
meningokokom grupy B dopiero od ukończenia
2. roku życia wskazując na brak danych dotyczących
bezpieczeństwa stosowania tego szczepienia u młodszych dzieci zakażonych HIV, twórcy
brytyjskiego PSO skupili się przede wszystkim
na ochronie przed zakażeniem meningokokami
grupy B od jak najmłodszego wieku. Dzieci zakażone
HIV są szczepione w Wielkiej Brytanii w ten
sposób od >3,5 roku. Jak dotąd nie zmieniono tego
zalecenia, co pośrednio świadczy o bezpieczeństwie
szczepień przeciwko meningokokom grupy B u niemowląt zakażonych HIV i może stanowić
wskazówkę dla innych krajów. Interesujące jest,
że Brytyjczycy dopuszczają również jednoczasowe
szczepienie MMR i przeciwko ospie wietrznej
dzieci HIV+. Dzieci zakażone HIV (czy też dzieci
matek HIV+) rutynowo są także szczepione przeciwko
rotawirusom.
Szczepienia u dzieci matek HIV+
Noworodki urodzone przez kobiety, o których wiadomo,
że są zakażone HIV, zwykle natychmiast
po urodzeniu otrzymują leczenie przeciwretrowirusowe
(czas trwania 28 dni) i są kierowane
na badania diagnostyczne, w ramach których wykonuje
się 3 lub 4 (w zależności od ryzyka zakażenia)
oznaczenia wiremii HIV w ściśle określonych
odstępach czasu.3 Ostatnie badanie wykonuje się w wieku 4–6 miesięcy. Jeśli w żadnym oznaczeniu
nie wykryto wirusa HIV, można wykluczyć zakażenie u dziecka.
W Europie u noworodków matek HIV+ z zasady
nie wykonuje się szczepienia BCG w 1. dobie
życia (podaje się wyłącznie szczepionkę przeciwko
WZW typu B).3 Natomiast dalsze szczepienia
przeprowadza się zgodnie z PSO dla populacji
ogólnej (z uwzględnieniem szczepień zalecanych,
zazwyczaj w ramach wspomnianego programu
Ministerstwa Zdrowia). Szczepienie BCG należy
wykonać niezwłocznie po ostatecznym wykluczeniu
zakażenia HIV. Uzupełnienie tego szczepienia u niezakażonego HIV niemowlęcia jest niezwykle
istotne. Należy pamiętać, że pozostaje ono w bliskim
kontakcie co najmniej z jedną osobą HIV+
(zwykle z matką, a często również z HIV+ ojcem), a ponieważ gruźlica u pacjentów HIV+ występuje
znacznie częściej niż w populacji ogólnej, dzieci
matek HIV+ stanowią grupę szczególnie dużego
ryzyka zakażenia prątkiem gruźlicy.
Wątpliwości dotyczące HIV i szczepień w codziennej praktyce pediatrycznej
W związku z ograniczeniami dotyczącymi szczepień u pacjentów HIV, niektórzy pediatrzy i neonatolodzy zastanawiają się, czy można wykonywać szczepienie przeciwko gruźlicy u noworodków, których matki nie wykonywały w trakcie ciąży testu anty-HIV. Zgodnie z zaleceniami WHO szczepienie BCG ma priorytetowe znaczenie w krajach, w których istnieje duże ryzyko zachorowania na gruźlicę, dlatego powinno się je podać wszystkim dzieciom po urodzeniu, a decyzja o takim postępowaniu nie powinna zależeć od wiedzy na temat ewentualnej ekspozycji na zakażenie HIV.16,17 Na razie w Polsce nie ma zalecenia, aby badanie w kierunku HIV było warunkiem kwalifikacji do szczepienia BCG. Niemniej jednak optymalne postępowanie u kobiet, u których w trakcie ciąży nie wykonano oznaczenia przeciwciał anty-HIV, jest jak najszybsze zlecenie tego badania na oddziale położniczym, w którym przyjmowany jest poród4 – nie tyle w celu oceny bezpieczeństwa podania BCG, ile w celu jak najwcześniejszej identyfikacji kobiet HIV+ i natychmiastowego rozpoczęcie profilaktyki u noworodka.
Piśmiennictwo:
1. UNAIDS data 2018. www.unaids.org/sites/default/files/media_asset/unaids-data-2018_ en.pdf2. NIZP–PZH. Zakażenia HIV i zachorowania na AIDS w Polsce. wwwold.pzh.gov.pl/oldpage/epimeld/hiv_aids/index.htm
3. Horban A., Podlasin R., Cholewińska G. i wsp.: Zasady opieki nad osobami zakażonymi HIV. Zalecenia Polskiego Towarzystwa Naukowego AIDS, 2018. Polskie Towarzystwo Naukowe AIDS
4. Rozporządzenie Ministra Zdrowia z dnia 16 sierpnia 2018 w sprawie standardu organizacyjnego opieki okołoporodowej. Dz. U. 2018, poz. 1756
5. Peterson T.A.: HIV in pregnancy. emedicine.medscape.com/article/1385488-overview
6. Preventing Mother-to-Child Transmission of HIV. www.hiv.gov/hiv-basics/hiv-prevention
7. CDC. Recommended child and adolescent immunization schedule by medical condition, United States, 2019. www.cdc.gov/vaccines/schedules/hcp/imz/child-indications.html
8. Załącznik do komunikatu Głównego Inspektora Sanitarnego z dnia 25 października 2018 r. w sprawie Programu Szczepień Ochronnych na rok 2019. Dz. U. Ministra Zdrowia, poz. 104 (25 października 2018 r.)
9. Cagigi A., Cotugno N., Giaquinto C. i wsp.: Immune reconstitution and vaccination outcome in HIV-1 infected children. Present knowledge and future directions. Hum. Vaccin Immunother., 2012; 8: 1784–1794
10. Sutcliffe C.G., Moss W.J.: Do children infected with HIV receiving HAART need to be revaccinated? Lancet Infect. Dis., 2010; 10: 630–642
11. Menson E.N., Melando M.J., Castelli G.: Guidance on vaccination of HIV-infected children in Europe. HIV Medicine, 2012; 13: 333–336
12. Rubin L.G., Levin M.J., Ljungman P. i wsp.: 2013 IDSA Clinical Practice Guideline for vaccination of the immunocompromised host. Clin. Infect. Dis., 2014; 58: e44–e100
13. Red Book 2018–2021 Report of the Committee on Infectionus Diseases. 31st ed. 2018: 67–111
14. Summary of WHO Position Papers: Recommended routine immunizations for children. www.who.int/immunization
15. Vaccination of HIV infected children (UK schedule, 2018) www.chiva.org.uk/files/8315/4453/4519/Vaccination_of_HIV_infected_children_2018.pdf
16. WHO. Safety of BCG vaccine in HIV-infected children: www.who.int/vaccine_safety/committee/topics/bcg/immunocompromised/Dec_2006/en/
17. Nuttall J.C.J., Eley S.B.: BCG vaccination in HIV-infected children. Tuberc. Res. Treat., 2011; 2011: 712–736