Przedwczesne pęknięcie błon płodowych a ryzyko niedoboru odporności u wcześniaków

Skróty: PROM – przedwczesne pęknięcie błon płodowych, PPROM – pęknięcie błon płodowych przed 37. tygodniem ciąży

Na wykładzie dotyczącym szczepień przeciwko pneumokokom dowiedziałem się, że: „ …badania genetyczne potwierdzają, iż u 40% wcześniaków urodzonych z PROM w Polsce istnieje duże ryzyko defektu odporności wrodzonej”. Prelegentka powołała się na badania amerykańskie z 2017 i 2018 r., m.in. Modi i Straussa. Czy rzeczywiście te publikacje dają podstawy do takich wniosków?

Przedstawiony na podstawie publikacji Modi i Straussa wniosek, że „ …badania genetyczne potwierdzają, że u 40% wcześniaków urodzonych po przedwczesnym pęknięciu błon płodowych (PROM) w Polsce istnieje ryzyko wystąpienia defektu odporności wrodzonej” trzeba uznać za nieuprawniony.

Badania przeprowadzono w populacji kobiet afroamerykańskich (grupa badana) i pochodzenia europejskiego (grupa kontrolna). Uzyskanych wyników nie należy odnosić do populacji kobiet w Polsce. Autorzy cytowanych publikacji wyraźnie podkreślili w podsumowaniu, której populacji dotyczą ich wnioski. Dodatkowo badanie to nie jest w pełni wiarygodne ze względu na ograniczenia metodologiczne.

Wprawdzie same badania molekularne przeprowadzono zgodnie z aktualnymi standardami, ale cytowana publikacja posiada kilka istotnych ograniczeń:

• grupa badana i kontrolna są za małe pod względem liczebności (dla identyfikacji genów kandydujących wykorzystano: grupa z PROM n = 79, grupa kontrolna n = 43; dla genotypowania zidentyfikowanych genów kandydujących: grupa z PPROM n = 188, grupa kontrolna n = 175) – biorąc pod uwagę, że PROM to cecha kompleksowa warunkowana przez wiele genów oraz przez czynniki środowiskowe, liczebność grupy badanej i kontrolnej jest zdecydowanie za mała dla uzyskania wyników wiarygodnych i mocnych w sensie statystycznym
• sposób doboru grupy kontrolnej budzi zastrzeżenie – jako grupę kontrolną wybrano populację pochodzenia europejskiego, jednak dla lepszego uwiarygodnienia wyników brakuje grupy kontrolnej złożonej z kobiet o pochodzeniu afroamerykańskim, które urodziły dziecko w fizjologicznym terminie porodu
• heterozygotyczne mutacje w zakresie genów kandydujących stwierdzano tylko u noworodków, a ich pochodzenie jest nieznane (de novo, odziedziczone po matce czy po ojcu?)
• wyniki analizy statystycznej mają umiarkowane znaczenie – łączna częstość wariantów w grupie PPROM, w porównaniu z grupą kontrolną, była znamienna na poziomie p = 0,04 (po uwzględnieniu poprawki).

Formułując wnioski na podstawie badań genetycznych, nie należy zapominać, że wszystkie wyniki badań molekularnych, zwłaszcza dotyczących chorób kompleksowych, można uznać za wiarygodne i istotne klinicznie po ich potwierdzeniu przez niezależną grupę badaczy/laboratorium w badaniach obejmujących inną populację, ale pochodzącą z tej samej grupy etnicznej. Innymi słowy, aby odnosić wyniki takich badań do populacji rasy białej, należałoby przeprowadzić badania właśnie w takiej grupie kobiet. Autorzy publikacji sugerują, że stwierdzone mutacje – które, podkreślam, dotyczyły tylko jednego allelu (heterozygotyczność) – mogą odpowiadać za szkodliwy efekt w zakresie mechanizmów odporności wrodzonej. Nie wiadomo jednak, jaki jest faktyczny efekt fenotypowy tych wariantów. Odpowiedź na to pytanie wymagałaby z kolei badania ekspresji tych genów (transkryptom) oraz oceny składu produktów białkowych kodowanych przez te geny (proteom).

Trzeba także zwrócić uwagę na kompleksową etiologię wcześniactwa (PPROM), w której istotną rolę odgrywają czynniki środowiskowe (odziedziczalność szacowana na podstawie badań bliźniąt waha się w granicach 17–40%). Na genetyczną podatność składa się ogromna i bliżej nieznana liczba bardzo rzadkich wariantów/mutacji potencjalnych genów kandydujących o małym efekcie fenotypowym, których ekspresja jest modyfikowana przez czynniki epigenetyczne. Warianty te mogą wywierać efekt addytywny i/lub multiplikacyjny dopiero w dużej liczbie, a w połączeniu z czynnikami środowiskowymi spowodować wystąpienie PROM lub porodu przedwczesnego. Zakładając progowy model dziedziczenia cech kompleksowych, w którym łączna (czynniki genetyczne i środowiskowe) podatność ma normalny rozkład, należy się liczyć, że różne populacje będą się charakteryzowały odmiennym progiem podatności. Podsumowując, cytowane publikacje nie potwierdzają stwierdzenia zacytowanego w pytaniu.