Różyczka w Polsce – między planem eliminacji choroby a praktyką w gabinetach lekarskich

15.11.2012
dr hab. med. Leszek Szenborn, prof. nadzw.

Specjalnie dla Medycyny Praktycznej

dr hab. med. Leszek Szenborn, prof. nadzw.
Klinika Pediatrii i Chorób Infekcyjnych
Uniwersytetu Medycznego we Wrocławiu

Skróty: CRS – zespół różyczki wrodzonej, MMR – szczepionka przeciwko odrze, śwince i różyczce, NOP – niepożądany odczyn poszczepienny, WHO – Światowa Organizacja Zdrowia

Wprowadzenie

W Polsce, w latach 2010–2011 średnio trzech lekarzy codziennie rozpoznawało i zgłaszało do Sanepidu zachorowanie na różyczkę u pacjenta uprzednio zaszczepionego przeciwko tej chorobie. Taki scenariusz zdarzeń przy zaszczepieniu >95% docelowej populacji dwoma dawkami szczepionki przeciwko odrze, śwince i różyczce (MMR) oraz jej 98% skuteczności (już po podaniu 1 dawki) szczepionki jest nieprawdopodobny. Jednak nawet 389 zachorowań w roku 2010 u niezaszczepionych mężczyzn >9. roku życia wskazuje, że nasz kraj jest daleko od eliminacji różyczki, co jest celem wyznaczonym w naszym Regionie Europejskim przez Światową Organizację Zdrowia (WHO). Aż 85% zachorowań na różyczkę zarejestrowanych w 2009 roku w 11 krajach zrzeszonych w Central European Vaccination Advisory Group (CEVAG – Bułgaria, Chorwacja, Czechy, Estonia, Litwa, Polska, Rumunia, Słowacja, Słowenia, Turcja i Węgry) dotyczy Polski!1 Najnowsza publikacja EUVAC donosi, że 98% zachorowań na różyczkę w 24 europejskich krajach dotyczy Polski, Włoch i Rumunii.2

Jednocześnie w Polsce rejestruje się tylko pojedyncze przypadki zespołu różyczki wrodzonej (congenital rubella syndrom – CRS), z czego możemy być dumni, ale niestety nie możemy tego udowodnić Światu ze względu na brak nadzoru nad występowaniem wskaźnikowych objawów CRS (np. wrodzonej zaćmy).

W ciągu ostatnich 10 lat eliminacja zachorowań na różyczkę oraz zapobieganie przypadkom różyczki wrodzonej stała się priorytetowym celem w Regionie Europejskim WHO. W 2002 roku przygotowano i wprowadzono w życie plan, który zakłada zmniejszenie liczby przypadków CRS do wartości <1 przypadku/100 000 żywych urodzeń do 2010 roku. W roku 2005 założenie uzupełniono o eliminację zachorowań na różyczkę zdefiniowaną jako zapadalność <1 przypadek/milion. W 2010 roku uaktualniono założenia, zmieniając docelowy termin na rok 2015.

Na początku 2012 roku w Rzymie odbyła się międzynarodowa konferencja WHO poświęcona postępowi w eliminacji różyczki oraz CRS w Europie3, w której uczestniczyłem jako zaproszony przedstawiciel Polskiego Towarzystwa Wakcynologii. Występowanie endemicznych zachorowań na różyczkę oraz zespołu różyczki wrodzonej jest aktualnym problemem w wielu krajach świata, ale niektóre państwa mogą się poszczycić spełnieniem warunków docelowych WHO, tzn. eliminacją zachorowań na różyczkę oraz CRS. Należą do nich Stany Zjednoczone, Szwecja i Finlandia.

Czy Polska ma szanse osiągnąć cele wyznaczone przez WHO?

Co sprawia, że u pacjentów zgłaszających się do lekarza z powodu osutki tak chętnie i beztrosko rozpoznajemy różyczkę, a nie inne choroby? Moim zdaniem odpowiada za to brak wiedzy, brak przekonania o skuteczności szczepień oraz niecharakterystyczny obraz kliniczny odpowiadający kilku innym często występującym chorobom lub stanom (np. alergia). Nie bez winy pozostają także rozwiązania systemowe, na przykład obowiązująca wcześniej (jeszcze w 2008 r.) definicja „zachorowania”,4 która brzmiała „obraz kliniczny odpowiadający różyczce, np. ostry początek rozsianej wysypki plamisto-grudkowej z bólem i/lub zapaleniem stawów, limfadenopatią i zapaleniem spojówek”. Do gabinetu lekarskiego rzeczywiście bardzo często zgłaszają się pacjenci z takimi objawami, ale dlaczego w definicji „zachorowania” w ogóle nie uwzględniano wtedy informacji o przebyciu szczepienia?

Epidemiologia różyczki w Polsce

Przed wprowadzeniem szczepień 13-letnich dziewcząt (od 1989 r.) choroba występowała endemicznie i w postaci epidemii co 4–6 lat. Zachorowania najczęściej występowały między 5. a 15. rokiem życia. Pomimo wprowadzenia powszechnych szczepień MMR dla dzieci obojga płci (od 2004 r.), stosowania dwóch dawek szczepionki MMR (od 2007 r.) oraz systematycznego spadku liczby zachorowań, nadal co roku rejestrujemy tysiące zachorowań na różyczkę. W latach 2009–2011 zarejestrowano odpowiednio 7856 przypadków, 4197 przypadków i 4292 przypadki zachorowań. Daje to roczną zapadalność odpowiednio: 19,71/100 000, 11/100 000 oraz 11,2/100 000, która 100-krotnie przekracza docelowe wskaźniki WHO. Większość zachorowań odnotowanych w latach 2010–2011 dotyczyła mężczyzn i kobiet zaszczepionych jedną (odpowiednio 1183 i 1034), a nawet dwoma dawkami szczepionki (61 przypadków i 42 przypadki). W 2010 roku różyczkę rozpoznano u niezaszczepionych 836 mężczyzn i 437 kobiet. W analizie zachorowań w różnych grupach wiekowych uwagę zwraca duża liczba zgłoszeń wśród niedawno zaszczepionych dzieci (2.–4. rż.) oraz nastolatków w wieku 10–14 lat.5,6 Takie wyniki obserwujemy mimo zaszczepienia wyjątkowo dużego odsetka docelowej populacji, to jest 98% dla pierwszej i 95% dla drugiej dawki szczepionki MMR. Późne rozpoczęcie masowych szczepień dzieci obojga płci (2004 r.) spowodowało, że na różyczkę częściej chorują chłopcy, zwłaszcza nastoletni i młodzi mężczyźni. Na ryzyko zachorowania na różyczkę oraz udział w transmisji zakażeń szczególnie narażeni są mężczyźni urodzeni przed 1995 rokiem. Jednak liczba przypadków potwierdzonych laboratoryjnie jest mała, na przykład w roku 2009 zgłoszono 7586 przypadków (zapadalność 19,7/100 000), z czego tylko 7 zachorowań (0,1%) potwierdzono laboratoryjnie.7,8 Problem z potwierdzaniem zachorowań mamy nie tylko my, Polacy. W 2009 roku w całej Europie potwierdzono laboratoryjnie tylko 1,6% wszystkich zachorowań na różyczkę, a zaledwie 1,1% przypadków miało związek epidemiologiczy.5

Od 1999 roku Polska spełnia natomiast założenia dotyczące eliminacji CRS (<1/100 000 żywych urodzeń). W roku 1999 i 2000 odnotowano po jednym przypadku CRS, w 2001 – dwa, w 2002 – trzy, w latach 2003–2006 brak zachorowań, a w latach 2007–2009 po jednym przypadku. 83% matek 18 polskich dzieci z CRS rozpoznanym w latach 1997–2008 nie otrzymało szczepionki przeciwko różyczce.9 Czytelników, którzy chcieliby się dokładnie zapoznać z aktualnym stanem epidemiologicznym, odsyłam na strony internetowe Państwowego Zakładu Higieny (PZH) w Warszawie (http://www. pzh.gov.pl).4,5

Kliniczne aspekty zakażenia wirusem różyczki

Historia różyczki (synonimy: różyczka, kur [staropolska nazwa], rubeola, rubella, German measles) i CRS ilustruje, jak wiele czasu upływa pomiędzy znaczącymi odkryciami a praktycznym zastosowaniem wiedzy. Różyczkę jako samodzielną jednostkę chorobową wyodrębniono w 1881 roku na Międzynarodowym Kongresie Medycznym w Londynie, gdyż wcześniej klasyfikowano ją razem z odrą lub płonicą. Po 60 latach australijski okulista Norman McAlister Gregg opisał związek między występowaniem wrodzonej zaćmy a przebyciem różyczki przez kobiety ciężarne10, a w 1942 roku – CRS związany z występowaniem wrodzonej zaćmy, wad serca oraz małej masy urodzeniowej u 78 dzieci.11 Dopiero od początku lat 60. ubiegłego wieku publikuje się liczne doniesienia potwierdzające występowanie oraz znaczenie CRS. W latach 1962–1966 obserwowano tragiczne skutki epidemii różyczki w Stanach Zjednoczonych. Tylko w latach 1965–1966 urodziło się ponad 20 000 dzieci z CRS. Koszty epidemii w latach 1964–1965 oszacowano na 840 milionów USD. Według aktualnych obliczeń (2006), koszt leczenia i rehabilitacji jednego przypadku CRS w Stanach Zjednoczonych wynosi 200 000 USD.12

Wirus różyczki zawiera RNA i należy do rodziny Togawirusów. Zakażenie przenosi się z człowieka na człowieka drogą kropelkową. Okres wylęgania trwa 14–21 dni.

Klinicznie różyczka jest osutkową chorobą zakaźną, a jej objawy prodromalne są stosunkowo skąpe. W przebiegu tej choroby obserwuje się obrzęk węzłów chłonnych karkowych i szyjnych (przez ok. 7 dni) oraz drobnoplamistą osutkę, miejscami bardzo intensywną, ale bez tendencji do zlewania się zmian. Osutka w pierwszej kolejności pojawia się za uszami i szybko rozprzestrzenia się na pozostałe części ciała. Zwykle utrzymuje się przez 1–2 dni, rzadziej 3 dni, i szybko znika. U nastolatków i dorosłych często obserwuje się niecharakterystyczne objawy, takie jak: wysoka gorączka, ból głowy, kończyn i gardła, a także łagodne zapalenie spojówek. Nierzadko zakażenie przebiega bez osutki, ale z gorączką i powiększeniem węzłów chłonnych, lub bezobjawowo, przy zakaźności dla otoczenia! Różyczka ma łagodny przebieg nawet u pacjentów otrzymujących leki immunosupresyjne lub cytostatyki. Przebycie choroby pozostawia odporność na całe życie.

Powikłania występują rzadko, częściej u młodzieży i dorosłych w postaci zapalenia mózgu (1:6000) o dobrym rokowaniu lub zapalenia drobnych stawów (szczególnie u młodych kobiet). Małopłytkowość częściej obserwuje się u dzieci (1:300).

Poważnym powikłaniem jest embriopatia różyczkowa lub CRS, które występują w przypadku zakażenia kobiet ciężarnych nieuodpornionych wobec różyczki. Jednakowo groźne są zakażenia ciężarnych przebiegające jawnie i bezobjawowo. Namnażające się w łożysku wirusy są uwalniane do płodu. Do zakażenia łożyska dochodzi 10 dni po wystąpieniu osutki u kobiety, a do zakażenia płodu – w ciągu 20–30 dni. Jeśli do zachorowania na różyczkę doszło krótko przed zajściem w ciążę, tj. w ciągu 10 dni po ostatniej miesiączce, zakażenie płodu nie następuje. Największe ryzyko zakażenia płodu istnieje w pierwszych 16 tygodniach ciąży. Badania epidemiologiczne oraz badania transmisji wirusa metodami molekularnymi wskazują, że największe ryzyko zakażenia płodu istnieje w pierwszym trymestrze ciąży i zmniejsza się do zera po 20. tygodniu ciąży. Ryzyko i nasilenie zaburzeń zależy od czasu zakażenia (od 40–60% w przypadku zakażenia w pierwszych 4 tc. do 5% w 16. tc.). Może dochodzić do poronień samoistnych.13 Najczęstszym następstwem zakażenia wewnątrzmacicznego jest głuchota (uszkodzenie ucha wewnętrznego), zaburzenia gałki ocznej (zaćma, retinopatia, małoocze, jaskra), niesinicze wady serca (przetrwały przewód tętniczy, ubytki przegrody międzykomorowej, zwężenie tętnicy płucnej) oraz małogłowie z upośledzeniem rozwoju umysłowego. Nie występują zwapnienia śródczaszkowe. Poza wymienionymi objawami w wyniku przewlekłego zakażenia wirusem różyczki obserwuje się także śródmiąższowe zapalenie płuc, zapalenie wątroby, zapalenie mięśnia sercowego, zapalenie mięśni, zapalenie nerek oraz zapalenia opon mózgowo-rdzeniowych i mózgu, a także przewlekłą osutkę i skazę małopłytkową. Dzieci z zakażeniem wewnątrzpłodowym są zakaźne przez wiele miesięcy, a nawet lat. Niekiedy powikłania występują także u dzieci zakażonych wewnątrzmacicznie, ale urodzonych jako zdrowe (śródmiąższowe zapalenia płuc, przewlekłe biegunki, zaburzenia odporności). U niektórych pacjentów z CRS po latach stwierdza się postępujące zapalenie mózgu (progressive rubella encephalitis), różne zaburzenia autoimmunizacyjne, cukrzycę i zapalenie tarczycy. Patogeneza uszkodzeń płodu związanych z zakażeniem wirusem różyczki nie została dotychczas jednoznacznie wyjaśniona. Badania cytopatologiczne zakażonych tkanek płodu wykazują obecność ognisk martwicy, apoptozy oraz zahamowania podziału komórek ważnych w procesie organogenezy. W hodowlach komórkowych obserwowano także inne objawy zakażenia komórek, takie jak zaburzenia mitochondrialne oraz cytoarchitektury.14 Dzieci z zakażeniem wewnątrzmacicznym należy uważać za zakaźne (wydalają wirusa przez wiele miesięcy, a nawet lat) i izolować. U zakażonych wewnątrzmacicznie niemowląt bez klinicznych objawów CRS przeciwciała IgM zanikają szybciej, bo już po 1–2 miesiącach. Nie ma swoistego leczenia.

Rozpoznanie

Poniżej przedstawiono kryteria rozpoznawania różyczki, CRI oraz różyczki wrodzonej zgodnie z definicjami przypadków chorób zakaźnych PZH z 2012 roku.15

Różyczka (B06)

  • kryteria kliniczne – każda osoba, u której nagle wystąpiła rozsiana osutka plamisto-grudkowa oraz co najmniej jedno z następujących pięciu kryteriów: powiększenie węzłów chłonnych szyjnych, podpotylicznych, zausznych, ból stawów lub zapalenie stawów
  • kryteria laboratoryjne przypadku potwierdzonego – co najmniej jedno z następujących trzech kryteriów: izolacja wirusa różyczki z materiału klinicznego, wykrycie kwasu nukleinowego wirusa różyczki w materiale klinicznym, znamienne zwiększenie miana swoistych przeciwciał (IgG) przeciw wirusowi różyczki w surowicy krwi lub ślinie
  • kryteria laboratoryjne przypadku prawdopodobnego – wykrycie obecności swoistych przeciwciał (IgM) przeciw wirusowi różyczki. W przypadku podejrzenia różyczki u kobiety w ciąży konieczne jest dodatkowe potwierdzenie dodatnich wyników testów IgM w kierunku różyczki (np. stwierdzenie małej awidności przeciwciał IgG przeciw wirusowi różyczki). W niektórych przypadkach (np. w razie potwierdzonego ogniska różyczki) stwierdzenie obecności przeciwciał IgM można uznać za kryterium potwierdzające, nie dotyczy to jednak kobiet w ciąży. Przy interpretacji wyników testów laboratoryjnych należy uwzględnić przebyte szczepienie przeciwko różyczce.
  • kryteria epidemiologiczne – powiązanie epidemiologiczne polegające na przeniesieniu z człowieka na człowieka
  • klasyfikacja przypadku
    • przypadek możliwy – każda osoba spełniająca kryteria kliniczne
    • przypadek prawdopodobny – każda osoba, która spełnia kryteria kliniczne i co najmniej jedno z dwóch następujących kryteriów: powiązanie epidemiologiczne, spełnione kryteria laboratoryjne przypadku prawdopodobnego
    • przypadek potwierdzony – każda osoba, która w ostatnim czasie nie była szczepiona przeciwko różyczce oraz spełnia kryteria laboratoryjne przypadku potwierdzonego. W razie niedawnego szczepienia – każda osoba, u której wykryto dziki szczep wirusa różyczki.

Różyczka wrodzona, w tym zespół różyczki wrodzonej (P35.0)

  • kryteria kliniczne
    • różyczka wrodzona – zdefiniowanie kryteriów klinicznych dotyczących różyczki wrodzonej jest niemożliwe
    • zespół różyczki wrodzonej – każde niemowlę <1. roku życia lub każde dziecko martwo urodzone, które spełnia co najmniej dwa kryteria z grupy A (zaćma, wrodzona jaskra, wrodzona wada serca, głuchota, barwnikowe zwyrodnienie siatkówki) lub jedno kryterium z grupy A i jedno z grupy B (plamica, powiększenie śledziony, małogłowie, opóźnienie rozwoju, zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych i mózgu, zmiany radiologiczne w kościach długich, żółtaczka w ciągu 24 h po urodzeniu)
  • kryteria laboratoryjne – co najmniej jedno z następujących czterech kryteriów: izolacja wirusa różyczki z materiału klinicznego, wykrycie kwasu nukleinowego wirusa różyczki, wykazanie obecności swoistych przeciwciał (IgM) przeciw wirusowi różyczki, utrzymywanie się przeciwciał przeciw różyczce IgG w wieku 6.–12. miesiąca życia (co najmniej dwie próbki z podobnym poziomem IgG przeciwko różyczce).
    Przy interpretacji wyników testów laboratoryjnych należy uwzględnić przebyte przez matkę szczepienie przeciwko różyczce.
  • kryteria epidemiologiczne – każde niemowlę lub każde dziecko martwo urodzone przez kobietę, u której zakażenie różyczką w okresie ciąży potwierdzono laboratoryjnie (powiązanie epidemiologiczne polegające na przeniesieniu z człowieka na człowieka – zakażenie wertykalne)
  • klasyfikacja przypadku
    • przypadek możliwy – nie dotyczy
    • przypadek prawdopodobny – każde dziecko martwo urodzone lub niemowlę, u którego nie wykonano testów lub wyniki testów były ujemne, spełniające co najmniej jedno z następujących dwóch kryteriów: powiązanie epidemiologiczne oraz spełnione co najmniej jedno kryterium kliniczne zespołu różyczki wrodzonej z grupy A, spełnione kryteria kliniczne zespołu różyczki wrodzonej
    • przypadek potwierdzony – każde dziecko martwo urodzone spełniające kryteria laboratoryjne lub każde niemowlę, która spełnia kryteria laboratoryjne oraz co najmniej jedno z dwóch następujących kryteriów: kryterium epidemiologiczne, co najmniej jedno kryterium kliniczne zespołu różyczki wrodzonej z grupy A. W związku z powyższym, u niemowlęcia, które spełnia wyłącznie kryteria laboratoryjne, a nie spełnia kryteriów klinicznych i epidemiologicznych, rozpoznaje się różyczkę (a nie różyczkę wrodzoną!).

Rozpoznanie różyczki u zaszczepionych pacjentów jest bardzo mało prawdopodobne! Rozpoznanie ustalone tylko na podstawie obrazu klinicznego choroby jest niepewne. W postępowaniu diagnostycznym należy uwzględniać kryteria PZH, a wstępne rozpoznanie zweryfikować za pomocą badań serologicznych lub wirusologicznych.

Różnicowanie

Ze względu na podobieństwo osutki różyczkowej do osutek obserwowanych w przebiegu innych zakażeń, różyczkę należy różnicować z odrą, szkarlatyną, gorączką trzydniową, zakażeniem parwowirusem B19 oraz z zakażeniami entero- i adenowirusowymi. Poza nielicznymi wyjątkami (szkarlatyna, odra) nie jest to możliwe bez swoistych metod laboratoryjnych, które w przypadku różyczki ze względu na światowe plany eliminacji choroby są niezbędne. Chorobę tę łatwo też można pomylić z osutkami polekowymi.

Zadania lekarza pierwszego kontaktu

  1. zarządzenie izolacji, sprawdzenie możliwego kontaktu z ciężarną
  2. zabezpieczenie materiałów do badania:
    • serologicznego (surowicy, najlepiej po 4. dniu od początku choroby),
    • wirusologicznego (wymaz z gardła i mocz, najlepiej pobrane między 3. a 5. dniem od początku choroby, przechowywać w stanie zamrożonym)
  3. zgłoszenie zachorowania do sanepidu. Istnieje obowiązek zgłoszenia zachorowania, przypadku śmiertelnego i embriopatii różyczkowej!

Lekarz pierwszego kontaktu powinien skierować pacjenta do specjalisty w przypadku:

  1. obecności objawów wskazujących na zakażenie okołoporodowe (jak najszybsze skierowanie na oddział pediatryczny)
  2. stwierdzenia objawów skazy małopłytkowej lub zajęcia układu nerwowego
  3. podejrzenia zakażenia ciężarnej (np. po kontakcie z chorym na potwierdzoną różyczkę)

Rozpoznanie kliniczne i zgłoszenie potwierdzonego zachorowania do sanepidu dzieli wiele kroków. Należą do nich: pobranie materiału diagnostycznego (surowica, wymaz z gardła i próbka moczu, pobrane i zamrożone między 3. a 5. dniem choroby), przesłanie materiału do laboratorium (zwykle poza miejscem rozpoznania, koszty przygotowania i wysłania przesyłki w ujemnej temperaturze) oraz na koniec diagnostyka serologiczna i wirusologiczna (PCR, hodowla). Wszystkie etapy postępowania diagnostycznego powinny być stosunkowo krótkie, co jest szczególnie ważne u kobiet w ciąży. Poza przypadkami podejrzenia zachorowania u ciężarnej lub rozpoznania różyczki wrodzonej, lekarz nie odnosi żadnych korzyści z laboratoryjnego rozpoznania różyczki, a w nieuzasadniony sposób zwiększa koszty leczenia i traci czas. Problem ten należałoby jak najszybciej rozwiązać, wzorując się na procedurach opracowanych do zgłaszania zachorowań na odrę, zapewniając bezpłatną diagnostykę serologiczną i przyjmowanie próbek na bezpłatne badania serologiczne.

Szczepienia przeciwko różyczce i profilaktyka CRS

Efektywne programy szczepień odgrywają podstawową rolę w eliminacji zachorowań oraz zapobieganiu CRS. Szczepienie przeciwko różyczce wykonywano w wybranych populacjach, w większości u dziewcząt w wieku przedpokwitaniowym, już w późnych latach 70. XX wieku.

W Polsce powszechne szczepienia przeciwko różyczce (13-letnich dziewcząt) szczepionką monowalentną rozpoczęto dopiero ćwierć wieku po ich wprowadzeniu w Stanach Zjednoczonych i kilkanaście lat po innych krajach europejskich. Szczepionki zawierające atenuowane szczepy wirusa różyczki są bardzo dobrze tolerowane i skuteczne klinicznie. Najczęściej stosowane są jako szczepionki skojarzone typu MMR /MMRV albo – coraz rzadziej – jako monowalentne. O bezpieczeństwie szczepionki MMR najlepiej świadczą wyniki badania Peltoli i Heinonena przeprowadzonego metodą podwójnie ślepej próby z placebo, którym objęto 581 par bliźniaków w Finlandii.16 Częstość występowania najistotniejszych niepożądanych odczynów poszczepiennych (NOP), takich jak: wysoka gorączka (>39,5°C) OR: 1,4 (95% CI: 0,7–2,1), uogólniona osutka OR: 1,6 (95% CI: 0–3,0) i ból stawów OR: 0,8 (95% CI: 0,2–1,3), nie różniła się istotnie w badanych grupach. Znamiennie częściej natomiast między 7. a 12. dniem po szczepieniu obserwowano umiarkowaną gorączkę (38,6–39,5°C [OR: 2,9; 95% CI: 1,6–4,3]) i senność (OR: 2,5 [95% CI: 1,4–3,6]). W badaniach obserwacyjnych obejmujących 535 dzieci w wieku 2 lat między 5. a 10. dniem po podaniu pierwszej dawki MMR u 1 na 6 dzieci częściej obserwowano gorączkę, biegunkę oraz osutkę, a u 1 na 20 – wysoką gorączkę. Po podaniu drugiej dawki szczepionki NOP występowały rzadko.17 Ryzyko wystąpienia drgawek gorączkowych po podaniu pierwszej dawki MMR w 12. miesiącu życia szacuje się na 20 epizodów na 100 000 zaszczepionych.18 Szczepionka przeciwko różyczce jest także bezpieczna dla dorosłych.19 Istotne różnice na niekorzyść zaszczepionych w porównaniu z grupą placebo obejmowały częstsze występowanie osutki, zapalenia i bólu stawów oraz limfadenopatii (tab. 1.).

Grupą docelową szczepień przeciwko różyczce są dzieci >12. miesiąca życia, starsze nieszczepione wcześniej dzieci, nastolatki, personel zakładów opiekuńczych dla dzieci, personel wojskowy, dorosłe kobiety planujące ciążę, dorośli mężczyźni pozostający w kontakcie z kobietą ciężarną. Amerykański Komitet Doradczy ds. Szczepień Ochronnych (ACIP) zaleca także szczepienie pracowników placówek opieki zdrowotnej.

Tabela 1. Reakcje po szczepieniu przeciwko różyczce albo podaniu placebo u dorosłych kobiet19

Obserwowana reakcja Grupa (%)
placebo (n = 275) zaszczepiona (n = 268) OR (95% CI)
osutka 11 25 2,57 (1,58–4,21)
ból stawów 16 21 1,42 (0,92–2,19)
zapalenie stawów 4 9 2,36 (1,13–4,92)
ból i/lub zapalenie stawów 20 30 1,73 (1,17–2,57)
limfadenopatia 10 19 2,21 (1,31–3,76)
ból mięśni 16 21 1,36 (0,88–2,10)
ból gardła 32 34 1,09 (0,75–1,59)
parestezje 7 7 1,09 (0,57–2,09)


Skuteczność kliniczna szczepień

Szczepionki przeciw różyczce są wysoce skuteczne (95–100%) w zapobieganiu chorobie, co wykazano w badaniach przeprowadzonych w czasie licznych epidemii w różnych krajach świata. Wpływ szczepień MMR na występowanie różyczki wrodzonej oraz skutki zakażeń u ciężarnych w 12 różnych krajach świata zostały opisane w 1998 roku przez międzynarodowe stowarzyszenie International Network of Paediatric Surveillance Units (INoPSU) w celu sprawowania nadzoru nad rzadkimi chorobami infekcyjnymi i innymi chorobami okresu dziecięcego. Dzięki tej inicjatywie dysponujemy danymi dotyczącymi ponad 46 mln dzieci. W latach 1971–1975 w krajach zrzeszonych w stowarzyszeniu INoPSU każdego roku notowano średnio 50 przypadków CRS oraz 750 zabiegów przerwania ciąży w związku z podejrzeniem zakażenia ciężarnej wirusem różyczki, a w latach 1981–1980 i 1986–1988 odpowiednio 50 i 30 CRS oraz 150 i 75 zabiegów przerwania ciąży. Po wprowadzeniu powszechnych szczepień przeciwko różyczce (w 1988 r.) w latach 90. XX wieku odnotowano radykalne zmniejszenie liczby CRS do 4 przypadków rocznie oraz zmniejszenie liczby zabiegów przerwania ciąży do 8, a po roku 2000 obserwowano już tylko 1–2 przypadków CRS.20

Przeciwwskazaniem do szczepień przeciwko różyczce jest ciężka reakcja alergiczna na wcześniejszą dawkę szczepionki, ciężki niedobór odporności i ciąża.

Przez wiele lat zalecano, aby pomiędzy szczepieniem a planowanym poczęciem zachować 3-miesięczny odstęp czasu.
W 2001 roku w Stanach Zjednoczonych skrócono ten odstęp do 28 dni. Dłuższy odstęp był ustalony arbitralnie i nie miał uzasadnienia naukowego. Enders i wsp. wykazali, że zakażenie wirusem różyczki do 10. dnia po ostatniej miesiączce nie jest obarczone żadnym ryzykiem.21 Ryzyko zakażeń wrodzonych wirusem różyczki w następstwie szczepienia przeciwko różyczce seronegatywnych kobiet w okresie 3 miesięcy przed poczęciem oraz w ciągu pierwszych 2 miesięcy ciąży praktycznie nie istnieje. Potwierdzają to długoletnie obserwacje 2285 kobiet ze Stanów Zjednoczonych, Niemiec i Brazylii, u których nie stwierdzono żadnego przypadku CRS (tab. 2.).22,23

Tabela 2. Ryzyko zakażeń wrodzonych wirusem różyczki w następstwie szczepienia przeciwko różyczce seronegatywnych kobiet 3 miesiące przed poczęciem oraz w pierwszych 2 miesiącach ciąży

Liczba noworodków urodzonych przez seronegatywne matki zaszczepione przeciwko różyczce
Kraj W ciągu 3 mies. przed poczęciem albo w bardzo wczesnej ciąży W okresie dużego ryzyka (od 1.–2. tc. do 6. tc.) Noworodki z dodatnimi swoistymi IgM we krwi pępowinowej (%) Zespół różyczki wrodzonej
Stany Zjednoczone 324 113 6/222 (22,7) 0/324
Niemcy 314 188 7/139 (5,0) 0/314
Brazylia 1647 67/1647 (4,1) 0/1647


Ryzyko transmisji zakażeń w populacjach szczepionych

Ryzyko zachorowań na różyczkę oraz zakażeń ciężarnych w szczepionych populacjach jest niemałe. Świadczą o tym doświadczenia z Włoch, w których powszechne bezpłatne szczepienia MMR są dostępne od 2001 roku, a w schemacie 2-dawkowym (2. i 5.–6. rż.) od 2004 roku.24 W latach 2005–2011 zgłoszono 111 (74 potwierdzonych) zachorowań na różyczkę u ciężarnych oraz 66 przypadków CRS i wrodzonego zakażenia wirusem różyczki, w tym 26 podejrzeń. 26% z 74 kobiet z potwierdzonym zachorowaniem urodziło się poza Włochami. 65 kobiet nie było szczepionych przeciwko różyczce, a dane dotyczące szczepień u pozostałych 9 były niedostępne. W 2008 roku odnotowano 6183 przypadki zachorowań na różyczkę, w tym 66 u ciężarnych (57 zachorowań potwierdzono laboratoryjnie). Zgłoszono 37 przypadków różyczki wrodzonej, w tym 15 przypadków CRS potwierdzonych laboratoryjnie oraz 8 przypadków wrodzonego zakażenia wirusem różyczki. Zupełnie inny obraz zachorowań obserwujemy w Polsce – co prawda liczba zachorowań na różyczkę jest podobna, ale CRS występuje sporadycznie, co świadczy na pewno o „nieswoistej” rejestracji zachorowań (w większości przypadki niepotwierdzone) oraz o dobrej realizacji szczepień. Jednak wyniki badań seroepidemiologicznych przeprowadzonych w latach 2000–2002 u polskich kobiet w wieku rozrodczym wskazują, że 16–21% kobiet pozostaje wrażliwych na zakażenie.25

Trwałość odporności poszczepiennej

Wyniki badań wskazują, że przeciwciała poszczepienne utrzymują się przez wiele lat u 85–100% zaszczepionych, ale wyniki te zależą od zastosowanej metody.26 W badaniach LeBarona i wsp. przeprowadzonych metodą neutralizacji (plaque neutralization test – PNT) u 9% dzieci przed podaniem drugiej dawki MMR nie stwierdzono przeciwciał, a 60% z nich miało najmniejsze wykrywane miana. Miesiąc po podaniu drugiej dawki MMR u 1% badanych wynik był nadal ujemny, a 6% miało najmniejsze wykrywane miano przeciwciał. Po szczepieniu potwierdzono zwiększenie średniej geometrycznej miana (GMT) z 1:13 do 1:42 (4-krotne zwiększenie miana wykazano u 62% zaszczepionych), tylko u 0,3% badanych stwierdzono obecność IgM. 12 lat po podaniu MMR u 10% badanych nie stwierdzono przeciwciał, 43% miało najmniejsze wykrywane miano przeciwciał, a GMT wyniosło 1:17.27

Jakie stężenie przeciwciał należy uznać za zabezpieczające przed zachorowaniem? Istnieje zgoda, że stężenie 10–15 IU/ml jest wystarczające.28 Pytanie to nabiera szczególnego znaczenia w kontekście badań u ciężarnych, zwłaszcza po narażeniu na zakażenie. Zgodnie z obowiązującymi w Polsce zaleceniami Ministra Zdrowia, badanie w kierunku różyczki (oraz zakażenia HIV, HCV i toksoplazmozy) należy wykonać u wszystkich ciężarnych do 10. tygodnia ciąży.29

W analizie badań serologicznych (2004 r.) próbek krwi pobranych od 18 882 noworodków pochodzących z różnych populacji etnicznych zamieszkujących w Wielkiej Brytanii stwierdzono brak odmatczynych przeciwciał IgG przeciwko różyczce u 2,7% badanych (95% CI: 2,4–3,0). Matki urodzone w subsaharyjskich regionach Afryki oraz południowej Azji były odpowiednio 4,2 (95% CI: 3,1–5,6) oraz 5,0 (95% CI: 3,8–6,5) razy częściej seronegatywne niż urodzone w Wielkiej Brytanii.30 Regres w realizacji szczepień MMR spowodowany rzekomym związkiem z wywoływaniem autyzmu istotnie wpłynął na stan odporności wobec różyczki w Wielkiej Brytanii. Badania kobiet w wieku rozrodczym prowadzone w latach 2004–2009 wykazały, że u urodzonych w latach 1986–1990 i po roku 1990 małe stężenia przeciwciał IgG przeciwko różyczce (<10 IU/ml) stwierdzano odpowiednio 6 i 30 razy częściej niż w populacji kobiet urodzonych w latach 1976–1980.31

Laboratoryjne potwierdzenie zakażenia wirusem różyczki

Na konferencji WHO w Rzymie dużo czasu poświęcono diagnostyce zakażeń wirusem różyczki. Dla klinicysty praktyka zaskakujące były duże rozbieżności pomiędzy czułością różnych testów serologicznych w klasie IgG, pomimo że poszczególni producenci przygotowują je zgodnie z powszechnie dostępnymi standardami mianowanymi w jednostkach międzynarodowych na mililitr. Zwrócono uwagę na trudności w diagnostyce serologicznej, zwłaszcza u ciężarnych, w aspekcie wiarygodności i porównywalności wyników badań oraz w podejmowaniu na ich podstawie decyzji o przerywaniu ciąży. W badaniach przeprowadzonych przez Grangeot-Keros i wsp.32 wykazano, że przy takim samym punkcie odcięcia wynoszącym 10 IU/ml, wyniki 8 testów różnych firm stosowanych do pomiaru stężenia swoistych przeciwciał IgG w tej samej próbce surowicy różniły się od kilku do kilkudziesięciu razy!

Takie różnice w czułości poszczególnych testów mają szczególne znaczenie w przypadku badania ciężarnych. Od wyniku badania zależy podjęcie decyzji o przerwaniu lub kontynuowaniu ciąży, dlatego potrzebujemy pewnych rozstrzygnięć. Dodatkową rolę w diagnostyce zakażeń wirusem różyczki odgrywają badania awidności oraz badania przeciwciał o właściwościach neutralizujących.

Pozytywnym trendem w diagnostyce jest postęp w standaryzacji metod. W badaniach European Sero-Epidemiology Network (ESEN) potwierdzono dobrą czułość i swoistość referencyjnych testów immunoenzymatycznych (rEIA) w porównaniu z testem neutralizacji (PTN). W przypadku przeciwciał przeciwko różyczce czułość rEIA wyniosła 100%, a swoistość 98%.33 Korzystne jest, że testy wykrywające przeciwciała IgM w surowicy uważa się za wystarczająco swoiste i czułe. Należy jednak pamiętać, że w pierwszych 3–4 dniach choroby czułość testów może być mała, a przeciwciała IgM dość szybko zanikają – po 6 tygodniach wynik dodatni stwierdza się u około 50% badanych. Badanie przeciwciał IgM jest mało przydatne u osób uprzednio zaszczepionych. Reasumując, warto zapamiętać, że diagnostyka świeżych zakażeń wirusem różyczki rzadko sprawia trudności, natomiast ocena odporności poszczepiennej przez komercyjne, niewyspecjalizowane laboratoria, zwłaszcza w aspekcie stwierdzania braku odporności, może być niewiarygodna. Coraz większą rolę w diagnostyce zakażeń wirusem różyczki odgrywają badania wirusologiczne. Hodowla wirusa, a zwłaszcza powszechnie dostępna metoda PCR, umożliwiają śledzenie transmisji różnych genotypów wirusa na świecie, identyfikację źródła, różnicowanie przypadków endemicznych od importowanych oraz odróżnienie zakażeń wywołanych wirusem dzikim od szczepionkowego.

Jak uzyskać radykalną poprawę sytuacji epidemiologicznej w Polsce?

Największy wpływ na rozwój sytuacji może mieć postępowanie nadzoru epidemiologicznego i podjęcie pewnych decyzji finansowych. Dotyczy to przeprowadzania szczepień wychwytujących oraz pokrycia kosztów diagnostyki laboratoryjnej na wzór postępowania w przypadku podejrzenia zachorowania na odrę. Konieczne staje się poprawienie nadzoru oraz monitorowanie charakterystycznych dla CRS objawów ze strony narządu wzroku lub słuchu. Aktywny nadzór nad różyczką wrodzoną powinni realizować także ginekolodzy, okuliści i laryngolodzy.

Z punktu widzenia lekarza klinicysty nie wykorzystuje się zmiany w PSO wprowadzonej w ostatnich latach. W związku z zaleceniem dotyczącym podawania 2 dawek szczepionki MMR, w punktach szczepień dosyć często oferowano podanie drugiej dawki tej szczepionki 10-latkom, mimo że otrzymały wcześniej 2 lub nawet 3 dawki szczepionki przeciwko odrze, w tym z użyciem MMR. Podanie czwartej dawki szczepionki przeciwko odrze budziło obawy rodziców oraz powodowało i powoduje znaczne zamieszanie w punktach szczepień. Wytworzoną w ten sposób nadwyżkę szczepionek można było „bez dodatkowych kosztów” przeznaczyć na szczepienia nigdy wcześniej nieszczepionej przeciwko różyczce młodzieży płci męskiej. Podanie dodatkowych dawek szczepionki MMR nie ma zasadniczego wpływu na skuteczność szczepionki w odniesieniu do zapobiegania różyczce.

Aby nie dopuścić do zwiększenia liczby zachorowań na różyczkę wśród starszych chłopców i młodych dorosłych, konieczne będzie przeprowadzenie kampanii szczepień wśród chłopców w wieku 10–18 lat oraz przesunięcie drugiej dawki szczepionki MMR na 6. rok życia.

Z drugiej strony istnieje potrzeba edukacji lekarzy pierwszego kontaktu, którzy mają największy wpływ na zgłaszanie przypadków zachorowań. Lekarze muszą dokładniej sprawdzać fakt przebytego szczepienia (np. w książeczce szczepień lub karcie uodpornienia), a nie polegać tylko na ustnym oświadczeniu pacjenta lub opiekunów dziecka. Trzeba propagować dane potwierdzające dużą skuteczność kliniczną nawet jednej dawki szczepionki MMR w zapobieganiu zakażeniom wirusem różyczki. Duże znaczenie będzie miała poprawa gotowości do rozpoznania różyczki na podstawie całokształtu objawów klinicznych z uwzględnieniem diagnostyki różnicowej oraz znajomości zasad pobierania i kolekcjonowania materiałów do badań serologicznych, wirusologicznych i ich transportu do referencyjnych laboratoriów.

Piśmiennictwo
1. Usonis V., Anca I., André F. i wsp.: Rubella revisited: where are we on the road to disease elimination in Central Europe? Vaccine, 2011; 29: 9141–9147
2. Zimmerman L., Bacci S., Bang H., I EUVAC.NET group: Toward rubella elimination in Europe: an epidemiological assessment. Vaccine, 2012; 30: 1999–2007
3. Progress toward rubella elimination and CRS prevention in Europe. Włochy, Rzym, 8–10 luty 2012
4. Definicje Przypadków Zakaźnych PZH, 2008 http://www.pzh.gov.pl/oldpage/epimeld/inne/Def_PL1_5.pdf (cyt. 11.09.2012)
5. Choroby zakaźne i zatrucia w Polsce w 2010 roku http://www.pzh.gov.pl/oldpage/epimeld/2010/Ch_2010a.pdf cyt. (11.09.2012)
6. Choroby zakaźne i zatrucia w Polsce w 2011 roku – wstępne dane http://www.pzh.gov.pl/oldpage/epimeld/2011/Ch_2011_wstepne_dane.pdf (cyt. 11.09.2012)
7. EUVAC. Rubella surveillance report 2009 http://www.euvac.net/graphics/euvac/pdf/ rubella_report_2009.pdf (cyt. 11.09.2012)
8. Rogalska J.: Rubella in Poland in 2008. Przegl. Epidemiol., 2010; 64: 167–170
9. Zimmerman L., Rogalska J., Wannemuehler K.A. i wsp.: Toward rubella elimination in Poland: need for supplemental immunization activities, enhanced surveillance, and further integration with measles elimination efforts. J. Infect. Dis., 2011; 204 (supl. 1): S389–S395
10. McAlister Gregg N.: Congenital cataract following German measles in the mother. Trans. Ophthalmol. Soc. Aust., 1941; 3: 35–46
11. Cherry J.D.: Rubella virus. W: Feigin R.D., Cherry J.D. (red.): Textbook of pediatric infectious diseases. Philadelphia W.B. Saunders, 1998: 1955–1944
12. Preblud S.R., Serdula M.K., Frank J.A. Jr i wsp.: Rubella vaccination in the United States: a ten-year review. Epidemiol. Rev., 1980; 2: 171–194
13. Katow S.: Rubella virus genome diagnosis during pregnancy and mechanism of congenital rubella. Intervirology, 1998; 41: 163–169
14. Lee J.Y., Bowden D.S.: Rubella virus replication and links to teratogenicity. Clin. Microbiol. Rev., 2000; 13: 571–587
15. Definicje Przypadków Zakaźnych 2012 PZH http://www.pzh.gov.pl/oldpage/epimeld/inne/Def_PL2_Rob_2.pdf (cyt. 11.09.2012)
16. Peltola H., Heinonen O.P.: Frequency of true adverse reactions to measles-mumps-rubella vaccine: a double-blind placebo-controlled trial in twins. Lancet, 1986; 1: 939–942
17. LeBaron C.W., Bi D., Sullivan B.J. i wsp.: Evaluation of potentially common adverse events associated with the first and second doses of measles-mumps-rubella vaccine. Pediatrics, 2006; 118: 1422–1430
18. Wilson K., Hawken S., Kwong J.C. i wsp.: Adverse events following 12 and 18 month vaccinations: a population-based, self-controlled case series analysis. PLoS One, 2011; 6: e27 897 19. Tingle A., Mitchell L., Grace M. i wsp.: Randomised double-blind placebo-controlled study on adverse effects of rubella immunisation in seronegative women. Lancet, 1996; 349: 1277–1281
20. The International Network of Paediatric Surveillance Units http://www.inopsu.com (cyt. 11.09.2012)
21. Enders G., Nickerl-Pacher U., Miller E. i wsp.: Outcome of confirmed periconceptional maternal rubella. Lancet, 1988; 1: 1445–1447
22. Enders G.: Accidental rubella vaccination at the time of conception and in early pregnancy. Bundesgesundheitsblatt Gesundheitsforschung Gesundheitsschutz, 2005; 48: 685–686
23. Soares R.C., Siqueira M.M., Toscano C.M. i wsp.: Follow-up study of unknowingly pregnant women vaccinated against rubella in Brazil, 2001–2002. J. Infect. Dis., 2011; 204 (supl. 2): S729–S236
24. Salmaso S., Pompa M.G., Iannazzo S.: Surveillance and control of rubella and congenital rubella in Italy 2012. http://www.sabin.org/files/StefaniaSalmaso.pdf (cyt. 11.09.2012)
25. Wysokinska T., Janaszek W., Bucholc B. i wsp.: The prevalence of antirubella antibodies in women of childbearing age in Poland. Vaccine, 2004; 22: 1899–1902
26. Davidkin I., Jokinen S., Broman M. i wsp.: Persistence of measles, mumps, and rubella antibodies in an MMR-vaccinated cohort: a 20-year follow-up. J. Infect. Dis., 2008; 197: 950–956
27. LeBaron C.W., Forghani B., Matter L. i wsp.: Persistence of rubella antibodies after 2 doses of measles-mumps-rubella vaccine. J. Infect. Dis., 2009; 200: 888–899
28. Skendzel L.P.: Rubella immunity: defining the level of protective antibody. Am. J. Clin. Pathol., 1996; 102: 170–174
29. Załącznik do rozporządzenia Ministra Zdrowia z dnia 23 września 2010 r. w/s Standardy postępowania oraz procedury medyczne przy udzielaniu świadczeń zdrowotnych z zakresu opieki okołoporodowej sprawowanej nad kobietą w okresie fizjologicznej ciąży, fizjologicznego porodu, połogu oraz opieki nad noworodkiem, s. 4 http://www.mz.gov.pl/wwwfiles/ma_struktura/docs/zal_opiek_24 092 010.pdf (cyt. 11.09.2012)
30. Hardelid P., Cortina-Borja M., Williams D. i wsp.: Rubella seroprevalence in pregnant women in North Thames: estimates based on newborn screening samples. J. Med. Screen., 2009; 16: 1–6
31. Byrne L., Brant L., Reynolds C. i wsp.: Seroprevalence of low rubella IgG antibody levels among antenatal women in England tested by NHS Blood and Transplant: 2004–2009. Is rubella susceptibility increasing? Vaccine, 2012; 30: 161–167
32. Grangeot-Keros L., National Reference Laboratory for Rubella, Virology Department, A. Béclere Hospital, Clamart, France
33. Tischer A., Andrews N., Kafatos G. i wsp.: Standardization of measles, mumps and rubella assays to enable comparisons of seroprevalence data across 21 European countries and Australia. Epidemiol. Infect., 2007; 135: 787–797

Zadaj pytanie ekspertowi

Masz wątpliwości w zakresie szczepień? Nie wiesz jak postąpić? Wyślij pytanie, dostaniesz indywidualną odpowiedź eksperta!

Konferencje i szkolenia

Kraków – 7–8 września 2018 r.: Krakowska Jesień Pediatryczna 2018 - Krajowa Konferencja Szkoleniowa, szczegółowe informacje »

Przegląd badań