Czy szczepionki wektorowe lub mRNA przeciwko COVID-19 mogą modyfikować genom osoby zaszczepionej?

Czy matrycowe RNA (mRNA), kodujące glikoproteinę S SARS-CoV-2 lub wektor adenowirusowy niosący gen kodujących antygeny SARS-CoV-2 użyte w szczepionkach przeciwko COVID-19 mogą wpłynąć negatywnie na genom osoby zaszczepionej takim preparatem?

Skróty: COVID-19 (coronavirus disease) – choroba spowodowana przez SARS-CoV-2, SARS-CoV-2 (severe acute respiratory syndrome coronavirus 2) – koronawirus zespołu ostrej niewydolności oddechowej 2

Podczas każdego naturalnego zakażenia wirusowego materiał genetyczny wirusa w postaci DNA lub RNA jest wprowadzany do wielu komórek człowieka. Na podstawie tej informacji genetycznej komórki produkują białka wirusowe niezbędne do replikacji materiału genetycznego patogenu oraz jego białka strukturalne wchodzące w skład nowych cząstek wirusowych (wirionów potomnych). W ten sposób molekularna maszyneria komórek gospodarza wykorzystywana jest do tworzenia i uwalniania potomnych wirusów.

W szczepionkach genetycznych mechanizm wprowadzania materiału genetycznego do komórek i ekspresji genów naśladuje naturalne zakażenia, ale na znacznie mniejszą, ograniczoną skalę. Do komórek wprowadzony zostaje gen kodujący antygen kluczowy w ochronnej odpowiedzi immunologicznej przeciwko chorobie zakaźnej (tzw. antygen szczepionkowy), na podstawie którego komórka gospodarza produkuje to białko. W odróżnieniu od naturalnej infekcji, szczepionki genetyczne nie wprowadzają całego genomu wirusa do komórki, lecz jedynie jego fragment. W większości badanych szczepionek przeciwko SARS-CoV-2 jest to pojedynczy gen kodujący białko powierzchniowe S – tzw. białko kolca.¹ Antygen szczepionkowy wyprodukowany w komórkach znajdujących się w okolicy wstrzyknięcia szczepionki zostaje zaprezentowany układowi immunologicznemu, co prowadzi do wzbudzenia odpowiedzi immunologicznej.

Wśród szczepionek przeciwko SARS-CoV-2, które są aktualnie w fazie badań klinicznych, jest wiele szczepionek genetycznych, a najbardziej zaawansowane preparaty oparte są na 2 platformach technologicznych:

1. wektorach adenowirusowych – na przykład szczepionka ChAdOx1 nCoV-19 (AZD1222) Uniwersytetu w Oxfordzie i firmy AstraZeneca
2. matrycowym RNA (mRNA) – na przykład szczepionki mRNA-1273 (Moderna/NIAID) i BNT162b2 (BioNTech/Fosun Pharma/ Pfizer).²

Wektor ChAdOx1 nCoV-19 jest wektorem replikacyjnie defektywnym, co oznacza, że przenosi DNA do komórek docelowych, ale nie jest w stanie się w nich namnażać, gdyż pozbawiony jest genu koniecznego do replikacji materiału genetycznego.^3,4 Zapobiega to namnażaniu się wektorów i ich rozprzestrzenianiu w organizmie. Naturalny cykl replikacyjny adenowirusów jest pozachromosomalny – kwas DNA jest wprowadzany do jądra komórkowego, ale nie jest trwale włączany do genomu gospodarza ani replikowany w kolejnych cyklach komórkowych wraz z chromosomami gospodarza. Na podstawie wprowadzonego DNA powstaje mRNA, który – po przemieszczeniu się z jądra komórkowego do cytoplazmy – jest matrycą do syntezy białka antygenu szczepionkowego. Komórki transdukowane („zakażone”) wektorami adenowirusowymi prezentują obce antygeny w postaci krótkich peptydów związanych z cząstkami MHC na błonie komórkowej. Dochodzi do wzbudzenia reakcji immunologicznych, w tym reakcji cytotoksycznych wobec transdukowanych komórek, co prowadzi do ich eliminacji (zabicia). Dlatego też ekspresja genów przenoszonych przez szczepionkowe wektory adenowirusowe i produkcja kodowanych przez nie białek jest krótkotrwała oraz ograniczona do komórek jedynie w okolicy wstrzyknięcia szczepionki (w mniejszym stopniu w lokalnych węzłach chłonnych w wyniku przemieszczania się immunologicznych komórek fagocytujących).⁵

W przypadku szczepionek mRNA wprowadzony do komórek w okolicy wstrzyknięcia materiał genetyczny służy bezpośrednio jako matryca do syntezy polipeptydów w cytoplazmie. RNA nie ma możliwości włączenia się do DNA gospodarza i replikacji w czasie podziałów komórkowych, bo są to biochemicznie zupełnie inne związki. Poza tym nici mRNA są szybko degradowane po wyprodukowaniu kodowanych przez nie białek. Podobnie jak to opisano powyżej, reakcje cytotoksyczne układu immunologicznego prowadzą do stopniowego usuwania komórek prezentujących obce antygeny.^6,7 Obecność mRNA ze szczepionki w organizmie osoby szczepionej jest więc także krótkotrwała.

Podsumowując, ani szczepionkowe wektory adenowirusowe, ani cząsteczki mRNA zawarte w szczepionkach nie mają zdolności modyfikacji genomu komórkowego gospodarza, obecność materiału genetycznego ze szczepionki w komórkach jest przejściowa, a komórki produkujące obce białka są stopniowo usuwane z tkanek na drodze naturalnych reakcji cytotoksycznych.

Wektory adenowirusowe są najlepiej przebadanymi wektorami wirusowymi, testowanymi od lat w licznych badaniach klinicznych terapii genowych, przeciwnowotworowych i szczepionkach, a do tej pory nie zaobserwowano negatywnych zjawisk związanych z wpływem na ludzki genom.⁸ Z kolei szczepionki oparte na mRNA są wprawdzie badane krócej niż wektory wirusowe, jednak ze względu na brak biologicznej możliwości włączania RNA do DNA komórkowego uważa się je za bezpieczniejsze od szczepionek DNA w kwestii potencjalnego wpływu na genom gospodarza.⁶