Opracowała mgr Małgorzata Ściubisz
Konsultował dr hab. n. med. Leszek Szenborn, prof. nadzw.
Skróty: CI* – przedział ufności, IChP – inwazyjna choroba pneumokokowa, IRR (incidence rate ratio) – iloraz współczynników zapadalności (odpowiada ryzyku względnemu [RR]), PCV-13 – skoniugowana 13-walentna szczepionka przeciwko pneumokokom, PCV-7 – skoniugowana 7-walentna szczepionka przeciwko pneumokokom, RIR (relative incidence reduction) – względne zmniejszenie zapadalności, skuteczność programu szczepień (odpowiada względnemu zmniejszeniu ryzyka [RRR])
* Kryteria wyboru badań, opis procesu kwalifikacji oraz słownik podstawowych pojęć używanych w opisie badań klinicznych znajdują się na stronie internetowej Medycyny Praktycznej w zakładce Artykuły (www.mp.pl/artykuly/slownik) oraz w Med. Prakt. Szczepienia. 1/2015, s. 44–45.
Metodyka: populacyjne badanie kohortowe trwające 4 lata; dane uzyskano z państwowego systemu nadzoru epidemiologicznego
Populacja: mieszkańcy Anglii i Walii
Interwencja: program szczepień niemowląt PCV-13 w schemacie 2+1 (2., 4. i 12. mż.)
Kontrola: cała populacja Anglii i Walii w latach 2000–2006 (przed wprowadzeniem programu szczepień przeciwko pneumokokom) i 2008–2010 (w okresie realizacji programu szczepień szczepionką 7-walentną [PCV-7])
Wyniki: Skuteczność programu szczepień niemowląt PCV-13 oceniono, porównując zapadalność na IChP potwierdzoną laboratoryjnie po 4 latach od wprowadzenia programu (lata 2013–2014) z zapadalnością w dwóch okresach kontrolnych, tj. od lipca 2008 do czerwca 2010 roku (2 lata przed wprowadzeniem szczepień PCV-13) oraz od lipca 2000 do czerwca 2006 roku (okres przed szczepieniami PCV).
Po wprowadzeniu PCV-13 do powszechnego programu szczepień niemowląt w całej populacji Anglii i Walii odnotowano znamienne zmniejszenie zapadalności na IChP potwierdzoną laboratoryjnie wywołaną przez typy pneumokoka uwzględnione tylko w składzie PCV-13 oraz niezależnie od typu pneumokoka, a skuteczność programu szczepień wahała się 32–86% (tab. 1.). Odnotowano również znamienne zmniejszenie zapadalności na IChP potwierdzoną laboratoryjnie w zależności od typu serologicznego pneumokoka we wszystkich grupach wiekowych (tab. 2).
| Tabela 1. Wpływ programu powszechnych szczepień niemowląt PCV-13 (schemat 2+1) na zapadalność na IChP potwierdzoną laboratoryjnie w całej populacji Anglii i Walii | |||
|---|---|---|---|
| Punkty końcowe | Zapadalność w latach 2008–2010a | Zapadalność w latach 2013–2014a | RIR (95% CI) |
| IChP niezależenie od typu pneumokoka | 10,14 | 6,85 | 32% (28–46) |
| <2 lat | 22,22 | 12,03 | 46% (31–58) |
| 2–4 lat | 7,77 | 4,08 | 48% (26–63) |
| 5–14 lat | 2,23 | 1,14 | 49% (26–65) |
| 15–44 lat | 4,67 | 2,50 | 46% (38–53) |
| 45–64 lat | 10,59 | 7,60 | 27% (20–35) |
| ≥65 lat | 27,58 | 20,58 | 25% (19–31) |
| IChP wywołana przez typy pneumokoka uwzględnione w składzie szczepionki PCV-13b | 4,48 | 1,40 | 69% (65–72) |
| <2 lat | 12,67 | 1,43 | 89% (78–94) |
| 2–4 lat | 4,98 | 0,46 | 91% (75–96) |
| 5–14 lat | 1,27 | 0,38 | 70% (43–84) |
| 15–44 lat | 2,49 | 0,69 | 72% (64–78) |
| 45–64 lat | 4,55 | 1,65 | 64% (55–71) |
| ≥65 lat | 10,33 | 3,72 | 64% (57–70) |
| IChP wywołana przez typy pneumokoka uwzględnione w składzie szczepionki PCV-7 i PCV-13c | 1,46 | 0,20 | 86% (82–90) |
| <2 lat | 1,58 | 0,38 | 76% (7–94) |
| 2–4 lat | 0,78 | 0,15 | 80% (od -12 do 96) |
| 5–14 lat | 0,40 | 0,03 | 91% (33–99) |
| 15–44 lat | 0,53 | 0,09 | 83% (65–91) |
| 45–64 lat | 1,55 | 0,24 | 85% (73–91) |
| ≥65 lat | 4,58 | 0,53 | 89% (82–92) |
| a liczba przypadków/100 000 b typy serologiczne pneumokoka uwzględnione w PCV-13, a nie w PCV-7 (1, 3, 5, 6A, 7F, 19A) c typy serologiczne wspólne dla PCV-7 i PCV-13 (4, 6B, 9V, 14, 18C, 19F, 23F) | |||
| Tabela 2. Wpływ programu powszechnych szczepień niemowląt PCV-13 (schemat 2+1) na zapadalność na IChP potwierdzoną laboratoryjnie w zależności od typu serologicznego pneumokoka | |||
|---|---|---|---|
| Punkty końcowe | RIR (95% CI) | ||
| <5 lat | 5–64 lat | ≥65 lat | |
| IChP wywołana przez typ 1 pneumokoka | 91% (68–98) | 83% (74–88) | 87% (72–94) |
| IChP wywołana przez typ 3 pneumokoka | 68% (6–89) | 59% (38–72) | 44% (27–57) |
| IChP wywołana przez typ 6A pneumokoka | 100% (62–100) | 90% (56–97) | 95% (81–99) |
| IChP wywołana przez typ 7F pneumokoka | 91% (74–97) | 63% (50–71) | 56% (37–70) |
| IChP wywołana przez typ 19A pneumokoka | 91% (75–97) | 54% (32–65) | 65% (53–75) |
Po wprowadzeniu programu szczepień PCV-7 i PCV-13 odnotowano natomiast nieznaczne zwiększenie zapadalności na IChP potwierdzoną laboratoryjnie wywołaną przez typy pneumokoka nieuwzględnione w szczepionkach: niezależnie od wieku (IRR: 1,25 [95% CI: 1,17–1,35]), u dzieci w wieku 2–4 lat (IRR: 1,71 [95% CI: 1,07–2,81]), u dorosłych w wieku 45–64 lat (IRR: 1,27 [95% CI: 1,11–1,46]) oraz ≥65 lat (IRR: 1,29 [95% CI: 1,17–1,42]). W pozostałych grupach wiekowych (<2 lat, 5–14 lat, 15–44 lat) nie zaobserwowano istotnych zmian.
Komentarz
dr hab. n. med. Leszek Szenborn, prof. nadzw.
Klinika Pediatrii i Chorób Infekcyjnych Uniwersytetu Medycznego
we Wrocławiu
Skoniugowane szczepionki różnych generacji i stosowane w różnych schematach skutecznie zapobiegają inwazyjnej chorobie pneumokokowej (IChP) w całej populacji, zapewniając ochronę indywidualną oraz populacyjną. Obecnie oczekujemy natomiast na dane potwierdzające skuteczność szczepień stosowanych w różnych schematach w zapobieganiu IChP wywołanej przez poszczególne typy serologiczne pneumokoków, pozyskane w wiarygodnych badaniach i maksymalnie dużych populacjach. Drugim bardzo ważnym zagadnieniem jest wpływ stosowanych programów szczepień na zjawisko zastępowania serotypów „szczepionkowych” przez typy serologiczne nieuwzględnione w szczepionkach oraz praktyczne znaczenie tego zjawiska.
Największą wartością komentowanego badania nie jest wykazanie nowych zjawisk, ale dostarczenie danych pozyskanych z obserwacji bardzo dużej populacji kraju europejskiego, z uwzględnieniem wpływu programu powszechnych szczepień realizowanego od kilku lat najpierw skoniugowaną szczepionką 7-walentną (PCV-7), a następnie 13-walentną (PCV-13) na epidemiologię IChP wywołaną przez różne serotypy pneumokoka. Nowością jest wykazanie trendów epidemicznych w ciągu 4 lat po wprowadzeniu programu powszechnych szczepień niemowląt PCV-13 w warunkach europejskich i wykazanie potencjału zjadliwości pośród serotypów pneumokoka nieuwzględnionych w PCV-13, a oczekujących na „ławce rezerwowych”. Ma to praktyczne znaczenie w przewidywaniu zakresu ochrony z użyciem nowych generacji szczepionek (np. szczepionki 15-walentnej). Nowinką mniejszego kalibru jest zaobserwowany mniejszy wpływ programu szczepień PCV-7 na IChP wywołaną przez serotyp 6A (ochrona krzyżowa), gdy szczepienia realizowano w schemacie 2+1 (jak w Wielkiej Brytanii), w porównaniu ze schematem 3+1 (jak w Stanach Zjednoczonych).
Badanie zaplanowano i przeprowadzono bardzo starannie, choć jego ekologiczny charakter (analizowano trendy zapadalności w całej populacji w porównaniu z historycznym okresem sprzed wprowadzenia programu szczepień) z definicji nakazuje zachowanie ostrożności w interpretacji ewentualnego związku przyczynowo-skutkowego. Niewątpliwie atutem jest duża liczba zgłoszonych przypadków IChP, duża populacja charakteryzująca się dużym odsetkiem dzieci do 5. roku życia zaszczepionych przeciwko pneumokokom (>90%) oraz reprezentatywny okres realizacji programu szczepień PCV-13 (to pierwsze badanie z aż 4-letnim okresem obserwacji).
Przy wprowadzaniu szczepionki PCV-7 w Wielkiej Brytanii doszczepiano dzieci do ukończenia 2. roku życia, co w krótkim czasie poszerzyło zakres ochrony indywidualnej i przyspieszyło osiąganie populacyjnych efektów programu szczepień. Populacja Anglii i Walii liczy 57,4 miliona obywateli, prawie 1,5 razy tyle co Polski. Na skutek ruchów migracyjnych w ostatnich latach przyrost ludności Wielkiej Brytanii wynosi kilkaset tysięcy rocznie, a współczynnik urodzeń jest najwyższy od 40 lat.1 W badanej populacji w danym okresie rejestrowano około 5000 przypadków IChP rocznie, podczas gdy w Polsce w 2014 roku zgłoszono tylko 513 zachorowań, co świadczy o wciąż niedostatecznej wykrywalności IChP w naszym kraju pomimo wielkiej poprawy w stosunku do 2010 roku. Wprowadzenie PCV do Programu Szczepień Ochronnych w Polsce (nawet przy zastosowaniu oszczędnego pod względem ekonomicznym schematu 2+1) spowoduje wymierne zmniejszenie zapadalności na IChP, które w mojej opinii będzie istotnie większe niż można byłoby tego oczekiwać na podstawie wskaźników wykrywalności IChP w Polsce.
Wprowadzenie programu powszechnych szczepień niemowląt PCV w Polsce będzie miało miejsce w innych warunkach niż w większości krajów europejskich, gdyż stosowanie w naszym kraju nawet w ograniczonym zakresie (ok. 20% kohorty urodzeniowej) szczepionki PCV-7 doprowadziło do znaczących i niekorzystnych zmian w epidemiologii zakażeń pneumokokowych. Zakażenia serotypem 19A są już drugą (po serotypie 14) pod względem częstości przyczyną IChP u dzieci do 5. roku życia oraz trzecią (po serotypach 3 i 14) w całej polskiej populacji.2 W tym kontekście zaobserwowany w Anglii i Walii efekt programu szczepień PCV-13 w odniesieniu do IChP wywołanej przez serotyp 19A we wszystkich grupach wiekowych (p. tab. 2.) jest ciekawym przyczynkiem do toczącej się dyskusji. Na uwagę zasługuje szybkie zmniejszenie zapadalności na IChP wywołaną przez serotyp 19A u dzieci zaszczepionych oraz nieco przesunięty w czasie efekt ochrony populacyjnej we wszystkich grupach wiekowych. Interesujący jest również zaobserwowany w badaniu efekt programu szczepień PCV-13 wobec IChP wywołanej przez serotyp 3, który w Polsce jest bardzo częsty – zajmuje on pierwsze miejsce wśród przyczyn IChP i jest odpowiedzialny za 18% zachorowań we wszystkich grupach wiekowych, a u dzieci do 5. roku życia odpowiada za 8% zachorowań i zajmuje trzecie miejsce wśród przyczyn IChP.2 Opisany przez brytyjskich autorów efekt programu szczepień PCV-13 wobec tego serotypu nie jest jednak przekonujący, bo nawet w okresie kontrolnym (przed wprowadzeniem PCV-13) obserwowano duże okresowe wahania zapadalności, co utrudniało porównanie wskaźników. Ponadto największe rozbieżności w wynikach badań przeprowadzonych w różnych krajach dotyczą właśnie skuteczności klinicznej wobec tego serotypu. Wyniki wahają się od braku efektu do redukcji IChP nawet o 68%.3 We wcześniejszym brytyjskim badaniu kliniczno-kontrolnym przeprowadzonym w tej samej populacji nie wykazano, aby u poszczególnych dzieci PCV-13 skutecznie zapobiegała zachorowaniom na IChP wywołaną przez serotyp 3 (p. także Typowo swoista skuteczność rzeczywista PCV-13 – przyp. red.).4 Ze względu na różnice w epidemiologii zakażeń pneumokokowych Polska jest dobrym miejscem do wyjaśnienia tych dylematów. Obyśmy mogli tego jak najszybciej doświadczyć.
Piśmiennictwo do komentarza:
1. Office of National Statistics. www.ons.gov.uk/ons/publications/index.html2. Dane KOROUN: Inwazyjna choroba pneumokokowa w Polsce w 2014 roku. www.koroun.edu.pl/pdf/ICHP_2014.pdf; 6.11.2015
3. Kaplan S.L., Barson W.J., Lin P.L., i wsp.: Early trends for invasive pneumococcal infections in children after the introduction of the 13-valent pneumococcal conjugate vaccine. Pediatr. Infect. Dis. J., 2013; 32: 203–207
4. Andrews N.J., Waight P.A., Burbidge P. i wsp.: Serotype specific effectiveness and correlates of protection for the 13 valent pneumococcal conjugate vaccine: a postlicensure indirect cohort study. Lancet Infect. Dis., 2014; 14 (9): 839–846
