Skuteczność 10-walentnej skoniugowanej szczepionki przeciwko pneumokokom w profilaktyce zakażeń pneumokokowych u niemowląt i małych dzieci – badanie COMPAS

Opracowała dr n. med. Bożena Dubiel

Konsultowali prof. dr hab. n. med. Andrzej Radzikowski, dr n. med. Aleksandra Banaszkiewicz, Klinika Gastroenterologii i Żywienia Dzieci Warszawskiego Uniwersytetu Medycznego

Skróty: CI* – przedział ufności, CRP – białko C-reaktywne, DTPa-HBV-IPV/Hib – skojarzona szczepionka 6-składnikowa przeciwko błonicy, tężcowi, krztuścowi (bezkomórkowa), wirusowemu zapaleniu wątroby typu B, poliomyelitis (inaktywowana) i Haemophilus influenzae typu b, DTPa-IPV/Hib – skojarzona szczepionka przeciwko błonicy, tężcowi, krztuścowi (bezkomórkowa), poliomyelitis (inaktywowana) i Haemophilus influenzae typu b, IChP – inwazyjna choroba pneumokokowa, ITT* – analiza w grupach wyodrębnionych zgodnie z zaplanowanym leczeniem, OZUŚ – ostre zapalenie ucha środkowego, PHiD-CV – 10-walentna skoniugowana szczepionka przeciwko pneumokokom (skoniugowana z białkiem D bezotoczkowych szczepów Haemophilus influenzae), WZW – wirusowe zapalenie wątroby

* Kryteria wyboru badań, opis procesu kwalifikacji oraz słownik podstawowych pojęć używanych w opisie badań klinicznych znajdują się na stronie internetowej Medycyny Praktycznej w zakładce Artykuły (www.mp.pl/artykuly/slownik) oraz w Med. Prakt. Szczepienia 1/2014, s. 61–62.

Wprowadzenie

Streptococcus pneumoniae to bakterie chorobotwórcze odpowiedzialne za zachorowania na inwazyjną chorobę pneumokokową (IChP), a także na choroby infekcyjne układu oddechowego, zapalenie ucha środkowego i wiele innych. Najlepszą metodą zapobiegania tym zachorowaniom są szczepienia ochronne. Od kilku lat w praktyce jest dostępna 10-walentna szczepionka przeciwko pneumokokom, skoniugowana z białkiem D bezotoczkowych szczepów Haemophilus influenzae (PHiD-CV [Synflorix]). Bezpieczeństwo i immunogenność tej szczepionki potwierdzono w wielu badaniach (p. Ocena bezpieczeństwa i tolerancji nowej, 10-walentnej skoniugowanej szczepionki przeciwko pneumokokom, podawanej jednocześnie z innymi szczepionkami stosowanymi rutynowo u niemowląt – przyp. red.). Wykazano także jej skuteczność w profilaktyce IChP, ale brakuje jednoznacznych danych dotyczących skuteczności PHiD-CV w zapobieganiu zachorowaniom na pozaszpitalne zapalenie płuc i ostre zapalenie ucha środkowego (OZUŚ).

Pytanie kliniczne

Jaka jest skuteczność 10-walentnej skoniugowanej szczepionki przeciwko pneumokokom (PHiD-CV) u dzieci w wieku 6–16 miesięcy w zapobieganiu zachorowaniom na pozaszpitalne zapalenie płuc i ostre zapalenie ucha środkowego?

Metodyka

badanie z randomizacją, podwójnie ślepa próba; analiza zgodna z protokołem (per protocol)

Lokalizacja

5 ośrodków w Argentynie, Kolumbii i Panamie

Badani

Kryteria kwalifikujące: zdrowe niemowlęta w wieku 6–16 tygodni.

Kryteria wykluczające: m.in. wcześniejsze szczepienie przeciwko błonicy, tężcowi, krztuścowi, Haemophilus influenzae typu b, wirusowemu zapaleniu wątroby (WZW) typu A i/lub S. pneumoniae; podanie w ciągu poprzedzającego miesiąca szczepionki BCG, szczepionki przeciwko WZW typu B albo doustnej szczepionki przeciwko poliomyelitis; podanie w trakcie badania jakiejkolwiek szczepionki nieuwzględnionej w jego protokole; choroba układu nerwowego lub drgawki w wywiadzie.

Wyjściowo badane grupy nie różniły się znamiennie pod względem cech demograficznych i klinicznych (tab.).

Interwencja

Dzieci przydzielono losowo do jednej z 2 grup, w których w 2., 4. i 6. miesiącu życia otrzymywały odpowiednio:

• 10-walentną szczepionkę przeciwko pneumokokom skoniugowaną z białkiem D bezotoczkowych szczepów Haemophilus influenzae (PHiD-CV; Synflorix) oraz skojarzoną szczepionkę 6-składnikową przeciwko błonicy, tężcowi, krztuścowi (bezkomórkowa), WZW typu B, poliomyelitis (inaktywowana) i Haemophilus influenzae typu b (DTPa-HBV-IPV/Hib; Infanrix hexa) – grupa PHiD-CV;
• szczepionkę przeciwko WZW typu B (Engerix-B) oraz skojarzoną szczepionkę przeciwko błonicy, tężcowi, krztuścowi (bezkomórkowa), poliomyelitis (inaktywowana) i Haemophilus influenzae typu b (DTPa-IPV/Hib; Infanrix-IPV-Hib) – grupa kontrolna.

Między 15. a 18. miesiącem życia dzieciom z obu grup podawano odpowiednio:

• dawkę uzupełniającą PHiD-CV oraz DTPa-IPV/ Hib;
• szczepionkę przeciwko WZW typu A (Havrix) oraz dawkę uzupełniającą DTPa-IPV/Hib.

Punkty końcowe lub oceniane zmienne

• główny: (1) pozaszpitalne zapalenie płuc o prawdopodobnej etiologii bakteryjnej, (2) potwierdzone OZUŚ;
• dodatkowe m.in.: (1) pozaszpitalne zapalenie płuc rozpoznane na podstawie kryteriów WHO, (2) OZUŚ wywołane przez jakikolwiek typ pneumokoka, (3) OZUŚ wywołane przez szczepionkowe typy pneumokoka, (4) IChP, (5) IChP wywołana przez szczepionkowe typy pneumokoka;
• inne: ciężkie działania niepożądane.

Definicje i metody pomiaru:

• pozaszpitalne zapalenie płuc o prawdopodobnej etiologii bakteryjnej – zdefiniowano jako zapalenie płuc potwierdzone radiologicznie (zagęszczenia pęcherzykowe, wysięk w jamie opłucnej) lub nacieczenia inne niż pęcherzykowe widoczne na RTG klatki piersiowej i CRP ≥40 µg/ml; oceniano pierwszy epizod zapalenia płuc, który wystąpił ≥2 tygodnie po podaniu trzeciej dawki szczepienia pierwotnego;
• potwierdzone OZUŚ – wystąpienie w ciągu poprzedzających 5 dni co najmniej 2 spośród takich objawów, jak: ból ucha, wyciek z ucha, pogorszenie słuchu, gorączka, senność, rozdrażnienie, brak łaknienia, wymioty, biegunka; rozpoznanie potwierdzano w badaniu otoskopowym (zaczerwienienie, uwypuklenie, utrata refleksu z błony bębenkowej albo wysięk w uchu środkowym);
• ciężkie działania niepożądane – zgon, niesprawność, znaczny uszczerbek na zdrowiu, hospitalizacja (analiza ITT);
• punkty końcowe oceniano w grupie, która otrzymała pełne szczepienie (analiza per protocol), oraz w grupie, która otrzymała co najmniej 1 dawkę szczepionki (analiza ITT).

Wyniki

Do badania zakwalifikowano 23 738 dzieci: 11 875 otrzymało PHiD-CV, a 11 863 stanowiło grupę kontrolną. Oceną per protocol objęto odpowiednio: 10 295 i 10 201 dzieci. Okres obserwacji wynosił średnio 23 miesiące (28–30).

Analiza per protocol wykazała skuteczność szczepionki PHiD-CV (w porównaniu z grupą kontrolą) w zapobieganiu odpowiednio:

• pierwszemu epizodowi pozaszpitalnego zapalenia płuc o prawdopodobnej etiologii bakteryjnej – 22% (95% CI: 7,7–34,2);
• zapaleniu płuc rozpoznanemu na podstawie kryteriów WHO – 25,7% (95% CI: 8,4–39,6);
• potwierdzonemu OZUŚ – 16,1% (95% CI: 1,1–30,4);
• OZUŚ wywołanemu przez jakikolwiek typ pneumokoka – 56,1 (95% CI: 13,4–77,8);
• OZUŚ wywołanemu przez szczepionkowe typy pneumokoka – 67,1% (95% CI: 17–86,9);
• IChP – 65% (95% CI: 11,1–86,2);
• IChP wywołanej przez szczepionkowe typy pneumokoka – 100% (95% CI: 74,3–100).

Według autorów badania analiza ITT dała podobne wyniki (nie podano danych).

Ciężkie działania niepożądane występowały z podobną częstością w grupie PHiD-CV i grupie kontrolnej (21,5 vs 22,6%). Tylko w 1 przypadku (w grupie kontrolnej) takie działanie uznano za związane przyczynowo ze szczepieniem.

Komentarz

prof. dr hab. n. med. Andrzej Radzikowski, dr n. med. Aleksandra Banaszkiewicz
Klinika Gastroenterologii i Żywienia Dzieci Warszawskiego Uniwersytetu Medycznego

Co już wiadomo na ten temat?

W profilaktyce zakażeń pneumokokowych u dzieci stosuje się szczepionki skoniugowane z dwoma rodzajami białek. Białko CRM-197, czyli zmutowany toksoid błoniczy, występuje w 7- i 13-walentnej szczepionce przeciwpneumokowej (PCV-7 i PCV-13). Białko D nietypowalnej pałeczki hemofilnej (pneumococcal nontypable Haemophilus influenzae protein D conjugate vaccine) jest natomiast obecne w szczepionce 10-walentnej (PHiD-CV), której skuteczność oceniono w komentowanym badaniu.

Czego jeszcze nie wiadomo?

Immunogenność PHiD-CV udowodniono w badaniu rejestracyjnym przeprowadzonym zgodnie z kryteriami WHO, wykazując, że jest ona nie gorsza (non-inferior) niż immunogenność PCV-7. Skuteczność w zapobieganiu OZUŚ oceniono w odniesieniu do szczepionki 11-walentnej (badanie POET⁶). Dotychczas nieznana była skuteczność PHiD-CV w zapobieganiu zachorowaniom na zapalenie płuc i IChP.

Czy wyniki badania są wiarygodne?

Żadne z opublikowanych wcześniej badań dotyczących oceny skuteczności skoniugowanych szczepionek przeciwpneumokokowych nie może się równać z projektem COMPAS. Imponujący jest zaplanowany zasięg tego badania i konsekwentne wykonanie. Badanie przedstawiono zgodnie z wszystkimi zasadami obowiązującymi badania z randomizacją (zawartych w tzw. CONSORT statement – Consolidated Standards of Reporting Trials). W badaniu uczestniczyła bardzo duża grupa dzieci, a nie ukończyło go zaledwie 14% badanych, co jest w pełni akceptowalne. Wyniki badania COMPAS są zatem bardzo wiarygodne.

Współcześnie, w odniesieniu do szczepionek przeciwko pneumokokom, wykonuje się badania epidemiologiczne oceniające tzw. skuteczność rzeczywistą (effectiveness), w piśmiennictwie anglojęzycznym określaną jako „w polu” (in field). Prace te są cenne, ale nie dają tak jednoznacznej i stosunkowo szybkiej odpowiedzi jak badania oceniające skuteczność (efficacy).^7-11

Co nowego wnosi badanie?

W badaniu COMPAS wykazano umiarkowaną, ale znaczącą skuteczność PHiD-CV w zapobieganiu zachorowaniom na bakteryjne (a więc najprawdopodobniej o etiologii pneumokokowej) pozaszpitalne zapalenie płuc, co stanowiło pierwotny punkt końcowy badania, dobrą skuteczność w zapobieganiu pneumokokowemu OZUŚ i bardzo dużą skuteczność w zapobieganiu IChP u dzieci w krajach Ameryki Południowej. Badanie jednoznacznie wykazało znaczenie szczepionki PHiD-CV w zapobieganiu inwazyjnym i nieinwazyjnym zakażeniom pneumokokowym. Wyniki tego badania są zasadniczo zgodne z wynikami oceny efektywności szczepionki PCV-7, PHiD-CV i PCV-13 w zapobieganiu IChP, zapaleniu płuc i OZUŚ.

Cennym uzupełnieniem wiedzy na temat wpływu szczepionek przeciwko pneumokokom na zachorowania na zapalenie płuc będą wyniki badania CAPITA, którego celem jest ocena skuteczność PCV-13 w zapobieganiu zapaleniu płuc u osób >65. roku życia (na konferencji IDWeek [8–12 października 2014 r., Filadelfia, Stany Zjednoczone] podano, że w analizie per protocol skuteczność PCV-13 w zapobieganiu IChP i pozaszpitalnemu zapaleniu płuc wywołanym przez serotypy szczepionkowe wyniosła odpowiednio 75 i 45% – przyp. red.).