Szczepienia ochronne u dzieci z chorobami nowotworowymi

Reprinted from “Vaccine”, vol. 28, Susanna Esposito, Valerio Cecinati, Letizia Brescia, Nicola Principi, “Vaccinations in children with cancer”, pg. 3278-3284, copyright (2010) with permission from Elsevier.

Tłumaczyła dr med. Agnieszka Matkowska-Kocjan
Konsultował dr hab. med. Leszek Szenborn, prof. nadzw., Klinika Pediatrii i Chorób Infekcyjnych Akademii Medycznej we Wrocławiu

Skróty: ALL – ostra białaczka limfoblastyczna, HBV – wirus zapalenia wątroby typu B, Hib – Haemophilus influenzae typu b, IPV – inaktywowana szczepionka przeciwko polio, NOP – niepożądany odczyn poszczepienny, OPV – szczepionka doustna przeciwko polio, PCV7 – 7-walentna skoniugowana szczepionka przeciwko pneumokokom, PCV13 – 13-walentna skoniugowana szczepionka przeciwko pneumokokom, PPV23 – 23-walentna polisacharydowa szczepionka przeciwko pneumokokom, VZV – wirus ospy wietrznej i półpaśca, WZW – wirusowe zapalenie wątroby

Streszczenie Choroba nowotworowa i/lub przewlekłe stosowanie intensywnej chemioterapii z radioterapią lub samej chemioterapii mogą upośledzać funkcjonowanie układu immunologicznego u dzieci. Stopień upośledzenia odporności zależy od wieku chorego, rodzaju nowotworu oraz intensywności terapii. W niniejszym artykule przeanalizowano dane dotyczące immunogenności, skuteczności, bezpieczeństwa i tolerancji szczepionek zalecanych w pierwszych latach życia, co być może ułatwi pediatrom wybór najlepszego schematu postępowania u dzieci chorych na nowotwory. Szczególną uwagę zwrócono na zagadnienia, które należałoby ocenić w badaniach zaplanowanych na przyszłość. Dzięki temu na podstawie wiarygodnych danych będzie można opracować zalecenia zapewniające dzieciom z grup ryzyka odpowiednią ochronę przed zachorowaniem na choroby zakaźne.

Wprowadzenie

Choroba nowotworowa i/lub przewlekłe stosowanie intensywnej chemioterapii z radioterapią lub samej chemioterapii mogą upośledzać funkcjonowanie układu immunologicznego u dzieci.^1,2 Co więcej, immunosupresja może się utrzymywać jeszcze przez kilka miesięcy po zakończeniu chemioterapii,^1,2 w związku z czym chore dzieci mogą częściowo lub całkowicie utracić odporność na choroby zakaźne, przeciwko którym zostały zaszczepione jeszcze przed rozpoznaniem nowotworu. Niektóre dzieci mogą nie wytworzyć ochronnego miana przeciwciał po podaniu pewnych szczepionek w trakcie leczenia przeciwnowotworowego oraz przez pewien czas po jego zakończeniu.

Dostępne dane wskazują, że stopień upośledzenia układu odpornościowego zależy od wieku chorego, rodzaju nowotworu oraz intensywności chemioterapii.³ Zatem aby ustalić, czy, kiedy i według jakiego schematu należy szczepić dzieci chore na nowotwory złośliwe, trzeba się zapoznać ze zmianami zachodzącymi w układzie immunologicznym w przebiegu poszczególnych chorób nowotworowych oraz z danymi dotyczącymi immunogenności, skuteczności, bezpieczeństwa i tolerancji szczepionek podawanych podczas różnych schematów chemioterapii oraz po ich zakończeniu. Regenerację układu odpornościowego przebadano szczegółowo jedynie u pacjentów po allogenicznym przeszczepieniu komórek hematopoetycznych szpiku (u których stosuje się chemioterapię w dużych dawkach [tzw. megachemioterapię – przyp. tłum.]),⁴ dlatego zalecenia dotyczące strategii czynnego uodparniania ustalono jedynie dla tej grupy pacjentów oraz niektórych szczepionek starszego typu.⁵ Zdecydowanie mniej wiadomo na temat nasilenia oraz czasu utrzymywania się upośledzenia odporności humoralnej i komórkowej po zastosowaniu chemioterapii standardowej. Ponadto należy pamiętać, że dużo artykułów opublikowano wiele lat temu, gdy obowiązywały nieaktualne już protokoły leczenia nowotworów i odmienne od obecnych metody oceny funkcjonowania układu immunologicznego.^6,7 Do wielu badań (również tych z ostatnich lat) zakwalifikowano za mało pacjentów i prowadzono zbyt krótką obserwację, a dodatkowo w niektórych z nich oceniano jedynie wybrane składowe szczepionek.⁷

Jednak mimo tych ograniczeń, na podstawie ostrożnej analizy dostępnych danych można ustalić racjonalne zalecenia dotyczące szczepienia dzieci chorych na nowotwory złośliwe, aby zapewnić im odpowiednią ochronę przed chorobami zakaźnymi, nie zwiększając istotnie ryzyka wystąpienia zdarzeń niepożądanych.

Głównym celem tego artykułu jest analiza danych dotyczących immunogenności, skuteczności, bezpieczeństwa i tolerancji szczepionek zalecanych zwykle w pierwszych latach życia, aby ułatwić pediatrom wybór optymalnego schematu szczepienia dzieci otrzymujących standardową chemioterapię z powodu choroby nowotworowej.

Układ immunologiczny a immunogenność i bezpieczeństwo szczepionek

Wydaje się, że u większości dzieci w momencie rozpoznania choroby nowotworowej układ immunologiczny funkcjonuje prawidłowo. Stężenia immunoglobulin całkowitych i swoistych przeciwciał przeciwko antygenom szczepionkowym są zazwyczaj w granicach referencyjnych dla wieku.^8-11 Liczba obwodowych limfocytów T wydaje się zmniejszona tylko w sporadycznych przypadkach: znaczącą limfopenię obserwuje się jedynie u niektórych chorych na białaczkę¹² oraz nieleczoną wcześniej ziarnicę złośliwą,¹³ z chłoniakiem Burkitta¹⁴ lub mięsakami¹⁵. Oznacza to, że u większości dzieci ochrona wytworzona po podaniu szczepionek jeszcze przed rozpoznaniem nowotworu jest podtrzymywana poprzez odporność humoralną i komórkową. Mało prawdopodobne jest, aby odpowiedź immunologiczna była słaba lub by wystąpiły ciężkie działania niepożądane, jeśli szczepionkę podano w okresie między pojawieniem się nowotworu a jego rozpoznaniem.^12,15 Wyjątek stanowi ziarnica złośliwa i chłoniak Burkitta, w przebiegu których liczba i funkcja limfocytów T mogą być znacznie upośledzone.^13,14

Po rozpoczęciu chemioterapii funkcjonowanie układu immunologicznego ulega nagłemu i ciężkiemu upośledzeniu. Większość leków stosowanych w leczeniu nowotworów złośliwych oddziałuje negatywnie na odporność humoralną i komórkową, natomiast upośledzenie układu immunologicznego zależy zarówno od wielkości dawek cytostatyków, jak i czasu ich stosowania.^1,16,17 Wydaje się, że najbardziej szkodliwe są cyklofosfamid, 6–merkaptopuryna, fludarabina i glikokortykosteroidy.¹

Immunosupresja związana z podawaniem cytostatyków w przebiegu choroby nowotworowej charakteryzuje się zmniejszeniem liczby (deplecją) limfocytów. Jedynie w niewielkim stopniu dotyczy to komórek NK, ale silnie oddziałuje na obwodowe limfocyty T CD3+ i CD4+,¹⁶ których liczba zmniejsza się natychmiast po rozpoczęciu terapii przeciwnowotworowej i pozostaje poniżej normy przez cały okres leczenia.¹ Znacznie może się również zmienić funkcjonowanie limfocytów T (np. zwiększa się ich podatność na programowaną śmierć komórkową indukowaną przez aktywację),¹⁷ a ich aktywność mogą hamować czynniki supresorowe wytwarzane przez rozbudowaną populację monocytów.¹ Zmniejsza się także liczba limfocytów B. Zmiany stężenia IgG w surowicy mogą być niewielkie, natomiast znacznie zmniejsza się stężenie IgM i IgA.¹ Niemniej jednak stężenia wszystkich podklas immunoglobulin zwiększają się, gdy leczenie przechodzi z fazy intensywnej do fazy podtrzymującej.¹

Opisane zmiany w układzie immunologicznym mogą znacznie ograniczyć zdolność do podtrzymania wcześniej wytworzonej odporności poszczepiennej lub osłabić odpowiedź na nowe szczepionki.¹ Wydaje się także, że w  tej grupie chorych istotnie zwiększa się ryzyko wystąpienia ciężkich niepożądanych odczynów poszczepiennych (NOP), zwłaszcza po podaniu szczepionek zawierających „żywe” atenuowane wirusy.¹

Nie ma danych dotyczących stopniowego zmniejszania się stężeń przeciwciał przeciwko antygenom zawartym w szczepionce podczas chemioterapii, ale we wszystkich badaniach przeprowadzonych pod koniec leczenia przeciwnowotworowego lub po jego całkowitym zakończeniu wykazano, że u większości dzieci stężenia przeciwciał są mniejsze od uznawanych za ochronne lub od stwierdzanych u dzieci zdrowych.

W tabeli 1. przedstawiono dane dotyczące odsetka dzieci zachowujących odporność po podaniu szczepionek powszechnie zalecanych w pierwszych latach życia.^{6,10,11,18–23} Należy zauważyć, że we wszystkich badaniach wykazano obniżenie poziomu swoistej ochrony (po leczeniu przeciwnowotworowym – przyp. tłum.) w przypadku szczepionek z potwierdzoną zależnością między stężeniem swoistych przeciwciał a skutecznością ochronną, natomiast odsetek dzieci, które nie utrzymały ochronnego poziomu przeciwciał, był różny. Prawdopodobnie zależy to od intensywności i czasu trwania leczenia, rodzaju nowotworu, czasu obserwacji, rodzaju szczepionki, metody zastosowanej do pomiaru poziomu przeciwciał i wieku pacjentów.

Tabela 1. Odsetek dzieci chorych na nowotwory złośliwe z przetrwałą odpornością poszczepienną w różnym czasie od zakończenia chemioterapii

Autorzy	Czas badania	Tężec (%)	Błonica (%)	Krztusiec (%)	Polio (%)	Hib (%)	Odra (%)	Świnka (%)	Różyczka (%)
Mustafa i wsp.6	0–12 mies. po zakończeniu terapii	80	88	59	100	nb	nb	nb	nb
Zignol i wsp.10	0–72 mies. po zakończeniu terapii	86	nb	nb	93	nb	75	72	76
Ercan i wsp.11	3–6 mies. po zakończeniu terapii	20	34	34	nb	nb	29	29	n
Nilsson i wsp.18	2–12 lat po zakończeniu terapii	nb	nb	nb	nb	nb	60	nb	72
Ek i wsp.19	1–6 mies. po zakończeniu terapii	33	17	nb	nb	100	nb	nb	b
Kosmidis i wsp.20	18 mies. po zakończeniu terapii	nb	nb	nb	63	nb	87	80	80
Brodtman i wsp.21	ok. 2 lata po zakończeniu terapii	69	88	nb	79	35	nb	46	75
Van der Does-van den Berg i wsp.22	rok po zakończeniu terapii	98	98	nb	95	75	nb	nb	nb
Feldman i wsp.23	rok po zakończeniu terapii	nb	nb	nb	nb	nb	77	79	64
Hib – Haemophilus infuenzae typu b, nb – nie badano

Nilsson i wsp. stwierdzili, że większe ryzyko utraty swoistych przeciwciał dotyczy młodszych dzieci, ponieważ rozwijająca się u  tych pacjentów populacja limfocytów B (zwłaszcza komórki plazmatyczne szpiku kostnego) jest bardziej podatna na cytotoksyczny wpływ chemioterapii.¹⁸ Ponadto przez kilka miesięcy po zakończeniu chemioterapii stężenia przeciwciał przeciwko antygenom zawartym w szczepionkach były mniejsze od stężenia ochronnego.^{6,10,11,18–23} Nie świadczy to jednak o tym, że wszystkie dzieci poddane chemioterapii nie są chronione przed określonymi chorobami zakaźnymi. U większości pacjentów, którzy pozornie utracili ochronę poszczepienną, po ponownym szczepieniu dochodzi do wytworzenia wtórnej odpowiedzi immunologicznej, co wskazuje na przetrwanie zadowalającej pamięci immunologicznej.²⁴ Jednocześnie niektórzy chorzy po dawce przypominającej nie wytwarzają ochronnego poziomu swoistych przeciwciał, co wskazuje, że odbudowa układu immunologicznego nie jest całkowita.³ Najsłabszą odpowiedź zwykle obserwuje się u młodszych dzieci, ponieważ prawdopodobnie potrzebują one więcej czasu na odnowę komórek pamięci niż starsi pacjenci.²⁵ Być może w momencie zakończenia leczenia u młodszych dzieci stężenie swoistych przeciwciał przeciwko antygenom zawartym w szczepionce jest mniejsze i wytworzona u nich odpowiedź immunologiczna jest słabsza, ponieważ przed rozpoczęciem chemioterapii nie zostały one w pełni lub w ogóle zaszczepione.

Mimo różnic zależnych od wieku, całkowita liczba limfocytów zwykle powraca do normy w ciągu 3 miesięcy.^19,26 Podobnie jest w przypadku komórek NK u pacjentów leczonych z powodu nowotworów litych, natomiast u chorych na ostrą białaczkę limfoblastyczną (acute lymphoblastic leukemia – ALL) normalizacja stanu następuje już miesiąc po zakończeniu terapii.²⁶ Stosunkowo szybko obserwuje się także poprawę w zakresie odbudowy komórek B, zaś ich liczba jest często większa od wartości prawidłowych przez długi czas.²⁶ Nieco więcej czasu wymaga natomiast odnowa limfocytów T CD8+ i CD4+ oraz całkowitej puli immunoglobulin.^25,26

Immunogenność, skuteczność, bezpieczeństwo i tolerancja szczepionek u dzieci chorych na nowotwory

Szczepionki zawierające żywe, atenuowane wirusy

Szczepionka przeciwko odrze, śwince i różyczce

Publikacje na temat immunogenności, bezpieczeństwa i tolerancji szczepionki przeciwko odrze, śwince i różyczce (MMR) u dzieci chorych na nowotwory złośliwe dotyczyły głównie zachorowań na ALL po zakończeniu chemioterapii.^{10,11,18,20,23} Większość danych wskazuje, że – niezależnie od wyjściowego poziomu przeciwciał – odpowiedź immunologiczna w okresie 3–6 miesięcy po zakończeniu chemioterapii jest taka sama jak u dzieci zdrowych w podobnym wieku i nie ma ryzyka wystąpienia ciężkich NOP.^11,24,27 Natomiast Nilsson i wsp. objęli badaniem dzieci, u których leczenie przeciwnowotworowe zakończono co najmniej 2 lata wcześniej, stwierdzając, że znaczący odsetek ponownie zaszczepionych pacjentów – zwłaszcza najmłodszych – nie wytworzył ochronnego poziomu swoistych przeciwciał. Ponadto chorzy, którzy całkowicie utracili odporność humoralną, wytworzyli jedynie przeciwciała o małej awidności (tzn. małej sile wiązania z antygenem – przyp. red.).¹⁸

Szczepionka przeciwko wirusowi ospy wietrznej i półpaśca

Dzieci chore na nowotwory złośliwe należą do grupy zwiększonego ryzyka powikłań ospy wietrznej (np. w postaci zapalenia płuc, zapalenia mózgu, zakażenia uogólnionego), dlatego należy je zaszczepić przeciwko wirusowi ospy wietrznej i półpaśca (VZV). ^28-31 Szczepionka podana w trakcie leczenia podtrzymującego lub pomiędzy kolejnymi cyklami chemioterapii jest immunogenna, skuteczna i bezpieczna, pod warunkiem że dziecko znajduje się w ciągłej remisji co najmniej przez rok, liczba limfocytów jest większa niż 700/µl, a liczba płytek krwi większa niż 100 000/µl. Należy także pamiętać, że co najmniej tydzień przed i tydzień po podaniu szczepionki nie można kontynuować terapii podtrzymującej, w tym glikokortykosteroidami.^31,32 Takie zalecenie sformułowano na podstawie wyników badań przeprowadzonych przez Gershona i wsp. pod koniec lat 80. XX wieku. Objęto nimi 437 dzieci chorych na ALL, które wcześniej nie chorowały na ospę wietrzną i były seronegatywne (372 w trakcie leczenia podtrzymującego remisję oraz 65 po całkowitym zakończeniu chemioterapii); wszystkie dzieci spełniały wymienione powyżej kliniczne i laboratoryjne kryteria kwalifikacyjne.^32-34 Większość dzieci otrzymała 2 dawki szczepionki przeciwko VZV w odstępie 3 miesięcy, przy czym leczenie przeciwnowotworowe wstrzymano tydzień przed i tydzień po szczepieniu. Ponad 85% pacjentów wytworzyło przeciwciała przeciwko VZV już po podaniu pierwszej dawki szczepionki, natomiast u 75% pacjentów, którzy początkowo nie odpowiedzieli na szczepienie, serokonwersję stwierdzono po podaniu drugiej dawki szczepionki.^32,33 Podczas kolejnych 9 lat obserwacji rozpoznano 36 zachorowań na ospę wietrzną, przy czym tylko 1 przypadek opisano jako ciężki, co świadczy o tym, że szczepionka łagodzi przebieg zakażenia wirusem dzikim.³⁴ Historyczne wskaźniki zapadalności wskazują, że szczepienie zapewnia ochronę przed wszelkimi chorobami wywołanymi przez VZV w 86% przypadków oraz potwierdza, że taki schemat szczepienia jest tak samo bezpieczny i skuteczny u zdrowych dzieci.

Immunogenność,^31,32 skuteczność i bezpieczeństwo szczepionki przeciwko VZV potwierdzono także w niewielkiej grupie dzieci z nowotworami litymi^35-37. Dostępne dane wskazują, że schemat szczepienia dzieci chorych na ALL jest tak samo skuteczny i immunogenny jak u dzieci, które leczono lub nadal są leczone z powodu nowotworów litych. Wyjątek dotyczy 8 dzieci z chłoniakami złośliwymi, z których 4 mimo szczepienia zachorowało na ospę wietrzną o ciężkim przebiegu.^35-37 Należy jednak zauważyć, że dzieci te otrzymały szczepionkę w trakcie leczenia podtrzymującego remisję.

Szczepionka przeciwko grypie zawierająca żywe wirusy

Jak dotąd nie opublikowano żadnych badań dotyczących immunogenności, skuteczności i bezpieczeństwa szczepionki przeciwko grypie zawierającej żywe, atenuowane wirusy (donosowej, niezarejestrowanej w Polsce – przyp. tłum.) u dzieci z chorobami nowotworowymi.

Szczepionki inaktywowane i rekombinowane

Szczepionki przeciwko błonicy i tężcowi

W większości badań – z pewnymi wyjątkami¹¹ – wykazano, że stężenia swoistych przeciwciał przeciwbłoniczych i przeciwtężcowych u dzieci poddanych chemioterapii z powodu ALL lub nowo tworów litych są większe niż graniczne stężenia ochronne, choć czynnikiem decydującym o bezwzględnej wartości tych stężeń jest intensywność chemioterapii.^{6,10,19,21,22} Ponadto, mimo że u dzieci otrzymujących leczenie podtrzymujące remisję stężenia przeciwciał oznaczonych przed podaniem dawki przypominającej są mniejsze od wartości ochronnych, to po ponownym zaszczepieniu pacjenci ci osiągają ochronne miana przeciwciał zarówno przeciwbłoniczych, jak i przeciwtężcowych.^38,40 Kung i wsp.,³⁸ Ridgway i wsp.,³⁹ Ercan i wsp.¹¹ oraz Zengin i Sarper⁴⁰ stwierdzili je odpowiednio u 90 i 100%, 92 i 100%, 100 i 100% oraz 81 i 100% pacjentów, którym podano kolejne dawki toksoidu błoniczego i tężcowego podczas remisji choroby. Najlepsze wyniki obserwowano jednak, gdy kolejną dawkę szczepionki podawano 3 miesiące po zakończeniu chemioterapii.^37-40

Nie stwierdzono różnic w bezpieczeństwie tych szczepień w porównaniu z populacją zdrowych osób.^{6,10,11,19,21,22,37-40}

Szczepionki przeciwko krztuścowi

Krztusiec jest nadal powszechną chorobą zakaźną na całym świecie, ponieważ odporność po przechorowaniu krztuśca lub szczepieniu wydaje się utrzymywać nie dłużej niż 5 lat.^41,42 Tłumaczy to, dlaczego jak dotąd nie osiągnięto porozumienia w kwestii potrzeby szczepień przypominających u młodzieży.

Dane dotyczące epidemiologii krztuśca i stosowania szczepionek przeciwkrztuścowych u dzieci chorych na nowotwory złośliwe są ograniczone, głównie z powodu trudności w ocenie odpowiedzi immunologicznej skierowanej przeciwko krztuścowi.^6,11 Ercan i  wsp. stwierdzili, że u dzieci chorych na ALL, które otrzymały bezkomórkową szczepionkę przeciwko krztuścowi przed zachorowaniem na nowotwór, stężenia przeciwciał przeciwkrztuścowych w trakcie leczenia podtrzymującego remisję były małe, natomiast u dzieci, które chemioterapię zakończyły 3–6 miesięcy wcześniej, stężenia przeciwciał swoistych były podobne jak u pacjentów z niedawno rozpoznaną chorobą oraz u zdrowych dzieci.¹¹ Odpowiedź immunologiczna po podaniu dawki przypominającej była podobna w obu badanych grupach i wyraziła się 2–5­krotnym zwiększeniem miana przeciwciał, choć była ona znacznie słabsza w porównaniu ze zdrowymi dziećmi.¹¹ Ponieważ jednak związek pomiędzy poziomem swoistych przeciwciał a faktyczną odpornością na zachorowania na krztusiec nie jest znany i nie ma badań dotyczących oceny skuteczności klinicznej szczepień w tej populacji, nie można jednoznacznie określić, czy dzieci chore na nowotwory złośliwe powinny otrzymać dawkę przypominającą w trakcie czy po zakończeniu leczenia podtrzymującego remisję.

Stwierdzono natomiast, że bezpieczeństwo szczepień przeciwko krztuścowi jest takie samo u dzieci chorych na nowotwory jak u dzieci zdrowych.

Inaktywowana szczepionka przeciwko wirusowi polio

Stwierdzono, że po zakończeniu chemioterapii ochronne stężenie przeciwciał przeciwko polio utrzymuje się u  62–100% dzieci.^3,10 Poza tym u większości pacjentów uzyskuje się odpowiedź po podaniu kolejnej dawki szczepionki, co świadczy o odnowie układu immunologicznego.^3,24 Oznacza to, że choć komórkowa pamięć immunologiczna jest zachowana, to konieczne może być ponowne podanie szczepionki po zakończeniu chemioterapii, które jest prostym i opłacalnym sposobem odnowy odporności humoralnej.

We wszystkich badaniach dotyczących ponownych szczepień przeciwko polio u dzieci chorych na nowotwory używano wyłącznie inaktywowanej szczepionki (IPV) ze względu na potencjalne ryzyko rozwoju ostrego wiotkiego porażenia po podaniu szczepionki doustnej zawierającej żywe, atenuowane wirusy (OPV).^3,10,24 Profil bezpieczeństwa szczepionki inaktywowanej wydaje się optymalny dla takich pacjentów i podobny jak u dzieci zdrowych. Jednak jakiś czas temu, podczas ogólnokrajowych kampanii szczepień z użyciem OPV, stwierdzono, że dzieci chore na nowotwory były dobrze chronione przed niezamierzoną ekspozycją na żywe wirusy polio i nie były obciążone ryzykiem wystąpienia niepożądanych powikłań neurologicznych.⁴³

Szczepionka przeciwko Haemophilus influenzae typu b

H. influenzae typu b (Hib), podobnie jak inne bakterie otoczkowe, może wywoływać u dzieci chorych na nowotwory złośliwe ciężkie zakażenia zagrażające życiu.^44,45 W badaniach dokładnie oceniono zastosowanie szczepionki przeciwko Hib w tej grupie dzieci, prawdopodobnie dlatego, że jest to najstarsza szczepionka skoniugowana.^24,46-50 Istnieją pewne dane dotyczące zastosowania szczepionki przeciwko Hib u dzieci z nowotworami litymi,⁴⁶ ale większość badań dotyczyła chorych na ALL, szczepionych w różnym czasie po zakończeniu chemioterapii.^24,47-50 Niezależnie od wcześniejszego stanu uodpornienia (otrzymanych szczepień), u większości dzieci stwierdzono zadawalającą odpowiedź immunologiczną: niemal wszystkie dzieci objęte badaniem wytworzyły ochronne stężenie przeciwciał (utrzymujące się krótko­ lub długotrwale), nawet jeśli szczepionkę podano już miesiąc po zakończeniu chemioterapii. Jednak najlepsze wyniki osiągano, gdy kolejną dawkę szczepionki podawano 3 miesiące po zakończeniu chemioterapii.⁵⁰ Bezpieczeństwo i tolerancję szczepionki przeciwko Hib zawsze oceniano jako bardzo dobre.^24,46-50

Szczepionki przeciwko pneumokokom

Chorzy na nowotwory złośliwe należą do grupy ryzyka rozwoju inwazyjnych zakażeń pneumokokowych. Wykazano, że skoniugowana szczepionka 7-walentna (PCV7), 13-walentna (PCV13) i polisacharydowa szczepionka 23-walentna (PPV23) zawierają odpowiednio ponad 75%, 80% i 90% znanych typów serologicznych (w Polsce aktualnie jest dostępna także szczepionka skoniugowana 10-walentna PCV10 – przyp. red.).⁵¹ Jak dotąd opublikowano jedynie kilka badań dotyczących zastosowania szczepionek przeciwko pneumokokom u chorych na nowotwory złośliwe. Wiadomo jednak, że immunogenność szczepionki PPV23, chociaż zawiera najwięcej typów serologicznych pneumokoków, jest niewielka w pierwszych latach życia;⁵² ponadto żadna spośród skoniugowanych szczepionek nie jest aktualnie zarejestrowana do stosowania po ukończeniu 5. roku życia.

W 1 badaniu wykazano, że u dzieci po zakończeniu leczenia z powodu ziarnicy złośliwej PCV7 stymuluje wytworzenie lepszej odpowiedzi immunologicznej na podaną następnie szczepionkę PPV23.⁵³ Ponadto w badaniach obejmujących głównie dorosłych pacjentów wykazano, że PCV7 jest immunogenna u chorych na białaczkę, zwłaszcza na wczesnym etapie choroby (tj. przed rozpoczęciem chemioterapii i rozwojem hipogammaglobulinemii).^54,55 Wykazano także, że szczepionka jest bezpieczna i dobrze tolerowana.^53-55

Szczepionki przeciwko meningokokom

Choć szczepionka przeciwko meningokokom jest zalecana przez organy zdrowia publicznego dla wszystkich pacjentów z grup zwiększonego ryzyka, istnieje bardzo niewiele badań dotyczących jej zastosowania u dzieci poddawanych standardowej chemioterapii z powodu choroby nowotworowej.^24,56 Jedno z najważniejszych badań przeprowadzili Yu i wsp., podając 35 dzieciom w wieku 2,1–17,8 roku (w większości chorym na ALL) szczepionkę przeciwko meningokokom grupy C skoniugowaną z toksoidem błoniczym CRM197.⁵⁶ Dzieci objęte badaniem otrzymywały terapię podtrzymującą lub ukończyły chemioterapię w ciągu ostatnich 3–18 miesięcy. U 50% dzieci stwierdzono pozytywną odpowiedź serologiczną, zdefiniowaną jako 4-krotne zwiększenie poziomu swoistych przeciwciał przeciwko meningokokom w klasie IgG, natomiast odpowiedź bakteriobójczą zależną od dopełniacza potwierdzono u 44% pacjentów. Jedynie u 39% dzieci stwierdzono zarówno odpowiedź serologiczną, jak i zależną od dopełniacza. Była ona ściśle związana z całkowitą liczbą limfocytów B oraz czasem, jaki upłynął od zakończenia chemioterapii. Szczepionka była natomiast bezpieczna i dobrze tolerowana przez wszystkie dzieci.⁵⁶

Inaktywowana szczepionka przeciwko grypie

Uważa się, że dzieci chore na nowotwory złośliwe należą do grupy zwiększonego ryzyka powikłań grypy, ponieważ często wymagają intensywnej terapii i przedłużonej hospitalizacji z tego powodu. Ponadto zachorowanie na grypę może znacząco opóźnić podawanie cytostatyków.^57-59 Przeprowadzono wiele badań dotyczących zastosowania trójwalentnych szczepionek przeciwko grypie u dzieci chorych na ALL i z nowotworami litymi, ale większość z nich opublikowano kilka lat temu i tylko w nielicznych z nich oceniano szczepionki nowszej generacji.^60-69 Ponadto, choć we wszystkich tych badaniach oceniano immunogenność, bezpieczeństwo i tolerancję szczepionki, nie opublikowano danych dotyczących skuteczności klinicznej szczepionek w profilaktyce zachorowań potwierdzonych laboratoryjnie, hospitalizacji, opóźnienia w chemio terapii i umieralności.

Niemniej jednak całościowa ocena wskazuje, że inaktywowane szczepionki przeciwko grypie są bezpieczne i dobrze tolerowane: nie zaobserwowano żadnych poważnych NOP, natomiast częstość łagodnych NOP jest podobna jak u zdrowych osób.^60-69 Wydaje się, że dzieci chore na nowotwory podczas chemioterapii są zdolne do wytworzenia wystarczającej odpowiedzi immunologicznej na anty geny grypy zawarte w szczepionkach, jednak odpowiedź ta jest słabsza niż u dzieci zdrowych lub dzieci z nowotworami, u których chemioterapię zakończono co najmniej miesiąc wcześniej (wytwarzanie przeciwciał w obu grupach jest na podobnym poziomie).^61-64 Prawidłowa odpowiedź immunologiczna wywołana podaniem szczepionki przeciwko grypie kilka tygodni po ukończeniu chemioterapii wydaje się być bardzo istotna klinicznie, ponieważ ostatnie doniesienia sugerują, że podatność na zachorowanie na grypę w okresie 6 miesięcy po zakończeniu chemioterapii jest większa niż u dzieci zdrowych lub dzieci, u których leczenie przeciwnowotworowe zakończono ponad 6 miesięcy wcześniej.⁷⁰

Szczepionki przeciwko zapaleniu wątroby typu A i B

W wielu badaniach wykazano, że w surowicy dużego odsetka chorych na nowotwory złośliwe stwierdza się swoiste przeciwciała przeciwko wirusowi zapalenia wątroby (WZW) typu A^71,72 oraz że często są oni zakażeni wirusem zapalenia wątroby typu B (HBV).^73,74 W związku z tym zawsze trzeba rozważać szczepienie przeciwko WZW typu A i B. W 2 badaniach dotyczących oceny skuteczności szczepionki przeciwko WZW typu A^75,76 uczestniczyły głównie dzieci z nowotworami litymi w trakcie chemioterapii, które otrzymały dwie dawki szczepionki w  odstępie 6 miesięcy. Uzyskane wyniki potwierdzają dużą immunogenność i bezpieczeństwo tej szczepionki. Miesiąc po podaniu drugiej dawki szczepionki ochronne stężenie przeciwciał stwierdzono u 24 na 27 pacjentów (89%), graniczne stężenia przeciwciał u 2 (7%), a tylko u 1 (4%) nie wykryto swoistych przeciwciał.⁷⁵ Wykazano również, że jednoczesne podanie szczepionek przeciwko WZW typu A i WZW typu B nie zmniejsza immunogenności szczepionki przeciwko WZW typu A oraz nie zwiększa ryzyka wystąpienia NOP, nawet u chorych na nowotwory złośliwe.⁷⁶

Szczepionka przeciwko WZW typu B również wydaje się immunogenna i bezpieczna, nawet po podaniu w trakcie leczenia podtrzymującego.^76-78 Meral i wsp. podawali drugą dawkę szczepionki 1, 2 lub 12 miesięcy po pierwszej. Po zakończeniu całego schematu szczepień przeciwciała anty-HBs stwierdzili u 94% dzieci z nowotworami litymi, u 90% dzieci chorych na białaczkę oraz u 74% dzieci z chłoniakami.⁷⁶ Łącznie ochronne miano przeciwciał wytworzyło 78% dzieci i żadne z nich nie zostało zakażone HBV podczas 3 kolejnych lat obserwacji. Należy jednak pamiętać, że zakażeniu uległo 10 na 26 dzieci (39%), które nie odpowiedziały na szczepionkę.⁷⁶

Yetgin i wsp.⁷⁷ potwierdzili skuteczność szczepionki przeciwko WZW typu B, wykazując, że ochrona przed zakażeniem HBV jest możliwa u dzieci chorych na ALL, nawet jeśli nie stwierdza się swoistych przeciwciał po szczepieniu. Po podaniu 2 dawek przypominających pacjentom, którzy nie odpowiedzieli na szczepienie podstawowe, przeciwciała wytworzyło jedynie 35,4% badanych, jednak do zakażenia HBV dochodziło w tej grupie znacznie rzadziej niż w podobnych grupach pacjentów nieszczepionych (7,5 vs 28,7%, p<0,001). Uzyskane wyniki sugerują, że po podaniu szczepionki przeciwko HBV wytwarzana jest zarówno odporność humoralna, jak i komórkowa.⁷⁷

Schematy szczepień dzieci chorych na nowotwory

Analiza dostępnych danych na temat funkcjonowania układu immunologicznego i odpowiedzi poszczepiennej u dzieci chorych na nowotwory złośliwe pozwala sformułować wnioski dotyczące możliwości zapobiegania zachorowaniom na choroby zakaźne w tej populacji poprzez szczepienia. W tabeli 2. podsumowano opracowane na podstawie dostępnego piśmiennictwa możliwe schematy szczepień sugerowane przez autorów niniejszej publikacji.

Tabela 2. Proponowane schematy szczepień dla dzieci chorych na nowotwory złośliwe

Szczepionka	Pacjenci, którzy nie rozpoczęli lub nie ukończyli podstawowego schematu szczepień w momencie rozpoznania choroby nowotworowej	Pacjenci, którzy ukończyli podstawowy schemat szczepień w momencie rozpoznania choroby nowotworowej
szczepionki „żywe”
szczepionka przeciwko odrze, śwince i różyczce	2 dawki w odstępie co najmniej 3 miesięcy u pacjentów, którzy nigdy nie otrzymali żadnej dawki i zakończyli chemioterapię co najmniej 6 miesięcy wcześniej	dawka przypominająca u pacjentów, którzy zakończyli leczenie przeciwnowotworowe 6 miesięcy wcześniej
szczepionka przeciwko wirusowi ospy wietrznej i półpaśca	2 dawki w odstępie 3 miesięcy u pacjentów, którzy są w ciągłej remisji co najmniej przez rok, liczba limfocytów wynosi >700/µl i liczba płytek >100 000/µl; w okresie epidemicznym, jeśli nadal są leczeni, należy przerwać chemioterapię na tydzień przed szczepieniem i tydzień po nim	dawka przypominająca u pacjentów, którzy są w ciągłej remisji co najmniej przez rok, liczba limfocytów wynosi >700/µl i liczba płytek >100 000/µl; w okresie epidemicznym, jeśli nadal są leczeni, należy przerwać chemioterapię na tydzień przed szczepieniem i tydzień po nim
szczepionki inaktywowane lub rekombinowane
szczepionka przeciwko błonicy i tężcowi	podstawowy schemat szczepień u pacjentów, którzy zakończyli chemioterapię 3 miesiące wcześniej	dawka przypominająca u pacjentów, którzy zakończyli leczenie 3 miesiące wcześniej
szczepionka przeciwko krztuścowi	podstawowy schemat szczepień u pacjentów, którzy zakończyli chemioterapię 3 miesiące wcześniej	nie wiadomo, czy konieczne jest podanie dawki przypominającej
inaktywowana szczepionka przeciwko polio	podstawowy schemat szczepień u pacjentów, którzy zakończyli chemioterapię 3 miesiące wcześniej	dawka przypominająca u pacjentów, którzy zakończyli leczenie 3 miesiące wcześniej
szczepionka przeciwko Haemophilus infuenzae typu b	podstawowy schemat szczepień u pacjentów, którzy zakończyli chemioterapię 3 miesiące wcześniej	dawka przypominająca u pacjentów, którzy zakończyli leczenie 3 miesiące wcześniej
szczepionki przeciwko pneumokokom	podstawowy schemat szczepień u pacjentów, którzy zakończyli chemioterapię 3 miesiące wcześniej	dawka przypominająca u pacjentów, którzy zakończyli leczenie 3 miesiące wcześniej, ale potrzebne są dalsze badania
szczepionki przeciwko meningokokom	podstawowy schemat szczepień u pacjentów, którzy zakończyli chemioterapię 3 miesiące wcześniej	dawka przypominająca u pacjentów, którzy zakończyli leczenie 3 miesiące wcześniej, ale potrzebne są dalsze badania
inaktywowana szczepionka przeciwko grypie	2 dawki, jeśli pacjent nigdy dotąd nie był zaszczepiony lub nie ukończył 9. rż., w pozostałych przypadkach 1 dawka niezależnie od stosowanej chemioterapii	dawka przypominająca niezależnie od chemioterapii
szczepionka przeciwko wirusowemu zapaleniu wątroby typu A	w przypadku zagrożenia epidemiologicznego 2 dawki w odstępie co najmniej 6-miesięcznym niezależnie od chemioterapii	w przypadku zagrożenia epidemiologicznego dawka przypominająca niezależnie od chemioterapii
szczepionka przeciwko wirusowemu zapaleniu wątroby typu B	w przypadku zagrożenia epidemiologicznego 4 dawki w schemacie: 0, 1, 2–6, 12 miesięcy niezależnie od stosowania chemioterapii	w przypadku zagrożenia epidemiologicznego 2 dawki przypominające w odstępie 3-miesięcznym niezależnie od chemioterapii

Wiadomo, że funkcjonowanie układu immunologicznego u dzieci otrzymujących najbardziej intensywne leczenie przeciwnowotworowe jest znacznie upośledzone. Pacjenci ci tracą część nabytych mechanizmów obronnych i prawdopodobnie nie są w stanie wytworzyć skutecznej odpowiedzi immunologicznej na antygeny podawane w szczepionkach.^{1,16,17,25,26} W konsekwencji, podczas intensywnej fazy chemioterapii nie można rozsądnie zastosować żadnej z zalecanych w pierwszych latach życia szczepionek, ponieważ będą one częściowo lub całkowicie nieskuteczne, natomiast w przypadku szczepionek zawierających żywe wirusy – potencjalnie niebezpieczne. Jedyną ochronę przed zachorowaniami na choroby zakaźne w tym czasie stanowi tylko ciągła i staranna ocena kliniczna oraz – jeśli jest to możliwe – natychmiastowe leczenie każdej choroby, która wystąpi.

Zupełnie inaczej należy natomiast postępować z chorymi, którzy zakończyli chemioterapię 3–6 miesięcy wcześniej, ponieważ ich układ immunologiczny funkcjonuje podobnie jak u zdrowych dzieci.^{1,16,17,25,26} Ostatecznie po tym czasie pacjentów, którzy nigdy nie otrzymali żadnej szczepionki, można szczepić zgodnie ze schematem zalecanym dla zdrowych dzieci w tym samym wieku. Aby je zabezpieczyć jak najszybciej, nie narażając jednocześnie na ryzyko, szczepionki inaktywowane lub rekombinowane można podać już 3 miesiące po zakończeniu chemioterapii. Natomiast szczepionek zawierających żywe, atenuowane wirusy (np. MMR oraz przeciwko ospie wietrznej) nie należy podawać wcześniej niż po upływie kolejnych 3 miesięcy (czyli w sumie po 6 miesiącach – przyp.red.). Ponadto – bez względu na wiek – chorym należy podać co najmniej jedną dawkę szczepionki przeciwko Hib i przeciwko pneumokokom (skoniugowaną – przyp. red.), chociaż zgodnie z rejestracją u zdrowych dzieci nie należy ich stosować po ukończeniu 5. roku życia.

Jeśli wymaga tego sytuacja epidemiologiczna, szczepionki inaktywowane lub rekombinowane można podać nawet w trakcie ostatniej fazy terapii podtrzymującej remisję. Należy jednak pamiętać, że ze względu na upośledzenie funkcji układu immunologicznego nie wszyscy pacjenci wytworzą w takim przypadku ochronne poziomy przeciwciał przeciwko swoistym drobnoustrojom, dlatego należy ich dokładnie obserwować. W żadnym przypadku w tym czasie nie należy podawać potencjalnie niebezpiecznych szczepionek zawierających żywe wirusy, chyba że potwierdzono odbudowę funkcji układu odpornościowego.

Nieco więcej trudności sprawia ustalenie optymalnego schematu postępowania u dzieci, które rozpoczęły lub ukończyły szczepienie przed rozpoznaniem choroby nowotworowej. Teoretycznie decyzję o potrzebie podania kolejnych dawek poszczególnych szczepionek można podjąć na podstawie oceny przetrwałej odporności poszczepiennej. Na tej podstawie można zdecydować, czy należy podać wszystkie planowane dawki danej szczepionki, czy tylko dawkę przypominającą lub w ogóle zrezygnować ze szczepienia. Niestety niekiedy ocena miana swoistych przeciwciał przeciwko poszczególnym antygenom szczepionkowym jest niemożliwa, a dodatkowo nie zawsze wiadomo, jaka jest zależność pomiędzy ich poziomem a faktyczną ochroną przed zakażeniem. Należy też pamiętać, że niski poziom przeciwciał nie zawsze wskazuje na brak ochrony przed zachorowaniem.^{6,10,11,18-24}

Dzieciom, które ukończyły schematy szczepień jeszcze przed rozpoznaniem choroby nowotworowej, można ewentualnie podać dawki przypominające wszystkich szczepionek, w tym szczepionek przeciwko Hib i pneumokokom (skoniugowanych – przyp. red.). Reasumując, szczepionki inaktywowane i rekombinowane można podawać 3 miesiące po zakończeniu chemioterapii, natomiast szczepionki zawierające żywe, atenuowane wirusy – 6 miesięcy po chemioterapii. Niemniej jednak niektórzy eksperci²⁷ uważają, że można zrezygnować z podania szczepionki MMR dzieciom, które przeszły długą i bardzo intensywną chemioterapię (szczepionki „żywe” mogą być dla nich niebezpieczne), jeśli ponad 90% całkowitej populacji dziecięcej, w której żyją, zaszczepiono przeciwko odrze, śwince i różyczce. Prawdopodobnie będą one chronione dzięki zjawisku tzw. odporności zbiorowiskowej. Szczepionki inaktywowane i rekombinowane są bezpieczne i dobrze tolerowane, dlatego w przypadkach uzasadnionych epidemiologicznie (wzorcowym przykładem jest szczepionka przeciwko grypie) można je podać wcześniej.^60-69

Ze względu na brak danych nie można ustalić optymalnego postępowania u dzieci, które przed rozpoznaniem choroby nowotworowej otrzymały tylko niektóre z zaplanowanych dawek poszczególnych szczepionek. Można jedynie sugerować, że powinny one otrzymać wszystkie dawki zwykle potrzebne do uzyskania odporności, niezależnie od tego, ile dawek podano im dotychczas.

Niestety zalecenia dotyczące dzieci chorych na nowotwory złośliwe nie są dobrze przestrzegane, dlatego odpowiednią ochronę przed chorobami, którym można zapobiegać poprzez szczepienia, uzyskuje niewielu tych pacjentów.⁶⁷ Wielokrotnie próbowano poprawić przestrzeganie zaleceń doty­czących uodpornienia, lecz chociaż zalecane szczepionki otrzymuje coraz więcej dzieci, szczepieniami nie objęto całej grupy zwiększonego ryzyka.⁶⁸

Podsumowanie

Dostępne dane naukowe pozwalają sformułować dobre zalecenia dotyczące podawania niektórych szczepionek dzieciom chorym na nowotwory złośliwe. Ich przestrzeganie zapewni im ochronę przed chorobami zakaźnymi bez ryzyka słabej odpowiedzi immunologicznej lub NOP. Dotyczy to zwłaszcza „starych” szczepionek inaktywowanych, szczególnie jeżeli stosuje się je u dzieci, które ukończyły już leczenie przeciwnowotworowe. Jednocześnie potrzeba więcej danych na temat szczepienia dzieci, które nie otrzymały wszystkich dawek powszechnie zalecanych szczepionek. W kolejnych badaniach należy także ocenić skuteczność szczepionek skoniugowanych przeciwko pneumokokom i meningokokom oraz pilnie ustalić czas i schemat stosowania nowych rodzajów szczepionek (np. przeciwko ludzkiemu wirusowi brodawczaka – HPV). Jedynie na podstawie nowych danych naukowych będzie można opracować zalecenia, które zapewnią odpowiednią ochronę przed chorobami zakaźnymi wszystkim pacjentom z grupy dużego ryzyka. Należy też podkreślić, że wszystkie dzieci chore na nowotwory muszą jak najszybciej otrzymywać wszystkie zalecane szczepionki. Ponieważ aktualnie szczepionki otrzymuje znacznie mniej pacjentów z tej grupy niż należałoby oczekiwać, konieczne jest wdrożenie postępowania poprawiającego przestrzeganie zaleceń oraz komunikację z dziećmi chorymi na nowotwory złośliwe i ich rodzinami.

Podziękowania
Niniejsza praca była częściowo finansowana z grantu Włoskiego Ministerstwa Zdrowia (Bando Giovani Ricercatori 2007)

PIŚMIENNICTWO

1. Mackall C.L.: T-cell immunodeficiency following antineoplastic therapy: a review. Stem. Cells, 2000; 18: 10–18
2. Adamson P.C., Balis F.M., Berg S.: General principles of chemotherapy. In: Pizzo D.A., Poplack D.G. (eds): Principles and practices of pediatric oncology. 5th ed. Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins, 2006: p. 290–365
3. van Tilburg C.M., Sanders E.A.M., Rovers M.M., et al.: Loss of antibodies and response to (re-)vaccination in children after treatment for acute lymphocytic leukemia: a systematic review. Leukemia, 2006; 20: 1717–1722
4. Storek J., Gedde M., Khan F., et al.: Reconstitution of the immune system after hematopoietic stem cell transplantation in humans. Semin. Immunopathol., 2008; 30: 425–437
5. Ljungman P., Cordonnier C., de Block R., et al.: Immunization after bone marrow transplantation: results of a European survey and recommendations from the infectious diseases working party of the European Group for Blood and Marrow Bone Transplantation. Bone Marrow Transplant., 1995; 15: 455–460
6. Mustafa M.M., Buchanan G.R., Winick N.J., et al.: Immune recovery in children with malignancy after cessation of chemotherapy. J. Pediatr. Hematol. Oncol., 1998; 20: 451–457
7. Fioredda F., Cavillo M., Banov L., et al.: Immunization after elective end of antineoplastic chemotherapy in children. Pediatr. Blood Cancer, 2009; 52: 165–168
8. de Vaan G.A.M., van Munster P.J.J., Bakkeren J.A.J.M.: Recovery of immune function after cessation of maintenance therapy in acute lymphoblastic leukemia of childhood. Eur. J. Pediatr., 1982; 132: 113–117
9. Reinhardt D., Houliara K., Pekrun A., et al.: Impact of conventional chemotherapy on levels of antibodies against vaccine preventable disease in children treated for cancer. Scand. J. Infect. Dis., 2003; 35: 851–857
10. Zignol M., Peracchi M., Tridello G., et al.: Assessment of humoral immunity to poliomyelitis, tetanus, hepatitis B, measles, rubella, and mumps in children after chemotherapy. Cancer, 2004; 101: 635–641
11. Ercan T.E., Soycan L.Y., Apak H., et al.: Antibody titers and immune response to diphtheria-tetanus-pertussis and measles-mumpsrubella vaccination in children treated for acute lymphoblastic leukemia. J. Pediatr. Hematol. Oncol., 2005; 27: 273–277
12. Hersh E.M.,Whitecar Jr J.P., McCredie K.B., et al.: Chemotherapy, immunocompetence, immunosuppression and prognosis in acute leukemia. N. Engl. J. Med., 1971; 285: 1211–1216
13. Fuks Z., Strober S., Bobrove A.M., et al.: Long term effects of radiation on T and B lymphocytes in the peripheral blood of patients with Hodgkin’s disease. J. Clin. Invest., 1976; 58: 803–814
14. Magrath I.T., Simon R.M.: Immunosuppression in Burkitt’s lymphoma. II. Peripheral blood lymphocyte populations related to clinical status. Int. J. Cancer., 1976; 18: 399–408
15. Mackall C.L., Fleisher T.A., Brown M.R., et al.: Lymphocyte depletion during treatment with intensive chemotherapy for cancer. Blood,1994; 84: 2221–2228
16. Komada Y., Zhang S.L., Zhou Y.W., et al.: Cellular immunosuppression in children with acute lymphoblastic leukemia: effect of consolidation chemotherapy. Cancer Immunol. Immunother., 1992; 35: 271–276
17. Hakim F.T., Cepeda R., Kaimei S., et al.: Constraints on CD4 recovery post chemotherapy in adults: thymic insufficiency and apoptotic decline of expanded peripheral CD4 cells. Blood, 1997; 90: 3789–3798
18. Nilsson A., De Milito A., Engström P., et al.: Current chemotherapy protocols for childhood acute lymphoblastic leukemia induce loss of humoral immunity to viral vaccination antigens. Pediatrics, 2002; 109: e91–e96
19. Torben E.K., Mellander L., Andersson B., Abrahamsson J.: Immune reconstitution after childhood lymphoblastic leukemia is most severely affected in high risk group. Pediatr. Blood Cancer, 2005; 44: 461–468
20. Kosmidis S., Baka M., Bouhoutsou D., et al.: Longitudinal assessment of immunological status and rate of immune recovery following treatment in children with ALL. Pediatr. Blood Cancer, 2008; 50: 528–532
21. Brodtman D.H., Rosenthal D.W., Redner A., et al.: Immunodeficiency in children with acute lymphoblastic leukemia after completion of modern aggressive chemotherapeutic regimens. J. Pediatr., 2005; 146: 654–661
22. van der Does-van der Berg A., Hermans J., Nagel J., van Steenis G.: Immunity to diphtheria pertussis tetanus, and poliomyelitis in children with acute lymphocytic leukemia after cessation of chemotherapy. Pediatrics, 1981; 67: 222–229
23. Feldman S., Andrew M., Norris M., et al.: Decline in rates of seropositivity for measles, mumps, and rubella antibodies among previously immunized children treated for acute leukemia. Clin. Infect. Dis., 1998; 27: 388–390
24. Patel S.R., Ortin M., Cohen B.J., et al.: Revaccination of children after completion of standard chemotherapy for acute leukemia. Clin. Infect. Dis., 2007; 44: 635–642
25. Mackall C.L., Fleisher T.A., Brown M.R., et al.: Age, thymopoiesis, and CD4+ T-lymphocyte regeneration after intensive chemotherapy. N. Engl. J. Med., 1995; 332: 143–149
26. Mackall C.L., Fleisher T.A., Brown M.R., et al.: Distinctions between CD8+ and CD4+ T-cell regeneration pathways result in prolonged T-cell subset imbalance after intensive chemotherapy. Blood, 1997; 89: 3700–3707
27. Luthy K.E., Tiedeman M., Beckstrand R.L., Mills D.A.: Safety of live-virus vaccines for children with immune deficiency. J. Am. Acad. Nurse. Pract., 2006; 18: 494–503
28. Poulsen A., Schmiegelow K., Yssing M.: Varicella zoster infections in children with acute lymphoblastic leukemia. Pediatr. Hematol. Oncol., 1996; 13: 231–238
29. Clements D.A.: Varicella vaccination in children. BioDrugs, 2000; 14: 49–60
30. Adler A.L., Casper C., Boeckh M., et al.: An outbreak of varicella with likely breakthrough disease in a population of pediatric cancer patients. Infect. Control. Hosp. Epidemiol., 2008; 29: 866–870
31. Levin M.J.: Varicella vaccination of immunocompromised children. J. Infect. Dis., 2008; 197: S200–S206
32. Gershon A.A., Steinberg S.P., Gelb L.: Live attenuated varicella vaccine use in immunocompromised children and adults. Pediatrics, 1986; 78: 757–762
33. Gershon A.A., Steinberg S.P., Gelb L., et al.: Live attenuated varicella vaccine. Efficacy for children with leukemia in remission. JAMA, 1984; 252: 355–362
34. Gershon A.A., Steinberg S.P.: Persistence of immunity to varicella in children with leukemia immunized with live attenuated varicella vaccine. N. Engl. J. Med., 1989; 320: 892–897
35. Ninane J., Latinne D., Heremans-Bracke M.T., et al.: Live varicella vaccine in severely immunodepressed children. Postgrad. Med. J., 1985; 61 (suppl. 4): 97–102
36. Excevit Z., Büyükpamukçu, Kanra G., et al.: Oka strain live varicella vaccine in children with cancer. Pediatr. Infect. Dis. J., 1996; 15: 169–170
37. Gershon A.A., LaRussa P., Steinberg S.: The varicella vaccine. Clinical trials in immunocompromised individuals. Infect. Dis. Clin. North Am., 1996; 10: 583–594
38. Kung F.H., Orgel H.A., Wallace W.W., Hamburger R.N.: Antibody protection following immunization with diphtheria and tetanus toxoids in children receiving chemotherapy during remission of malignant disease. Pediatrics, 1984; 74: 86–89
39. Ridgway D., Wolff L.J., Deforest A.: Immunization response varies with intensity of acute lymphoblastic leukemia therapy. Am. J. Dis. Child., 1991; 145: 887–891
40. Zengin E., Sarper N.: Humoral immunity to diphtheria, tetanus, measles, and haemophilus influenzae type b in children with acute lymphoblastic leukemia and response to re-vaccination. Pediatr. Blood Cancer, 2009; 53: 967–972
41. Esposito S., Agliardi T., Giammanco A., et al.: Longterm pertussis-specific immunity after a primary vaccination with a combined diphtheria, tetanus, tricomponent acellular pertussis and hepatitis B vaccine in comparison with natural infection. Infect. Immun., 2001; 69: 4516–4520
42. Esposito S., Faldella G., Giammanco A., et al.: Longterm pertussis-specific immune responses to a combined diphtheria, tetanus, tricomponent acellular pertussis and hepatitis B vaccine in pre-term infants. Vaccine, 2002; 20:
2928–2932
43. Stenvik M., Hovi L., Siimes M.A., et al.: Antipolio prophylaxis of immunocompromised children during a nationwide oral poliovaccine campaign. Pediatr. Infect. Dis. J., 1987; 6: 1106–1110
44. Rolston K.V.: The spectrum of pulmonary infections in cancer patients. Curr. Opin. Oncol., 2001; 13: 218–223
45. Lee A.C., Lam S.Y.: Life threatening acute epiglottitis in acute leukemia. Leuk. Lymphoma, 2002; 43: 665–667
46. Shenep J.L., Feldman S., Gigliotti F., et al.: Response of immunocompromised children with solid tumors to a conjugate vaccine for Haemophilus influenzae type b. J. Pediatr., 1994; 125: 581–584
47. Groves F.D., Sinha D., Kayhty H., et al.: Haemophilus influenzae type b serology in childhood leukaemia: a case-control study. Br. J. Cancer, 2001; 85: 337–340
48. Sinsalo M., Aittoniemi J., Käyhty H., Vilpo J.: Haemophilus influenzae type b (Hib) antibody concentrations and vaccination responses in patients with chronic lymphocytic leukemia: predicting factors for response. Leuk. Lymphoma, 2002; 43: 1967–1979
49. EK T., Mellander L., Hahn-Zoric M., Abrahamsson J.: Intensive treatment for childhood acute lymphoblastic leukemia reduces immune response to diphtheria, tetanus and Haemophilus influenzae type b. J. Pediatr. Hematol. Oncol., 2004; 26: 727–734
50. EK T., Mellander L., Hahn-Zoric M., Abrahamsson J.: Avidity of tetanus and Hib antibodies after childhood acute lymphoblastic leukemia. Implications for vaccinations strategy. Acta Paediatr., 2006; 95: 701–706
51. Debbache K., Varon E., Hicheri Y., et al.: The epidemiology of invasive Streptococcus pneumoniae infections in oncohaematology and haematopoietic stem cell transplant patients in France. Are the serotypes covered by the available anti-pneumococcal vaccines? Clin. Microbiol. Infect., 2009; 15: 865–868
52. O’Brien K.L., Hochman M., Goldblatt D.: Combined schedules of pneumococcal conjugate and polysaccharide vaccines: is hyporesponsiveness an issue? Lancet Infect. Dis., 2007; 7: 597–606
53. Chan C.Y., Molrine D.C., George S., et al.: Pneumococcal conjugate vaccine primes for antibody response to polysaccharide pneumoccacal vaccine after treatment of Hodgkin’s disease. J. Infect. Dis., 1996; 173: 256–258
54. Melcher L.: Recommendations for influenza and pneumococcal vaccinations in people receiving chemotherapy. Clin. Oncol. (R. Coll. Radiol.), 2005; 17: 12–15
55. Sinisalo M., Vilpo J., Itala M., et al.: Antibody response to 7-valent conjugated pneumococcal vaccine in patients with chronic lymphocytic leukaemia. Vaccine, 2007; 26: 82–87
56. Yu J.W., Borkowski A., Danzig L., et al.: Immune response to conjugate meningococcal C vaccine in pediatric oncologic patients. Pediatr. Blood Cancer, 2007; 49: 918–923
57. Principi N., Esposito S.: Are we ready for universal influenza vaccination in paediatrics? Lancet Infect. Dis., 2004; 4:
75–83
58. Esposito S., Marchisio P., Principi N.: The global state of influenza in children. Pediatr. Infect. Dis. J., 2008; 27 (11 Suppl.): S149–S153
59. Fiore A.E., Shay D.K., Broder K., et al.: Prevention and control of seasonal influenza with vaccines: recommendations of the Advisory Committee on Immunization Practices (ACIP), 2009. MMWR Recomm. Rep., 2009; 58 (RR-8): 1–52 [Erratum in: MMWR Recomm. Rep., 2009; 58 (32): 896–897]
60. Gross P.A., Lee H., Wolff J.A., et al.: Influenza immunization in immunosuppressed children. J. Pediatr., 1978; 92:
30–35
61. Lange B., Shapiro S.A., Waldman M.T., et al.: Antibody responses to influenza immunization of children with acute lymphoblastic leukemia. J. Infect. Dis., 1979; 140: 402–406
62. Chisholm J.C., Devine T., Charlett A., et al.: Response to influenza immunization during treatment for cancer. Arch. Dis. Child., 2001; 84: 496–500
63. Hsieh Y.C., Lu M.Y., Kao C.L., et al.: Response to influenza vaccine in children with leukemia undergoing chemotherapy. J. Formos. Med. Assoc., 2002; 101: 700–704
64. Porter C.C., Edwards K.M., Zhu Y., Frangoul H.: Immune responses to influenza immunization in children receiving maintenance chemotherapy for acute lymphoblastic leukemia. Pediatr. Blood Cancer, 2004; 42: 36–40
65. Chisholm J., Howe K., Taj M., Zambon M.: Influenza immunization in children with solid tumors. Eur. J. Cancer, 2005; 41: 2280–2287
66. Matsuzaki A., Suminoe A., Koga Y., et al.: Immune response after influenza vaccination in children with cancer. Pediatr. Blood Cancer, 2005; 45: 831–837
67. Esposito S., Cecinati V., Russo F.G., Principi N.: Influenza vaccination in children with cancer receiving chemotherapy. Human Vaccines, 2009; 5: 430–432
68. Cecinati V., Esposito S., Schicchitano B., et al.: Effectiveness of recall systems for improving influenza vaccination coverage in children with oncohematologic malignancies. Vaccine, 2010; 28: 1558–1565
69. Goossen G.M., Kremer L.C.M., van de Wetering M.D.: Influenza vaccination in children being treated with chemotherapy for cancer. Cochrane Database Syst. Rev., 2009; (2): CD006 484
70. Esposito S., Cecinati V., Scicchitano B., et al.: Impact of influenza-like illness and effectiveness of influenza vaccination in oncohematological children who have completed cancer therapy. Vaccine, 2010; 28 (6): 1558–1565
71. McFarlane E.S., Embil J.A.: Prevalence of antibodies to hepatitis A antigen in sera from patients with haematological malignancies. J. Med. Virol., 1981; 8: 49–53
72. Bodey G.P., Bolivar R., Fainstein V.: Infectious complications in leukemic patients. Semin. Hematol., 1982; 19:
193–226
73. Takai S., Tsurumi H., Ando K., et al.: Prevalence of hepatitis B and C virus infection in haematological malignancies and liver injury following chemotherapy. Eur. J. Haematol., 2005; 74: 158–165
74. Chen M.H., Hsiao L.T., Chiou T.J., et al.: High prevalence of occult hepatitis B virus infection in patients with B cell non-Hodgkin’s lymphoma. Ann. Hematol., 2008; 87: 475–480
75. Köksal Y., Yalçin B., Aydin G.B., et al.: Comparison of accelerated and rapid schedules for monovalent hepatitis B and combined hepatitis A/B vaccines in children with cancer. Pediatr. Hematol. Oncol., 2007; 24: 587–594
76. Meral A., Sevinir B., Günay U.: Efficacy of immunization against hepatitis B virus infection in children with cancer. Med. Pediatr. Oncol., 2000; 35: 47–51
77. Yetgin S., Tavil B., Aytac S., et al.: Unexpected protection from infection by two booster hepatitis B vaccination in children with acute lymphoblastic leukemia. Leuk. Res., 2007; 31: 493–496
78. Baytan B., Gunes A.M., Gunay U.: Efficacy of primary hepatitis B immunization in children with acute lymphoblastic leukemia. Indian. Pediatr., 2008; 45: 265–270

KOMENTARZ

dr med. Agnieszka Matkowska-Kocjan¹, dr hab. med. Leszek Szenborn, prof. nadzw.^2
1,2Klinika Pediatrii i Chorób Infekcyjnych Akademii Medycznej we Wrocławiu

Komentowany artykuł został przygotowany na podstawie analizy 78 badań klinicznych dotyczących szczepień u dzieci chorych na nowotwory złośliwe, co należy uznać za rzadki w  tej dziedzinie przykład całościowego opracowania.

Opublikowano wiele artykułów dotyczących szczepienia dzieci po zakończeniu standardowej chemioterapii, jednak większość z nich dotyczy pacjentów po przeszczepieniu komórek hematopoetycznych szpiku, którzy z  immunologicznego punktu widzenia są bardziej „atrakcyjni”. Ponadto autorzy większości badań oceniali poszczepienną odpowiedź immunologiczną na wybrane antygeny szczepionkowe, natomiast artykuły, w których zagadnienie potraktowano bardziej przeglądowo, dotyczą niemal wyłącznie chorych na ostrą białaczkę.^1-4

Strategia szczepienia zaproponowana przez autorów komentowanego artykułu różni się od zaleceń dotyczących pacjentów po zakończeniu chemioterapii klasycznej, opublikowanych przez Amerykański Komitet ds. Szczepień (ACIP) w 2006 roku, które brzmią „(…) jeżeli chory został kompletnie zaszczepiony przed rozpoczęciem chemio terapii lub radioterapii, na ogół nie ma potrzeby ponownego wykonywania szczepień. (…) Ponowne szczepienie może być wskazane po zakończeniu chemioterapii z powodu ostrej białaczki limfoblastycznej (…)”.⁵ Esposito i wsp. zalecają natomiast podawanie dawek przypominających wszystkich szczepionek niezależnie od rozpoznania, nawet jeśli pacjent ukończył cykl szczepienia przed zachorowaniem na nowotwór. Z epidemiologicznego punktu widzenia takie postępowanie jest bezpieczniejsze, choć trudno jednoznacznie stwierdzić, czy w każdym przypadku uzasadnione immunologicznie.

Osobne zagadnienie stanowi możliwość oceny stanu uodpornienia w populacji zdrowej oraz u dzieci otrzymujących leczenie immunosupresyjne. Większość dostępnych testów serologicznych przeznaczona jest do diagnostyki świeżo nabytych zakażeń (serokonwersja, znamienny wzrost miana lub zwiększenie stężenia przeciwciał) albo badania immunogenności podanych szczepionek, a nie do oceny stanu swoistej odporności. Aktualnie uznanymi sposobami oceny odporności dysponujemy tylko w odniesieniu do tężca i wirusowego zapalenia wątroby (WZW) typu B. Nie ma niestety żadnych serologicznych wskaźników odporności wobec zakażenia pałeczką krztuśca. Metody badania odporności komórkowej są skomplikowane, a wiadomo, że odgrywa ona ważną rolę nie tylko w zakażeniach wirusowych.

Dodatkowego komentarza wymaga szczepienie przeciwko WZW typu B u dzieci po zakończeniu leczenia onkohematologicznego. Esposito i wsp., podobnie jak autorzy prac dotyczących szczepień u dzieci po przeszczepieniu komórek hematopoetycznych,⁶ proponują po zakończeniu chemioterapii rutynowe szczepienie przypominające przeciwko WZW typu B, nie wspominając o ocenie odpowiedzi poszczepiennej. Tymczasem w Polsce decyzję o szczepieniu przeciwko WZW typu B podejmuje się na podstawie wyniku oznaczenia stężenia przeciwciał anty-HBs, ponieważ w nielicznych badaniach sugerowano ścisłą korelację pomiędzy statusem serologicznym pacjentów z tej grupy a faktyczną odpornością(stężenie przeciwciał anty-HBs u osób w trakcie i po zakończeniu leczenia przeciwnowotworowego powinno wynosić >100 IU/ml).^7-9 Ponadto ze względów epidemiologicznych (w Polsce nadal dość duży jest odsetek dorosłych osób HBsAg-dodatnich w porównaniu z krajami zachodnimi) w Polsce zaleca się szczepienie przeciwko WZW typu B jeszcze w trakcie chemioterapii, tak aby utrzymać stężenie anty-HBs na pożądanym poziomie,^7-9 co różni się od strategii proponowanej przez Esposito i wsp.

W podsumowaniu artykułu Esposito i wsp. podali zalecenia dotyczące czynnego uodpornienia dzieci po zakończeniu standardowej chemioterapii. Według wiedzy autorów komentarza, jest to jedyna pozycja, w której pokuszono się o sformułowanie przejrzystego algorytmu szerokoproflowych szczepień ochronnych z uwzględnieniem historii szczepień z okresu przed leczeniem przeciwnowotworowym. Dzięki temu komentowany artykuł jest dobrym narzędziem pracy dla lekarzy zajmujących się szczepieniami ochronnymi u dzieci po zakończeniu chemioterapii standardowej.

PIŚMIENNICTWO DO KOMENTARZA

1. Nilsson A., De Milito A., Engstrom P. i wsp.: Current chemotherapy protocols for childhood acute lymphoblastic leukemia induce loss of humoral immunity to viral vaccination antigens. Pediatrics, 2002; 109: e91
2. Patel S.R., Ortin M., Cohen B.J. i wsp.: Revaccination of children after completion of standard chemotherapy for acute leukemia. Clin. Infect. Dis., 2007; 44: 635–642
3. Fioredda F., Plebani A., Hanau G. i wsp.: Re-immunisation schedule in leukaemic children after intensive chemotherapy: a possible strategy. Eur. J. Haematol., 2005; 74: 20–23
4. van Tilburg C.M., Sanders E.A., Rovers M.M. i wsp.: Loss of antibodies and response to (re-)vaccination in children after treatment for acute lymphocytic leukemia: a systematic review. Leukemia, 2006; 20: 1717–1722
5. Centers for Disease Control and Prevention: Ogólne wytyczne dotyczące szczepień ochronnych. Zalecenia Amerykańskiego Komitetu Doradczego ds. Szczepień Ochronnych (ACIP). WS Med. Prakt. Pediatr., 2009; 1 
6. Ljungman P., Engelhard D., de la Camara R. i wsp.: Vaccination of stem cell transplant recipients: recommendations of the Infectious Diseases Working Party of the EBMT. Bone Marrow Transplant., 2005; 35: 737–746 7. Gorczyńska E., Jaworska J.B., Juszczak K., Gołębiowski W.: Ocena skuteczności bierno-czynnej immunoprofilaktyki zakażenia HBV u dzieci chorych na nowotwory. Pediatr. Pol., 1995; supl. do nr 9: 17–19
8. Gorczyńska E., Jaworska J.B., Borys S. i wsp.: Ograniczenie wewnątrzoddziałowej endemii zakażenia HBV i HCV jest możliwe. Pediatr. Pol., 1997; 72 (supl. do nr 11): 99–104
9. Zalewska-Szewczyk B., Zubowska M., Bodalski J.: Ocena skuteczności czynno-biernej profilaktyki wirusowego zapalenia wątroby typu B u dzieci poddanych chemioterapii. Przegl. Pediatr., 2 004; 34: 228–231