– Pamiętam, że w 1984 roku główną przyczyną zgonów dzieci z rozpoznaniem chłoniaka złośliwego nie była choroba nowotworowa, lecz WZW typu B – mówi dr hab. n. med. Ewa Gorczyńska, prof. nadzw., z Kliniki Transplantacji Szpiku, Onkologii i Hematologii Dziecięcej we Wrocławiu.
dr hab. n. med. Ewa Gorczyńska, prof. nadzw.
Adam Chabiński: Jak wyglądała epidemiologia zakażenia HBV u dzieci leczonych onkohematologicznie przed wprowadzeniem profilaktyki zakażenia HBV?
dr hab. n. med. Ewa Gorczyńska: W 1984 roku, za namową nieżyjącej już prof. Janiny Bogusławskiej-Jaworskiej, trafiłam do Kliniki Hematologii Dziecięcej we Wrocławiu, która mieściła się wówczas przy ulicy Hoene-Wrońskiego, aby rozwiązać problem szerzącego się wśród pacjentów zakażenia wirusem zapalenia wątroby typu B (HBV). Wcześniej przez 2 lata pracowałam w Klinice Chorób Zakaźnych Dzieci. W tym czasie wielu pacjentów Kliniki stanowiły dzieci chore na wirusowe zapalenie wątroby (WZW) typu B, u których do zakażenia HBV doszło w trakcie chemioterapii stosowanej z powodu białaczek lub chłoniaków. U wielu z nich rozwinęło się nadostre zapalenie wątroby, w większości przypadków zakończone śpiączką wątrobową. Pamiętam, że w 1984 roku główną przyczyną zgonów dzieci z rozpoznaniem chłoniaka złośliwego nie była choroba nowotworowa, lecz WZW typu B. Obserwując epidemiologię tego niepokojącego zjawiska, stwierdziliśmy, że w trakcie leczenia zakażeniu HBV ulegało około 80% pacjentów Kliniki Hematologii Dziecięcej. Wtedy jeszcze nie wykonywaliśmy badań w kierunku wirusa zapalenia wątroby typu C – zaczęliśmy to robić dopiero w 1987 roku. Szybko okazało się, że wielu chorych jest zakażonych także tym typem wirusa, choć najczęściej obserwowano zakażenia mieszane. U 80% dzieci zakażenie następowało bardzo wcześnie – zwykle w ciągu 3 miesięcy dochodziło u nich do aktywnej replikacji wirusa. Jedynie około 20% dzieci zakażonych HBV w okresie chemioterapii było w stanie samoistnie wyeliminować wirusa, a u pozostałych 80% zakażenie przyjęło charakter przewlekły. Dodam, że w zdrowej populacji proporcje te były odwrotne.
Z czego wynikała taka duża częstość przewlekłego zakażenia?
Przyczyną częstszych zakażeń i przewlekłego nosicielstwa HBV z długotrwałą aktywną replikacją wirusa było ciężkie upośledzenie odporności w wyniku wstępnej fazy chemioterapii. Później następowała poprawa sprawności immunologicznej, tj. w czasie przerw pomiędzy cyklami chemioterapii oraz w trakcie leczenia podtrzymującego remisję, co w wielu przypadkach było przyczyną nadostrego zapalenia wątroby i zgonu pacjenta. W zdrowej populacji takie przypadki występują rzadko, a u naszych pacjentów zdarzały się nader często.
Dodatkowym problemem wynikającym z zakażenia HBV były przerwy w chemioterapii w czasie występowania objawów zapalenia wątroby, co zwiększało ryzyko nawrotu choroby nowotworowej. U wielu pacjentów z przewlekłym zakażeniem HBV, którzy zakończyli leczenie białaczki lub chłoniaka, rozwijała się marskość wątroby i przewlekła niewydolność wątroby. Tak więc zakażenie HBV było bardzo poważnym problemem, bo istotnie zmniejszało szansę na przeżycie dzieci z chorobami rozrostowymi układu krwiotwórczego. Między innymi z tego powodu wyniki leczenia białaczek i chłoniaków w Polsce były w tym czasie gorsze niż w krajach wysoko rozwiniętych, gdzie – z wyjątkiem Włoch – problem zakażenia HBV był marginalny.
Na czym polegała profilaktyka zakażenia HBV wprowadzona w Klinice Hematologii Dziecięcej we Wrocławiu?
Jak już wspomniałam, sytuacja w Klinice mieszczącej się w starym budynku przy ulicy Hoene-Wrońskiego we Wrocławiu była bardzo trudna.
Na początku lat 80. XX wieku pojawiła się polska immunoglobulina anty-HBs do stosowania domięśniowego, którą produkował Państwowy Zakład Higieny (obecny Narodowy Instytut Zdrowia Publicznego–Państwowy Zakład Higieny – przyp. red.). Niedługo później dostępna była także immunoglobulina do podawania drogą dożylną (Hepatect, firmy Biotest). Pierwsze próby zapobiegania zakażeniom HBV u naszych pacjentów polegały na jednorazowym podaniu tej swoistej immunoglobuliny. W tym czasie stosowano taką metodę immunoprofilaktyki biernej u noworodków matek zakażonych HBV. W ciągu 4–8 tygodni po podaniu immunoglobuliny u pacjentów zanikały przeciwciała anty-HBs i po tym czasie u większości dzieci dochodziło do zakażenia. Na podstawie tej obserwacji zdecydowałam o stosowaniu biernej immunoprofilaktyki przez cały okres intensywnej chemioterapii, podając w tym czasie immunoglobulinę co 4 tygodnie. Dzięki temu odsetek zakażeń zmniejszył się o około 20%. Gdy nieco później pojawiła się szczepionka przeciwko WZW typu B, zaczęliśmy ją podawać pacjentom według standardowego schematu, czyli pierwszą dawkę wraz z immunoglobuliną anty-HBs (profilaktyka czynno-bierna). Okazało się, że zaszczepieni pacjenci jednak ulegają zakażeniu, ale nieco później niż osoby, których nie objęto profilaktyką. Jednocześnie zaobserwowałam, że mają oni 50% szans na eliminację wirusa. Był to sygnał, że metoda przynosi jakiś efekt. Wobec tego, bazując na publikacji dotyczącej szczepienia przeciwko WZW typu B u pacjentów chorych na nowotwory, zdecydowaliśmy o podawaniu szczepionki w podwójnej dawce – pierwsza dawka wraz z immunoglobuliną anty-HBs w dniu przyjęcia, następnie kolejne dawki co miesiąc aż do uzyskania stężenia przeciwciał anty-HBs w surowicy >100 UI/l. Pacjentom, u których doszło do zmniejszenia stężenia przeciwciał (oznaczaliśmy co 1–3 mies.), w przerwach między cyklami chemioterapii, w okresie poprawy sprawności immunologicznej, podawaliśmy dawki przypominające. Okazało się, że większość pacjentów szczepionych w ten sposób wytwarzała przeciwciała zabezpieczające przed zakażeniem HBV. Później ustalony przez nas schemat stosowały wszystkie ośrodki onkohematologii w Polsce aż do czasu wprowadzenia powszechnych szczepień przeciwko WZW typu B w populacji, dzięki czemu udało się rozwiązać problem zakażeń HBV u dzieci poddawanych chemioterapii. Obecnie ten schemat profilaktyki czynno-biernej stosuje się tylko u nielicznych pacjentów, którzy przed zachorowaniem na chorobę nowotworową nie byli szczepieni przeciwko WZW typu B. Natomiast pacjenci wcześniej zaszczepieni przeciwko WZW typu B wymagają podania dawki przypominającej w przypadku zmniejszenia stężenia przeciwciał anty-HBs, co zdarza się w trakcie chemioterapii oraz po przeszczepieniu szpiku.
Czy przyjęte zasady opierały się na dowodach naukowych, czy niektóre z nich ustalono umownie?
Algorytm częściowo bazował na dowodach naukowych, a częściowo był wymuszony sytuacją. Profilaktykę czynno-bierną stosowano już u noworodków matek zakażonych HBV. Z perspektywy czasu mogę powiedzieć, że w większej części był to eksperyment, choć – jak wspomniałam – zrodził się po lekturze badań, w których opisano szczepienia pacjentów onkologicznych podwójną dawką.
Czy trudno było wprowadzić i egzekwować te zasady postępowania?
Muszę przyznać, że nie było to łatwe, choć z pewnością dużo prostsze niż gdybym miała wprowadzać taki schemat profilaktyki teraz. Wtedy tego typu eksperymenty medyczne w zasadzie przeprowadzano bez żadnych reguł. Nie trzeba było mieć zgody Komisji Bioetycznej, przeciwciała bezpłatnie otrzymywaliśmy „na telefon” od PZH, za darmo transportował je samolot z Warszawy, a surowicę wysyłaliśmy na nieodpłatne badanie stężenia przeciwciał anty-HBs. Później wprowadzono oznaczenie markerów HBV w laboratoriach szpitalnych. Wszystko działo się dzięki dobrej woli, szczerym chęciom i dobroci serca wielu ludzi, którzy zaangażowali się w rozwiązanie problemu zakażeń WZW typu B u dzieci z nowotworami. Jedyne za co płacił szpital, to szczepionki.
Każdy pacjent miał założoną kartę realizacji profilaktyki, do której wpisywało się datę szczepienia, podania immunoglobuliny anty-HBs i poziom przeciwciał. Byłam odpowiedzialna za nadzorowanie realizacji profilaktyki WZW typu B oraz systematyczną analizę jej efektów.
Po jakim czasie widoczne były efekty wdrożonego postępowania?
Pierwsze efekty naszej częściowo eksperymentalnej profilaktyki bierno-czynnej zaczęły być zauważalne już po kilku latach – pod koniec lat 80. Endemia została opanowana, a świeże zakażenia u pacjentów onkohematologicznych występowały sporadycznie, jeszcze zanim w połowie lat 90. wprowadzono w Polsce obowiązkowe szczepienia noworodków przeciwko WZW typu B. Mimo radykalnego rozwiązania problemu zakażeń HBV pacjentów, którzy rozpoczynali leczenie onkologiczne, przez wiele lat zdarzały się dramaty związane z przewlekłym zakażeniem HBV u pacjentów leczonych wcześniej. Szczególnie bolesne były dla nas zgony pacjentów wyleczonych z choroby nowotworowej, u których rozwinęła się marskość i rak wątroby.
Czy pamięta Pani jakąś sytuację szczególnie?
W styczniu 1994 roku rozpoczęliśmy wykonywanie transplantacji komórek hematopoetycznych. Pierwszą pacjentką była dziewczyna z nieaktywnym zakażeniem HBV, dla której dawczynią szpiku była jej siostra bliźniaczka. Wydawało się, że sytuacja jest wręcz wzorowa – identyczne antygeny HLA. Niestety, 3 tygodnie po przeszczepieniu u pacjentki wystąpiła reaktywacja zakażenia HBV, wskutek czego chora zmarła na nadostre zapalenie wątroby w okresie gwałtownej odnowy immunologicznej.
W pierwszej fazie naszej działalności transplantologicznej straciliśmy kilku takich pacjentów, którzy byli zakażeni wcześniej. Na szczęście od 20 lat już nie mamy takich problemów dzięki szczepieniom przeciwko WZW typu B, którymi objęta jest cała populacja. Jednak niezależnie od tego u pacjentów zakwalifikowanych do zabiegu przeszczepienia albo chemioterapii zawsze sprawdzamy stężenie przeciwciał. Jeśli jest za mały, podajemy szczepionkę. Wtedy wystarczy 1 lub 2 dawki. Szczepimy również pacjentów po przeszczepieniu allogenicznym, ponieważ wskutek zabiegu tracą oni przeciwciała.
Jakie są długofalowe efekty zasad wprowadzonych przed laty?
Efekty są takie, że pacjenci z chorobą nowotworową, którzy nie zakazili się HBV podczas leczenia przeciwnowotworowego, mają większe szanse przeżycia w remisji. Jak już wspomniałam wcześniej, wskutek wystąpienia WZW typu B często konieczne były modyfikacje chemioterapii (wydłużanie przerw, eliminacja lub redukcja dawek leków o działaniu hepatotoksycznym), co zwiększało ryzyko niepowodzenia leczenia przeciwnowotworowego. Dzięki wyeliminowaniu problemu zakażenia HBV znacząco zmniejszyła się liczba zgonów z powodu ostrej lub przewlekłej niewydolności wątroby, choć takie powikłania nadal występują sporadycznie z innych przyczyn.
Trzeba również pamiętać o tym, że stosowanie chemio- lub radioterapii z powodu choroby onkologicznej zwiększa ryzyko rozwoju kolejnego nowotworu. Wobec tego istotne jest unikanie ekspozycji na dodatkowe czynniki onkogenne, do których należy HBV.
Czy zakażenie HBV stanowi teraz problem wśród dzieci leczonych onkohematologicznie?
Nie mamy ani zakażeń HBV, ani HCV. Problem ten udało się rozwiązać – obecnie dzięki powszechnym szczepieniom przeciwko WZW typu B w okresie niemowlęcym dzieci nie ulegają zakażeniu. Natomiast dzieci, u których wykazano zbyt małe stężenie przeciwciał, doszczepiamy, choć przyznam, że zdarza się to stosunkowo rzadko.
Jakie były przyczyny epidemii zakażeń HBV u dzieci leczonych onkohematologicznie w latach 80. i 90.?
Jak powszechnie wiadomo, zakażenie HBV ma charakter parenteralny i najczęściej jest przenoszone przez preparaty krwi oraz skażony sprzęt zabiegowy. Gdy we Wrocławiu wystąpiła endemia HBV, u dawców krwi oznaczano antygen HBs jedynie metodą immunoenzymatyczną i mogło się zdarzyć zakażenie wskutek przetaczania krwi. Przypomnę, że obecnie dawców również badamy tą metodą, ale wyniki potwierdzamy przy użyciu łańcuchowej reakcji polimerazy (PCR).
Myślę jednak, że główną przyczyną ówczesnej epidemii zakażeń HBV wśród małych pacjentów onkohematologicznych były fatalne warunki sanitarne. Do 1989 roku (w nieistniejącej już klinice przy ul. J.M. Hoene-Wrońskiego we Wrocławiu – przyp. red.), czyli przed przeprowadzką do nowego budynku (przy ul. O. Bujwida we Wrocławiu – przyp. red.), oddział hematologii dziecięcej wyglądał niczym lazaret w Bangladeszu. Dzieci leżały wręcz pokotem na wieloosobowych salach wyposażonych w jedną umywalkę, karaluchy stanowiły codzienność, a do dyspozycji personelu i pacjentów była tylko jedna toaleta. Nie było możliwości odizolowania pacjentów zakażonych HBV – przypomnę, że stanowili oni około 80%. W tak rozpaczliwej wręcz sytuacji lokalowej nietrudno było o zakażenie dzieci w ciężkiej immunosupresji, z uszkodzonymi wskutek chemioterapii błonami śluzowymi oraz skórą po licznych wkłuciach i innych zabiegach. HBV obecny we wszelkich wydzielinach nie miał praktycznie żadnych przeszkód, aby się rozprzestrzeniać i replikować.
Panujące wtedy warunki sprawiały, że zakażały się nawet matki naszych małych pacjentów. Sytuacja, w której od nosiciela HBV zakaża się zdrowy człowiek, w ogóle nie powinna mieć miejsca. Poza tym nie mieliśmy do dyspozycji sprzętu jednorazowego. Na przykład igły punkcyjne do nakłuć lędźwiowych i do pobierania szpiku były wielorazowe. Oczywiście sterylizowaliśmy je, ale resztki tkanek czy krwi mogły się znajdować w środku.
Czy problem ten dotyczył także innych, podobnych oddziałów w całej Polsce?
Sytuacja ta nie dotyczyła wyłącznie Wrocławia – tak było w całym kraju. Gdy zaczęliśmy się przyglądać bliżej temu zjawisku, badanie pod kątem antygenu HBs nie było takie powszechne. Uważało się wtedy, że to chemioterapia powoduje uszkodzenie wątroby, co oczywiście jest tylko częściowo zgodne z prawdą. Dopiero gdy zaczęliśmy oznaczać antygen HBs u wszystkich pacjentów, okazało się, że większość jest zakażona HBV.
Czy nadal stosuje się zasady profilaktyki zakażeń HBV wprowadzone w latach 80. i 90.?
W tej chwili nie ma takiej potrzeby. Wtedy profilaktykę wprowadzaliśmy pod kątem pacjentów, którzy nie byli nią objęci wcześniej, gdy nie było populacyjnych szczepień przeciwko WZW typu B. Obecnie taki program szczepień jest, ale gdyby pojawił się pacjent nieszczepiony lub z pierwotnym niedoborem odporności, to zastosowalibyśmy u niego zasady, o których była już mowa. Jednak mimo coraz większej popularności ruchu antyszczepionkowego na szczęście tak się niemal nie zdarza.
Niedawno Klinika przeprowadziła się po raz kolejny - z budynku przy ul. O. Bujwida do zupełnie nowego nowoczesnego centrum, które zostało nazwane „Przylądkiem Nadziei”. Jakie ma Pani wspomnienia z okresu jego współtworzenia?
Sam czas tworzenia „Przylądka Nadziei” nie był specjalnie trudny. Były pieniądze, był zespół fachowców. Trochę problemów pojawiło się za to na końcu. Okazało się m.in., że źle funkcjonuje wentylacja na oddziale przeszczepowym.
Prawdziwym wyzwaniem było za to organizowanie Kliniki Onkologii i Hematologii Dziecięcej przy ul. Bujwida, która powstała w 1989 roku w starym, odremontowanym od podstaw budynku przedwojennej Kliniki Psychiatrii i Chorób Nerwowych kierowanej przez Aloisa Alzheimera. W czasie przemian ustrojowych, przy niedostatku wszystkiego, robiliśmy wszystko sami: jeździliśmy po sklepach, załatwialiśmy kafelki i armaturę. Koledzy praktycznie 2 lata spędzili na budowie, nadzorując różne ekipy. Ja byłam osobiście zaangażowana w organizację oddziału Transplantacji Szpiku od etapu zbierania funduszy na trzy pierwsze stanowiska przeszczepowe, projektowania, wyposażania do opracowania procedur transplantacyjnych. Nasze zmagania przypominały wtedy te, które można było zobaczyć w filmie „Bogowie”.
W Ponadregionalnym Centrum Onkologii Dziecięcej wykonuje się wszystkie rodzaje przeszczepień: allogeniczne, haploidentyczne i od dawców niespokrewnionych. Których najwięcej?
W tej chwili wykonujemy najwięcej przeszczepień od dawców niespokrewnionych. Dopowiem tylko, że naszym problemem nie jest długa kolejka do zabiegów przeszczepienia – wykonujemy je na bieżąco, w terminie optymalnym dla pacjenta. Kłopot stanowi opieka ambulatoryjna nad pacjentami po transplantacji. Wciąż zwiększająca się grupa tych osób (w tym także dorosłych będących wiele lat po transplantacji) wymaga w ciągu całego swego „poprzeszczepowego życia” badań i różnych procedur medycznych. Efektem jest pękająca w szwach i cierpiąca na niedobory wykwalifikowanego personelu poradnia potransplantacyjna.
Co przede wszystkim decyduje o sukcesie takiego miejsca jak „Przylądek Nadziei”?
Ważne są warunki lokalowe i wyposażenie, ale przede wszystkim doświadczenie i zaangażowanie personelu. Zarówno onkologia dziecięca, jak i transplantologia są bardzo specyficznymi dziedzinami medycyny, których nie można zgłębić podczas studiów. Najpierw należy uzyskać specjalizację oraz zdobyć niezbędne interdyscyplinarne doświadczenie. Konieczne jest śledzenie na bieżąco piśmiennictwa, udział w grupach roboczych i konferencjach naukowych, ponieważ postęp jest dynamiczny. Ogromną rolę odgrywają pielęgniarki z najlepszymi kwalifikacjami do realizacji procedur stosowanych w onkologii i transplantologii. Nasi pacjenci i ich rodziny objęci są stałą opieką świetnego zespołu psychologów. Otrzymują wsparcie nie tylko w czasie trudnego okresu leczenia, ale także po jego zakończeniu. W opiekę nad pacjentami zaangażowany jest też zespół wolontariuszy. Niezwykle ważną rolę odgrywa Fundacja Na Ratunek Dzieciom z Chorobą Nowotworową. Dzięki jej wsparciu klinika wyposażona jest w nowoczesny sprzęt, a pacjenci mogą mieć dostęp do terapii, których nie refunduje Narodowy Fundusz Zdrowia.
Zainteresowanie transplantologią zrodziło się u Pani Profesor podczas studiów czy nieco później – podczas pisania doktoratu?
Bodaj w 1991 roku – wkrótce po przeniesieniu do nowo wybudowanej kliniki przy ul. Bujwida – zostałam poproszona przez swoją szefową, prof. Bogusławską-Jaworską, o konsultowanie dzieci, które miały zostać poddane przeszczepieniu w ośrodku dla dorosłych. Początkowo nikt nie zakładał powstania oddziału transplantacji w naszej klinice. Szybko jednak się okazało, że dziecko nie jest „małym dorosłym” i konieczny jest ośrodek pediatryczny. Tak narodziła się moja pasja i specjalizacja.
Dziękuję za rozmowę.
dr hab. n. med. Ewa Gorczyńska, prof. nadzw., jest hematoonkologiem, specjalistą transplantologii klinicznej, pediatrą, współautorką algorytmu zapobiegania zakażeniom HBV u dzieci leczonych onkohematologicznie wprowadzonego w latach 80. w Klinice Hematologii Dziecięcej we Wrocławiu.
