Czy efekt programu szczepień przeciwko pneumokokom różni się w zależności od użytej szczepionki?

11.04.2018
Omówienie artykułu: Comparison of the impact of PCV10 or PCV13 on invasive pneumococcal disease in equivalent populations
Naucler P. i wsp.
Clinical Infectious Diseases, 2017 (doi: 10.1093/cid/cix685)

Opracowała mgr Małgorzata Ściubisz
Konsultował dr n. med. Jacek Mrukowicz

Skróty: CI – przedział ufności, IChP – inwazyjna choroba pneumokokowa, IRR – iloraz współczynników zapadalności (odpowiada ryzyku względnemu [RR]), NVT – typy serologiczne pneumokoka nieuwzględnione w składzie szczepionki, PCV-7 – 7-walentna skoniugowana szczepionka przeciwko pneumokokom, PCV-10 – 10-walentna skoniugowana szczepionka przeciwko pneumokokom, PCV-13 – 13-walentna skoniugowana szczepionka przeciwko pneumokokom

Metodyka: populacyjne badanie kohortowe
Populacja: 9,8 mln mieszkańców 21 kantonów w Szwecji
Interwencja (ekspozycja): ≥1 dawka PCV-10 lub PCV-13 w schemacie 2+1 (3., 5. i 12. mż.)
Kontrola (okres kontrolny): przed rozpoczęciem szczepień przeciwko pneumokokom (przed 2007 r.) lub po rozpoczęciu szczepień PCV-7, ale przed PCV-10 i PCV-13 (w latach 2007–2009)
Wyniki: Efekty programu szczepień przeciwko pneumokokom oceniono, porównując zapadalność na IChP w trzech okresach: przed 2007 rokiem (przed rozpoczęciem szczepień przeciwko pneumokokom) oraz w latach 2007–2009 (po rozpoczęciu szczepień PCV-7, ale przed PCV-10 i PCV-13) i 2013–2016 (po rozpoczęciu szczepień PCV-10 lub PCV-13). W 2012 roku odsetek dzieci w wieku do 2 lat, które w ramach programu powszechnych szczepień otrzymały 3 dawki szczepionki przeciwko pneumokokom (PCV-7 lub PCV-10, lub PCV-13) wyniósł 97%.
W latach 2005–2016 w Szwecji odnotowano łącznie 16 992 przypadki IChP, z czego 15 953 (93,9%) izolatów uzyskano z krwi, 735 (4,3%) z płynu mózgowo-rdzeniowego, pozostałe 304 (1,8%) z innych miejsc jałowych w prawidłowych warunkach. Informacje o typie serologicznym pneumokoka uzyskano dla prawie 95% izolatów.
Efekty programu szczepień przeciwko pneumokokom niezależnie od rodzaju zastosowanej szczepionki (p. tab. 1.)

Tabela 1. Efekty programu szczepień przeciwko pneumokokom w całej populacji oraz w poszczególnych grupach wiekowych niezależnie od rodzaju szczepionki
  Zapadalnośća IRR (95% CI)
do 2007b 2007–2009c 2013–2016d 2013–2016 vs 2007 2013–2016 vs 2007–2009
w całej populacji niezależnie od wieku
IChP niezależnie od typu serologicznego pneumokoka 15,9 (15,1–16,7) 17,5 (17,0–18,0) 13,0 (12,6–13,3) 0,82 (0,77–0,86) 0,74 (0,71–0,77)
IChP wywołana przez serotyp 3 1,4 (1,1–1,7) 1,5 (1,3–1,6) 1,9 (1,8–2,1) 1,4 (1,13–1,72) 1,34 (1,17–1,54)
IChP wywołana przez serotyp 6A 0,8 (0,6–1,0) 0,8 (0,7–0,9) 0,13 (0,1–0,19) 0,17 (0,11–0,25) 0,17 (0,12–0,24)
IChP wywołana przez serotyp 19A 0,4 (0,2–0,6) 0,6 (0,5–0,7) 1,0 (0,9–1,1) 2,87 (1,69–4,85) 1,79 (1,43–2,24)
IChP wywołana przez NVT 3,1 (2,7–3,6) 3,9 (3,6–4,2) 8,2 (7,9–8,5) 2,61 (2,26–3,02) 2,12 (1,96–2,30)
w populacji w wieku 0–4 lat
IChP niezależnie od typu serologicznego pneumokoka 13,9 (11,0–17,5) 13,0 (11,4–14,9) 5,1 (4,3,6,1) 0,37 (0,28–0,49) 0,39 (0,31–0,49)
IChP wywołana przez serotyp 3 0,2 (0,03–1,8) 0,6 (0,3–1,2) 0,7 (0,4–1,1) 2,85 (0,36–22,8) 1,2 (0,47–3,1)
IChP wywołana przez serotyp 6A 1,2 (0,5–2,6) 0,7 (0,4–1,2) 0,1 (0,02–0,34) 0,07 (0,01–0,36) 0,13 (0,03,0,59)
IChP wywołana przez serotyp 19A 0,7 (0,2–2,3) 0,9 (0,5–1,7) 0,6 (0,3,1,0) 0,81 (0,22–3,0) 0,64 (0,28,1,49)
IChP wywołana przez NVT NVT 1,0 (0,3–3,1) 1,4 (0,8–2,5) 3,2 (2,6–4,1) 3,41 (1,02,11,4)
w populacji w wieku 5–64 lat
IChP niezależnie od typu serologicznego pneumokoka 9,2 (8,5–9,9) 9,9 (9,5–10,3) 6,1 (5,9–6,4) 0,67 (0,61,0,73) 0,62 (0,58,0,66)
IChP wywołana przez serotyp 3 0,8 (0,5–1,0) 0,8 (0,6–0,9) 0,9 (0,8–1,0) 1,22 (0,88–1,73) 1,23 (0,99–1,54)
IChP wywołana przez serotyp 6A 0,3 (0,2–0,5) 0,3 (0,2–0,4) 0,03 (0,02–0,07) 0,1 (0,04–0,24) 0,12 (0,05–0,27)
IChP wywołana przez serotyp 19A 0,1 (0,06–0,3) 0,3 (0,2–0,3) 0,5 (0,4–0,6) 3,52 (1,51–8,21) 2,03 (1,42–2,91)
IChP wywołana przez NVT 1,8 (1,4–2,2) 2,0 (1,7–2,2) 3,6 (3,4–3,9) 2,0 (1,65–2,52) 1,85 (1,62–2,11)
w populacji w wieku ≥65 lat
IChP niezależnie od typu serologicznego pneumokoka 45,9 (42,7–49,3) 51,5 (49,5,53,5) 41,1 (39,7–42,6) 0,9 (0,83–0,97) 0,8 (0,76–0,84)
IChP wywołana przez serotyp 3 4,6 (3,5–5,9) 4,8 (4,1–5,5) 6,2 (5,6–6,8) 1,36 (1,04–1,77) 1,3 (1,09–1,55)
IChP wywołana przez serotyp 6A 2,7 (2,0–3,7) 3,1 (2,6–3,7) 0,5 (0,4–0,7) 0,2 (0,12–0,31) 0,17 (0,12–0,25)
IChP wywołana przez serotyp 19A 1,2 (0,6–2,2) 1,8 (1,4–2,4) 3,1 (2,7–3,5) 2,67 (1,38–5,15) 1,68 (1,26–2,24)
IChP wywołana przez NVT 9,8 (8,2–11,8) 12,8 (11,7–14,1) 27,1 (25,9–28,2) 2,76 (2,28–3,34) 2,11 (1,9–2,34)
a Liczba przypadków na 100 000 osób
b Okres przed rozpoczęciem szczepień przeciwko pneumokokom
c Okres przed rozpoczęciem szczepień PCV-10 lub PCV-13 (po rozpoczęciu szczepień z użyciem PCV-7)
d Okres po rozpoczęciu szczepień PCV-10 lub PCV-13
CI – przedział ufności, IChP – inwazyjna choroba pneumokokowa, IRR – iloraz współczynników zapadalności (odpowiada ryzyku względnemu [RR]), NVT – serotypy nieszczepionkowe, PCV-7 – 7-walentna skoniugowana szczepionka przeciwko pneumokokom, PCV-10 – 10-walentna skoniugowana szczepionka przeciwko pneumokokom, PCV-13 – 13-walentna skoniugowana szczepionka przeciwko pneumokokom

W latach 2013–2016, w porównaniu z latami 2007–2009 lub przed 2007 rokiem:

(a) w całej populacji niezależnie od wieku odnotowano:

  • zmniejszenie zapadalności na IChP niezależnie od typu serologicznego pneumokoka
  • zmniejszenie zapadalności na IChP wywołaną przez serotyp 6A
  • zwiększenie zapadalności na IChP wywołaną przez serotyp 19A
  • zwiększenie zapadalności na IChP wywołaną przez serotyp 3
  • zwiększenie zapadalności na IChP wywołaną przez NVT

(b) w populacji dzieci w wieku 0–4 lat odnotowano:

  • zmniejszenie zapadalności na IChP niezależnie od typu serologicznego pneumokoka
  • zmniejszenie zapadalności na IChP wywołaną przez serotyp 6A
  • zmniejszenie zapadalności na IChP wywołaną przez serotyp 19A
  • zwiększenie zapadalności na IChP wywołaną przez serotyp 3
  • zwiększenie zapadalności na IChP wywołaną przez NVT

(c) w populacji osób w wieku 5–64 lat odnotowano:

  • zmniejszenie zapadalności na IChP niezależnie od typu serologicznego pneumokoka
  • zwiększenie zapadalności na IChP wywołaną przez serotyp 3, 6A i 19A

(d) w populacji osób w wieku ≥65 lat odnotowano:

  • zmniejszenie zapadalności na IChP niezależnie od typu serologicznego pneumokoka
  • zwiększenie zapadalności na IChP wywołaną przez serotyp 3
  • zwiększenie zapadalności na IChP wywołaną przez serotyp 6A
  • zwiększenie zapadalności na IChP wywołaną przez serotyp 19A
  • zwiększenie zapadalności na IChP wywołaną przez NVT.

Porównanie efektów programu szczepień przeciwko pneumokokom z użyciem PCV-10 i PCV-13 (p. tab. 2.)

Tabela 2. Porównanie efektów programu szczepień przeciwko pneumokokom z użyciem PCV-10 lub PCV-13 w całej populacji oraz w poszczególnych grupach wiekowych
  PCV-10 PCV-13 IRR (95% CI)
2013–2016 vs 2007–2009a 2013–2016 vs 2007–2009a
w całej populacji niezależnie od wieku
IChP niezależnie od typu serologicznego pneumokoka 0,77 (0,71–0,83) 0,71 (0,66–0,76) 0,94 (0,85–1,05)
IChP wywołana przez serotyp 3 1,32 (1,01–1,72) 1,38 (1,09–1,75) 1,07 (0,76–1,51)
IChP wywołana przez serotyp 6A 0,16 (0,09–0,29) 0,14 (0,07–0,27) 0,88 (0,37–2,07)
IChP wywołana przez serotyp 19A 3,67 (2,39–5,63) 0,8 (0,51–1,26) 0,22 (0,12–0,41)
IChP wywołana przez NVT 1,96 (1,68,2,27) 2,1 (1,8–2,4) 1,08 (0,88–1,31)
w populacji w wieku 0–4 lat
IChP niezależnie od typu serologicznego pneumokoka 0,43 (0,27–0,71) 0,32 (0,22–0,46) 0,73 (0,39–1,34)
IChP wywołana przez serotyp 3 0,09 (0,03–0,32) 0,08 (0,03–0,21) 0,84 (0,17–4,22)
IChP wywołana przez serotyp 6A 0,44 (0,07–2,66) 0 (0–0,76)
IChP wywołana przez serotyp 19A 1,54 (0,30–7,97) 0 (0–0,33)
IChP wywołana przez NVT 3,0 (0,78–11,68) 1,72 (0,65–4,54) 0,57 (0,10–3,14)
w populacji w wieku 5–64 lat
IChP niezależnie od typu serologicznego pneumokoka 0,67 (0,59–0,76) 0,58 (0,52–0,64) 0,87 (0,74–1,03)
IChP wywołana przez serotyp 3 1,44 (0,94–2,2) 1,16 (0,79–1,7) 0,81 (0,47–1,39)
IChP wywołana przez serotyp 6A 0,12 (0,04–0,42) 0,11 (0,03–0,42) 0,90 (0,16–5,24)
IChP wywołana przez serotyp 19A 4,81 (2,04–11,3) 1,12 (0,58–2,15) 0,23 (0,08–0,64)
IChP wywołana przez NVT 1,78 (1,37–2,32) 1,77 (1,46–2,14) 0,99 (0,72–1,36)
w populacji w wieku ≥65 lat
IChP niezależnie od typu serologicznego pneumokoka 0,79 (0,71,0,88) 0,8 (0,73–0,88) 1,02 (0,89–1,17)
IChP wywołana przez serotyp 3 1,14 (0,8–1,63) 1,45 (1,08–1,95) 1,27 (0,81–2,01)
IChP wywołana przez serotyp 6A 0,14 (0,07–0,3) 0,15 (0,06–0,33) 1,04 (0,35–3,10)
IChP wywołana przez serotyp 19A 3,08 (1,81–5,23) 0,79 (0,42–1,5) 0,26 (0,11–0,62)
IChP wywołana przez serotyp NVT 1,84 (1,53–2,21) 2,12 (1,78–2,53) 1,16 (0,89–1,49)
a Liczba przypadków na 100 000 osób
CI – przedział ufności, IChP – inwazyjna choroba pneumokokowa, IRR – iloraz współczynników zapadalności (odpowiada ryzyku względnemu [RR]), NVT – serotypy nieszczepionkowe, PCV-7 – 7-walentna skoniugowana szczepionka przeciwko pneumokokom, PCV-10 – 10-walentna skoniugowana szczepionka przeciwko pneumokokom, PCV-13 – 13-walentna skoniugowana szczepionka przeciwko pneumokokom

W kantonach Szwecji, w których w ramach programu szczepień przeciwko pneumokokom stosowano PCV-13, w porównaniu z tymi, w których stosowano PCV-10:

(a) w całej populacji niezależnie od wieku odnotowano:

  • podobną zapadalność na IChP niezależnie od serotypu pneumokoka
  • podobną zapadalność na IChP wywołaną przez serotyp 3 i 6A
  • mniejszą zapadalność na IChP wywołaną przez serotyp 19A
  • podobną zapadalność na IChP wywołaną przez NVT

(b) w populacji dzieci w wieku 0–4 lat odnotowano:

  • podobną zapadalność na IChP niezależnie od serotypu pneumokoka
  • podobną zapadalność na IChP wywołaną przez serotyp 3
  • podobną zapadalność na IChP wywołaną przez NVT

(c) w populacji osób w wieku 5–64 lat odnotowano:

  • podobną zapadalność na IChP niezależnie od serotypu pneumokoka
  • podobną zapadalność na IChP wywołaną przez serotyp 3 i 6A
  • mniejszą zapadalność na IChP wywołaną przez serotyp 19A
  • podobną zapadalność na IChP wywołaną przez NVT

(d) w populacji osób w wieku ≥65 lat odnotowano:

  • podobną zapadalność na IChP niezależnie od serotypu pneumokoka
  • podobną zapadalność na IChP wywołaną przez serotyp 3
  • podobną zapadalność na IChP wywołaną przez serotyp 6A
  • mniejszą zapadalność na IChP wywołaną przez serotyp 19A
  • podobną zapadalność na IChP wywołaną przez NVT.

Wrażliwość na penicylinę określono dla 86,2% izolatów, które uzyskano w latach 2007–2016. Zaobserwowano, że odsetek inwazyjnych pneumokoków niewrażliwych na penicylinę zwiększył się z 3,3% w 2007 roku do 5,6% w latach 2013–2016. W kantonach Szwecji, w których stosowano PCV-10 lub PCV-13, odsetek izolatów niewrażliwych na penicylinę zwiększył się odpowiednio z 2,5 do 3,7% vs z 4 do 6,6%. Zwiększenie odsetka izolatów niewrażliwych na penicylinę dotyczyło głównie NVT, z czego w 2016 roku aż 75% z nich stanowiły serotypy 15A oraz 23B. W odniesieniu do serotypów 3, 6A oraz 19A, których antygeny uwzględniono w PCV-13, odsetek izolatów niewrażliwych na penicylinę zwiększył się z 0,4% w 2007 roku do 1,2% w 2016 roku, a większość (14 z 15 [93%]) stanowił serotyp 19A. W odniesieniu do serotypów uwzględnionych tylko w PCV-7 odsetek izolatów niewrażliwych na penicylinę zmniejszył się z 2,6% w 2007 roku do 1,1% w 2016 roku. Jednak biorąc pod uwagę wszystkie izolaty należące do PCV-7 z 2016 roku, prawie 24% (14 z 59) z nich było niewrażliwych na penicylinę (głównie 19F, 23F oraz 14), w porównaniu z 4,7% w 2007 roku.

Wnioski: Efekt programu szczepień przeciwko pneumokokom w odniesieniu do zapadalności na IChP był podobny niezależnie od rodzaju zastosowanej szczepionki (PCV-10 lub PCV-13). Największy efekt obserwowano u najmłodszych, szczepionych dzieci. Natomiast wpływ powszechnych szczepień dzieci przeciwko pneumokokom na zapadalność na IChP w populacji osób w wieku ≥65 lat był ograniczony, głównie ze względu na zwiększenie udziału serotypów nieszczepionkowych.

Komentarz

dr n. med. Jacek Mrukowicz
Polski Instytut Evidence-Based Medicine w Krakowie, Redaktor naczelny „Medycyny Praktycznej – Szczepienia”

W różnych krajach realizujących program powszechnych szczepień niemowląt przeciwko pneumokokom stosuje się jedną z dwóch szczepionek skoniugowanych – 10-walentną (PCV-10 [Synflorix]) lub 13-walentną (PCV-13 [Prevenar-13]) – albo obie szczepionki równolegle. PCV różnią się składem antygenowym: PCV-10 zawiera antygeny 10 najczęstszych typów serologicznych pneumokoka wywołujących zakażenia u dzieci <5. roku życia, w tym inwazyjną chorobę pneumokokową (IChP), a w skład PCV-13 wchodzą antygeny pneumokoka zawarte w PCV-10 oraz dodatkowo antygeny typu serologicznego 3, 6A i 19A.1
Oprócz danych o skuteczności PCV u zaszczepionych dzieci, które mają kluczowe znaczenie, istotną informacją wspomagającą podjęcie decyzji o wyborze konkretnej szczepionki do krajowego programu szczepień jest odpowiedź na pytanie: jak taki program wpływa na epidemiologię IChP oraz innych postaci zakażeń pneumokokowych w całej populacji i w grupach najbardziej narażonych (najmłodsze dzieci i osoby po 64. rż.). Jeśli występują różnice na korzyść jednego z produktów, kolejnym krokiem jest oszacowanie, jaka jest ich wielkość i decyzja, o ile więcej można za te dodatkowe korzyści zdrowotne zapłacić z publicznych środków, aby stosunek uzyskiwanych pożądanych efektów zdrowotnych i nakładów na ich osiągnięcie był jak najkorzystniejszy. Nawet w najbogatszych krajach nakłady przeznaczane na opiekę zdrowotną są zbyt małe w stosunku do potrzeb i oczekiwań, dlatego środki publiczne trzeba wydawać racjonalnie.2
Według danych z końca 2016 roku w 11 państwach europejskich w krajowych programach powszechnych szczepień dzieci wykorzystywano PCV-10, w 11 PCV-13, a w 9 obie szczepionki.3 Krajem należącym do tej trzeciej grupy jest Szwecja, w której – po ponad 2-letnim okresie stosowania PCV-7 – program realizowano równolegle w jednych kantonach szczepionką PCV-10, a w innych PCV-13 (o wyborze szczepionki decydowały lokalne władze). Stworzyło to unikatową sytuację do porównania efektów w obrębie populacji jednego kraju w tym samym czasie. W opublikowanych do tej pory badaniach dotyczących tego problemu analizowano wyłącznie efekty przed i po zmianie PCV-7 na jedną z nowszych szczepionek o bogatszym składzie antygenowym (PCV-10 i/lub PCV-13), a takie porównanie jest obarczone większym ryzykiem nieprawidłowości (błędów systematycznych) wypaczających wnioski.2,4 Podobnie mniej wiarygodne są pośrednie porównania efektów programów szczepień w różnych krajach ze względu na różnorodny wpływ znanych (np. epidemiologia zakażeń, demografia, trendy w stosowaniu antybiotyków i innych szczepionek [np. przeciwko grypie] w odmiennych okresach itp.) i nieznanych czynników zakłócających. Z tych powodów publikacja Nauclera i wsp. istotnie wzbogaca naszą wiedzę na ten temat.
Inne mocne strony badania to: objęcie nadzorem nad IChP całej populacji kraju (obowiązkowe zgłaszanie przez lekarzy i laboratoria mikrobiologiczne), prospektywne zbieranie danych, długi okres obserwacji efektów programów szczepień (w sumie 11 lat, w tym 7 lat po wprowadzeniu PCV-10/PCV-13), duża liczba zarejestrowanych przypadków IChP (16 992) i aż 95% z nich z określeniem serotypu pneumokoka (!!!). Oprócz klinicznie istotnych punktów końcowych, o których wspomniałem powyżej, autorzy w dodatkowej analizie wyodrębnili IChP wywołaną przez serotypy nieuwzględnione w żadnej ze szczepionek (NVT) oraz przez 3 dodatkowe wchodzące w skład tylko PCV-13 (3, 6A, 19A). Ułatwia to ocenę zjawiska zastępowania serotypów „szczepionkowych” i jego wpływ na efekt netto programu szczepień, dzięki czemu uzyskujemy pełny obraz sytuacji.
Podstawowa wada badania wynika z samej konstrukcji badania obserwacyjnego (kohortowego), ograniczającej możliwość kontroli wszystkich czynników zakłócających. Wnioskowanie o ewentualnych związkach przyczynowo-skutkowych jest więc niepewne.
Autorzy zaobserwowali, że w stosunku do okresu przed wprowadzeniem powszechnych szczepień PCV program szczepienia niemowląt zarówno PCV-10, jak i PCV-13 znamiennie zmniejszył zapadalność na IChP w całej populacji, a ogólny efekt był podobny bez względu na zastosowaną szczepionkę (redukcja odpowiednio o: 19% [95% CI: 8–28] i 23% [95% CI: 15–30]). Największy spadek wskaźników odnotowano u dzieci <5. roku życia objętych programem szczepień (PCV-10 vs PCV-13 zmniejszenie odpowiednio o: 64% [95% CI: 32–80] i 73% [95% CI: 58–83]), natomiast nie zaobserwowano istotnej zmiany zapadalności w populacji dorosłych po 64. roku życia (PCV-10 vs PCV-13 redukcja odpowiednio o: 14% [95% CI: od -1 do 27] i 9% [95% CI: od -5 do 20]). To najważniejsze wnioski z komentowanego badania.
Dodatkowo stwierdzono, że żaden z programów nie był skuteczny wobec IChP wywołanej przez serotyp 3 (skuteczność PCV-13 wobec tego serotypu nie jest jednoznacznie potwierdzona), a wpływ na seroepidemiologię IChP różnił się zależnie od szczepionki. Jednak pomimo zwiększenia zapadalności na IChP wywołaną przez typy 19A i 6C w nieszczepionej populacji po 4. roku życia (zwłaszcza >64. rż.) w kantonach korzystających z PCV-10, ogólne efekty w profilaktyce IChP w całej populacji i poszczególnych grupach wiekowych nie różniły się z powodu zwiększenia zapadalności na IChP wywołaną przez NVT także w kantonach szczepiących PCV-13. Podobny był również wpływ obu programów na częstość występowania izolatów pneumokoka niewrażliwych na penicylinę. Bez względu na zastosowaną szczepionkę, NVT zmniejszają nieco efekt netto programu szczepień PCV (zjawisko zastępowania serotypów), na co zwracano już uwagę we wcześniejszych publikacjach.5
Liczba przypadków IChP u dzieci <5. roku życia była bardzo mała, dlatego na podstawie tego badania nie można wyciągąć żadnych wiarygdnych wniosków o IChP wywołanej przez poszczególne typy pneumokoka w tej populacji.

Piśmiennictwo do komentarza:

1. Charakterystyka Produktów Leczniczych: Synflorix, Prevenar 13
2. Cohen O., Knoll M., O’Brien K. i wsp.: Pneumococcal conjugate vaccine (PCV) product assessment (April 2017). Johns Hopkins Bloomberg School of Public Health, 2017 (www.jhsph.edu)
3. KopernyM., Woźniak A.: Programy powszechnych szczepień przeciwko pneumokokom w Europie. Med. Prakt. Szczep. 1/2017: 16–21
4. Woźniak A., Koperny M.: Skuteczność 10- i 13-walentnej skoniugowanej szczepionki przeciwko pneumokokom w zapobieganiu inwazyjnej chorobie pneumokokowej. Med. Prakt. Szczep. 1/2017: 27–37
5. Savulescu C., Krizova P., Lepoutre A. i wsp.: Effect of high-valency pneumococcal conjugate vaccines on invasive pneumococcal disease in children in SpIDnet countries: an observational multicentre study. Lancet Respir. Med., 2017; http://dx.doi.org/10.1016/S2213-2600(17)30110–8

Reklama

Napisz do nas

Zadaj pytanie ekspertowi, przyślij ciekawy przypadek, zgłoś absurd, zaproponuj temat dziennikarzom.
Pomóż redagować portal.
Pomóż usprawnić system ochrony zdrowia.

Przegląd badań