Czy podawać oseltamiwir każdemu pacjentowi z grypopodobnym zapaleniem dolnych dróg oddechowych?

* Kryteria wyboru badań, opis procesu kwalifikacji oraz słownik podstawowych pojęć używanych w opisie badań klinicznych znajdują się na stronie internetowej Medycyny Praktycznej w zakładce Artykuły (www.mp.pl/artykuly/slownik).
** Obliczone przez autora opracowania na podstawie danych zawartych w artykule.

Opracowała mgr Małgorzata Ściubisz
Konsultował dr hab. n. med. Ernest Kuchar

Skróty: analiza ITT – analiza w grupach wyodrębnionych zgodnie z zaplanowanym leczeniem, analiza per protocol – analiza w grupach wyodrębnionych zgodne z protokołem badania, CI – przedział ufności, LRTI – zakażenie dolnych dróg oddechowych, OIT – oddział intensywnej terapii, RCT – badanie z randomizacją

Metodyka: RCT przeprowadzone w 9 szpitalach w Louisville w Stanach Zjednoczonych; próba otwarta, analiza ITT oraz analiza per protocol
Populacja: dorośli (56% mężczyźni) w wieku ≥18 lat (mediana: 62 lata) hospitalizowani z powodu LRTI (ostre zapalenie oskrzeli, zaostrzenie przewlekłego zapalenia oskrzeli lub pozaszpitalne zapalenie płuc) definiowanego jako: obecność dwóch objawów przedmiotowych lub podmiotowych ze strony układu oddechowego (pojawienie się lub nasilenie kaszlu, zmiana ilości lub rodzaju odksztuszanej plwociny, zmniejszenie saturacji [saturacja <90% przy oddychaniu powietrzem atmosferycznym lub w przypadku domowego leczenia tlenem zwiększenie zapotrzebowania na tlen o 1 l/min], epizod duszności, zwiększenie częstotliwości oddechów lub pojawienie się objawów osłuchowych [rzężeń, furczeń, świstów]) oraz jednego objawu ostrego zakażenia przy przyjęciu (temperatura ciała >38°C lub <35,6°C, subiektywne odczucie gorączki, dreszcze lub ból mięśni w wywiadzie, nieprawidłowości układu białokrwinkowego lub zaburzenia świadomości)
Interwencja: standardowa terapia (antybiotykoterapia empiryczna) + oseltamiwir p.o. w dawce 75 mg 2 razy/24 h przez 7 dni; podawanie oseltamiwiru rozpoczynano najszybciej jak to było możliwe (≤24 h od przyjęcia do szpitala) – 556 pacjentów
Kontrola: tylko standardowa terapia (antybiotykoterapia empiryczna) – 551 pacjentów
Wyniki: Do badania zakwalifikowano 1107 pacjentów, u których rozpoznano LRTI, w tym 96 pacjentów z potwierdzonym zakażeniem wirusem grypy. Mediana czasu od momentu przyjęcia do szpitala do momentu rozpoczęcia leczenia oseltamiwirem wyniosła 22 h. Mediana czasu od momentu wystąpienia objawów LRTI do momentu przyjęcia do szpitala wyniosła 5 dni, a do momentu rozpoczęcia podawania oseltamiwiru – 6 dni.

Analiza ITT
U pacjentów otrzymujących oseltamiwir jako dodatek do standardowej terapii, w porównaniu z pacjentami otrzymującymi tylko standardową terapię, stwierdzono:

• podobne ryzyko niepowodzenia leczenia (złożony punkt końcowy: brak poprawy klinicznej w ciągu 7 dni leczenia, konieczność leczenia na OIT, konieczność ponownej hospitalizacji w ciągu 30 dni od wypisu ze szpitala, zgon w ciągu 30 dni) – 24 vs 25% (RR**: 0,93 [95% CI: 0,76–1,44])
• podobne ryzyko braku poprawy klinicznej w ciągu 7 dni leczenia – 10 vs 9% (RR**: 1,03 [95% CI: 0,72–1,48])
• podobne ryzyko konieczności leczenia na OIT po 24 h hospitalizacji – 3 vs 4% (RR**: 0,64 [95% CI: 0,34–1,23])
• podobne ryzyko konieczności ponownej hospitalizacji w ciągu 30 dni od wypisu ze szpitala – 16 vs 16% (RR**: 1,01 [95% CI: 0,52–1,97])
• podobne ryzyko zgonu w ciągu 30 dni – 5 vs 5% (RR**: 0,82 [95% CI: 0,48–1,42]).

Badane grupy nie różniły się także w zakresie dodatkowych punktów końcowych (czas do momentu osiągnięcia poprawy klinicznej, czas hospitalizacji, ryzyko zgonu w trakcie hospitalizacji, ryzyko zgonu w ciągu roku).

Analiza per protocol
Uwzględniono tylko tych pacjentów, u których w próbce pobranej z nosowej części gardła metodą PCR potwierdzono wirusa grypy i zastosowano leczenie zgodnie z protokołem.
U pacjentów otrzymujących oseltamiwir jako dodatek do standardowej terapii (29 chorych), w porównaniu z pacjentami otrzymującymi tylko standardową terapię (45 chorych), stwierdzono:

• podobne ryzyko niepowodzenia leczenia (definicja jw.) – 14 vs 24% (RR**: 0,56 [95% CI: 0,20–1,49])
• podobne ryzyko braku poprawy klinicznej w ciągu 7 dni leczenia – 1 vs 5% (RR**: 0,31 [95% CI: 0,05–1,85])
• podobne ryzyko konieczności leczenia na OIT po 24 h hospitalizacji – 1 vs 1% (RR**: 1,55 [95% CI: 0,17–14,47])
• podobne ryzyko konieczności ponownej hospitalizacji w ciągu 30 dni od wypisu ze szpitala – 3 vs 5% (RR**: 0,93 [95% CI: 0,26–3,25])
• podobne ryzyko zgonu w ciągu 30 dni – 1 vs 2% (RR**: 0,78 [95% CI: 0,10–5,66]).

Badane grupy nie różniły się również w zakresie dodatkowych punktów końcowych (czas do momentu osiągnięcia poprawy klinicznej, czas hospitalizacji, ryzyko zgonu w trakcie hospitalizacji, ryzyko zgonu w ciągu roku).

Komentarz

dr hab. n. med. Ernest Kuchar
Klinika Pediatrii z Oddziałem Obserwacyjnym Warszawskiego Uniwersytetu Medycznego

Co już wiadomo na ten temat?

Aktualnie zapalenie płuc i grypa stanowią główną przyczynę zgonów z powodu chorób zakaźnych w Stanach Zjednoczonych i innych krajach rozwiniętych. Coroczne epidemie grypy dotykają wielu dorosłych i odpowiadają za miliony zachorowań. Nawet przy niewielkim odsetku powikłań, powszechne zakażenia wywołane przez wirusy grypy przekładają się na ogromną liczbę zaostrzeń chorób przewlekłych, hospitalizacji i zgonów. Ze względu na mutacje wirusów grypy, ich zmienną cyrkulację oraz trudności w corocznym dopasowaniu składu szczepionek, sezony grypowe znacznie różnią się od siebie. Światowa Organizacja Zdrowia (WHO) wskazuje, że co roku na świecie na grypę choruje średnio 5–10% dorosłych i 20–30% dzieci. Natomiast według obliczeń European Centre of Disease Prevention and Control roczna zachorowalność na grypę w krajach Unii Europejskiej wynosi 10–30% populacji, z przewagą zakażeń wśród dzieci.¹ Z kolei wyniki metaanalizy badań z randomizacją wskazują, że w sezonie epidemicznym na grypę choruje średnio około 2,5% dorosłych, do 10,5% dzieci w wieku szkolnym oraz aż 32% dzieci <6. roku życia, zatem zakażenia i zachorowania dominują wśród dzieci.^2,3 Nieco trudniej oszacować, ilu pacjentów zakażonych wirusem grypy znajduje się wśród osób przyjmowanych do szpitali z ostrymi objawami oddechowymi. Niezależnie od różnic w obliczeniach, grypa jest najgroźniejszym zakażeniem wirusowym układu oddechowego, które potrafimy leczyć przyczynowo i zapobiegać mu za pomocą szczepień. U chorych przyjmowanych do szpitali z powodu grypy najczęściej obserwuje się objawy zakażenia dolnych dróg oddechowych (LRTI) w postaci zapalenia płuc nabytego w środowisku pozaszpitalnym (PZP) oraz zaostrzenia przewlekłej obturacyjnej choroby płuc lub ostrego zapalenia oskrzeli. U pacjentów hospitalizowanych z powodu bakteryjnego PZP opóźnienie antybiotykoterapii wiąże się z gorszym rokowaniem. Z tego powodu standardowym postępowaniem w takich przypadkach jest empiryczna antybiotykoterapia rozpoczęta natychmiast po ustaleniu właściwego rozpoznania. Opóźnienie leczenia przeciwwirusowego w przebiegu grypy możę wiązać się z gorszym rokowaniem.⁵ Na tym stwierdzeniu oparto aktualne zalecenie, aby podawanie leków przeciwwirusowych rozpocząć już w chwili podejrzenia grypy. Jednak w praktyce leczenie przeciwwirusowe rozpoczyna się później, zwykle dopiero po potwierdzeniu etiologii grypowej.¹¹ Oseltamiwir, analog kwasu sialowego, jest selektywnym inhibitorem neuraminidazy (sialaza) enzymu wirusów grypy typu A i B, który odcina reszty kwasu sialowego od receptorów błonowych komórek gospodarza. Zablokowanie neuraminidazy uniemożliwia usunięcie reszty kwasu sialowego, co hamuje agregację wirusów grypy z komórkami gospodarza oraz utrudnia opuszczenie zakażonych komórek przez wirusy potomne. Oseltamiwir jest mało toksyczny – podawany w badaniach klinicznych zdrowym ochotnikom w dawkach do 1000 mg wywoływał jedynie nudności i wymioty.⁸ Lek jest zalecany w leczeniu i zapobieganiu zachorowaniom na grypę u dorosłych i dzieci. W dużych badaniach potwierdzono bezpieczeństwo stosowania oseltamiwiru oraz skuteczność w skracaniu czasu trwania grypy (o ok. 1–1,5 dnia) i zmniejszaniu liczby powikłań. Wiadomo też, że lek ten najlepiej podać do 48 godzin od wystąpienia pierwszych objawów grypy, a zastosowany w ciągu 5 dni, licząc od dnia wystąpienia objawów, może zmniejszyć śmiertelność z powodu grypy wśród pacjentów hospitalizowanych.^6-9 Lek ten jest zarejestrowany i dostępny w Unii Europejskiej, w tym w Polsce.

Czego jeszcze nie wiadomo?

Z epidemiologii grypy wynika jej mała przewidywalność: nie wiemy, ile osób przyjmowanych do szpitala z ostrymi objawami oddechowymi stanowią pacjenci zakażeni wirusami grypy. Nie wiadomo też, w którym dniu chorzy na grypę są zwykle przyjmowani do szpitala. Wątpliwości budzi zatem rutynowe stosowanie oseltamiwiru „w ciemno” u chorych hospitalizowanych. Chociaż oseltamiwir, podstawowy inhibitor neuraminidazy, stosuje się prawie od 20 lat (w Stanach Zjednoczonych jest dostępny od 1999 r.), nadal nie wiadomo, czy rutynowe, wczesne rozpoczynanie leczenia przeciwwirusowego u dorosłych przyjmowanych do szpitala z podejrzeniem zakażenia dolnych dróg oddechowych wywołanego przez wirusy grypy istotnie poprawia rokowanie i jest uzasadnione. Zagadnienie to oceniono w komentowanym badaniu.

Co nowego wnosi badanie?

W komentowanym badaniu nie wykazano, aby szybkie rozpoczęcie leczenia przeciwwirusowego (w ciągu <24 h od przyjęcia do szpitala, ale wciągu 5 dni od wystąpienia pierwszych objawów grypy) miało istotny wpływ na rokowanie u pacjentów przyjmowanych do szpitala z podejrzeniem zakażenia dolnych dróg oddechowych wywołanego przez wirus grypy.

Czy wyniki badania są wiarygodne?

Wyniki komentowanego badania z randomizacją są wiarygodne. Prowadzono je przez 3 kolejne sezony grypowe w 9 amerykańskich szpitalach doświadczonych w realizacji badań klinicznych. Zastosowano ściśle opisaną, poprawną metodologię uwzględniającą randomizację, która pozwala ograniczyć wpływ czynników zakłócających. Nad badaniem czuwała komisja bioetyczna. Problemem wskazanym przez samych autorów była zbyt mała, mniejsza od założonej grupa badana, przez co badanie nie osiągnęło wystarczającej mocy statystycznej. Komentując wyniki pracy Naleway i wsp., chcę jednak zwrócić uwagę Czytelników na kilka niedoskonałości badania. Po pierwsze, grupa ocenianych pacjentów nie była jednorodna – do badania włączono zarówno pacjentów z ostrym zapaleniem oskrzeli przebiegającym bez gorączki, a jedynie ze zmianą stanu psychicznego, jak i z zaostrzeniem przewlekłej obturacyjnej choroby płuc (POChP) czy ciężkim zapaleniem płuc. Po drugie, badane grupy nie były wystarczająco liczne. Grypę potwierdzono jedynie u 41 z 551 chorych, którzy otrzymali oseltamiwir, a leczenie ukończyło jedynie 29 pacjentów. W grupie kontrolnej wirusem grypy było zakażonych tylko 55 z 556 pacjentów, a jedynie 45 ukończyło badanie. Aby uwidocznić różnice w takich grupach, musiałyby one być bardziej liczne. Po trzecie, wiek chorych (śr. 62 lata) oraz częste współistnienie chorób przewlekłych, jak choćby wspomniana POChP (58% badanych), sprawiły, że grypa była tylko jednym z czynników patogenetycznych. Wreszcie najistotniejszy element, przyjęcie do szpitala, które następowało dopiero po 5 dniach od wystąpienia pierwszych objawów, czyli leczenie przeciwwirusowe w istocie rozpoczynano w 6. dobie choroby. Z dotychczas przeprowadzonych badań wynika, że aby leczenie przeciwwirusowe grypy było skuteczne, należy je rozpocząć w ciągu pierwszych 24–48 h od wystąpienia objawów, a nie po 5. dobie. Z badania można wyciągnąć tylko taki wniosek, że rozpoczęcie leczenia przeciwwirusowego po 5. dobie od wystąpienia objawów ze strony układu oddechowego nie wpływa istotnie na rokowanie u dorosłych pacjentów z podejrzeniem zakażenia dolnych dróg oddechowych wywołanego przez wirusy grypy.

Jakie jest znaczenie wyników badania dla praktyki klinicznej?

Dysponujemy mocnymi dowodami, że oseltamiwir i zanamiwir są bezpiecznymi i skutecznymi lekami przeciwwirusowymi, aktywnymi wobec wirusów grypy. Z wcześniejszych badań wynika, że leki przeciwwirusowe są najskuteczniejsze, gdy podaje się je w ciągu pierwszych 48 godzin od wystąpienia objawów grypy, a ich podanie do 5. dnia może złagodzić przebieg kliniczny i zmniejszyć śmiertelność z powodu grypy u pacjentów hospitalizowanych.^5-8 Z badań wynika także, że efekty terapeutyczne oseltamiwiru są znacznie wyraźniejsze u pacjentów ogólnie zdrowych niż u przewlekle chorych, w przypadku których grypa jest tylko jednym z czynników patogenetycznych.⁵ Komentowane badanie potwierdza powyższe stwierdzenia i wykazuje nieskuteczność leków przeciwwirusowych zastosowanych po upływie 5 dni od wystąpienia pierwszych objawów choroby u dorosłych, wśród których znaczny odsetek stanowili pacjenci przewlekle chorzy na POChP. Jaki stąd wypływa wniosek praktyczny? Leczenie przeciwwirusowe należy rozpoczynać wcześniej, zanim chory trafi do szpitala, gdy na leczenie przyczynowe jest już, jak wykazano, za późno. W grupach ryzyka ciężkiego przebiegu grypy leczenie za pomocą oseltamiwiru należy zlecić jak najszybciej, już przy podejrzeniu grypy. Wczesne rozpoczęcie leczenia przeciwwirusowego może złagodzić przebieg grypy i zmniejszyć ryzyko rozwoju ciężkich powikłań, takich jak zapalenie płuc, hospitalizacja oraz zgon. Chory uniknie hospitalizacji i w ten sposób zniknie problem nieskuteczności leczenia przeciwwirusowego zbyt późno wprowadzanego w szpitalu. Zwracam uwagę, że potwierdzenie zakażenia wirusem grypy nie stanowi wstępnego warunku rozpoczęcia leczenia przeciwwirusowego. Przeciwnie, leczenie należy rozpocząć niezwłocznie, już przy podejrzeniu zakażenia wirusem grypy, na przykład gdy w trakcie sezonu grypowego trafia do nas pacjent z grupy ryzyka ciężkiego przebiegu grypy z wysoką gorączką i objawami ze strony układu oddechowego, gdyż leczenie rozpoczęte w 1. dobie jest najskuteczniejsze (dawkowanie oseltamiwiru – przyp. red.).¹⁰ W swoim otoczeniu widzę dużo straconych okazji do stosowania oseltamiwiru – o ile w ostrych zakażeniach układu oddechowego zarówno jako lekarze, jak i jako pacjenci mamy wyraźną tendencję do nadużywania antybiotyków, także przy podejrzeniu grypy, to zbyt rzadko stosujemy leki przeciwwirusowe, inhibitory neuraminidazy.