Aprepitant (opis profesjonalny)

Działanie - Aprepitant

Mechanizm działania
Wybiórczy antagonista o dużym powinowactwie do ludzkich receptorów neurokininowych 1 (NK1) substancji P. Lek charakteryzuje się nieliniową farmakokinetyką, klirens i bezwzględna dostępność biologiczna zmniejszają się wraz ze zwiększaniem dawki.

Farmakokinetyka
Po podaniu p.o. średnia bezwzględna dostępność biologiczna wynosi 67% dla kapsułek 80 mg i 59% – dla 125 mg. Podanie leku ze śniadaniem zwiększa jego AUC o maks. 40%, co uznano za nieznamienne klinicznie. t_max wynosi ok. 4 h. Z białkami osocza wiąże się w 97%. Lek jest w znacznym stopniu metabolizowany, z udziałem głównie izoenzymu CYP3A4, a w mniejszym stopniu CYP1A2 i CYP2C19, przede wszystkim w mechanizmie oksydacji pierścienia morfolinowego i jego łańcuchów bocznych do słabo aktywnych metabolitów. Zidentyfikowano 12 metabolitów w osoczu. Metabolity wydalane są z moczem (w 57%) i kałem (w 45%). t_1/2 wynosi 9–13 h. Aprepitant przenika do mózgu, łączy się z receptorami NK1 w sposób zależny od dawki i stężenia leku w osoczu. Po 3 dniach leczenia zajętych jest >95% receptorów w mózgu. U osób w podeszłym wieku w 1. dobie stosowania obserwuje się zwiększenie AUC o 21%, a c_max o 10%, a w 5. dobie zwiększenie tych wartości odpowiednio o 36% i 24%. Uznano, że wartości te nie są znamienne klinicznie. U kobiet c_max jest o 16% większe niż u mężczyzn, a t_1/2 o 25% mniejsze. Uznano, że wartości te nie są znamienne klinicznie. Łagodne zaburzenia czynności wątroby nie wpływają na parametry farmakokinetyczne aprepitantu w stopniu istotnym klinicznie. Brak wystarczających danych na temat wpływu umiarkowanych zaburzeń czynności wątroby na farmakokinetykę leku, brak danych dotyczących ciężkich zaburzeń czynności wątroby. W ciężkiej i schyłkowej niewydolności nerek zaobserwowano zmniejszenie AUC odpowiednio o 21% i 42%, a c_max o 32%. Ze względu na umiarkowane zmniejszenie wiązania leku z białkami u chorych z zaburzeniami czynności nerek, AUC leku niezwiązanego, czynnego farmakodynamicznie nie było znamiennie różne od tego u osób zdrowych. Nie jest wymagane dostosowanie dawki u osób w wieku podeszłym, kobiet, chorych z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby oraz ciężkimi i krańcowymi zaburzeniami czynności nerek.

Wskazania do stosowania - Aprepitant

Nudności i wymioty związane z chemioterapią
Zapobieganie nudnościom i wymiotom związanym z chemioterapią przeciwnowotworową o dużym i umiarkowanym ryzyku wymiotów u dorosłych i młodzieży po 12. rż.

Przeciwwskazania stosowania - Aprepitant

Nadwrażliwość na którykolwiek składnik preparatu.

Pimozyd, terfenadyna, astemizol, cisapryd
Nie stosować równocześnie z pimozydem, terfenadyną, astemizolem lub cisaprydem.

Zaburzenia czynności wątroby
Ostrożnie stosować u chorych z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby.

Dodatkowe składniki preparatu
Nie należy stosować u osób z nietolerancją fruktozy, zespołem złego wchłaniania glukozy i galaktozy lub niedoborem sacharazy i izomaltazy.

Interakcje - Aprepitant

Substraty izoenzymu CYP3A4
Umiarkowane hamowanie izoenzymu CYP3A4 przez aprepitant może powodować znaczne zwiększenie stężeń osoczowych substratów tego enzymu podawanych p.o. (zwiększone 3-krotnie pole pod krzywą AUC), a w mniejszym stopniu podawanych i.v.
Nie wolno stosować aprepitantu równocześnie z pimozydem, terfenadyną, astemizolem lub cisaprydem ze względu na możliwość zwiększenia ich stężenia osoczowego (hamowanie CYP3A4) i wystąpienia powikłań zagrażających życiu.
Należy zachować ostrożność w przypadku równoległego stosowania leków metabolizowanych głównie przez CYP3A4 oraz o małym indeksie terapeutycznym (cyklosporyna, takrolimus, syrolimus, ewerolimus, alfentanyl, ergotamina, fentanyl, chinidyna).
Ostrożnie podawać z chemioterapeutykami stosowanymi p.o., które są metabolizowane głównie lub częściowo przez CYP3A4 (etopozyd, winorelbina) oraz z pochodnymi benzodiazepiny metabolizowanymi przez CYP3A4 (midazolam, alprazolam, triazolam) ze względu na możliwe zwiększenie ich stężeń osoczowych.
Zachować ostrożność podczas równoległego stosowania z inhibitorami CYP3A4 (ketokonazol, itrakonazol, worykonazol, pozakonazol, klarytromycyna, telitromycyna, nefazodon, inhibitory proteazy) – mogą one powodować zwiększenie stężenia osoczowego aprepitantu, a także z silnymi induktorami CYP3A4 (ryfampicyna, fenytoina, karbamazepina, fenobarbital, preparaty z ziela dziurawca) – mogą powodować zmniejszenie skuteczności aprepitantu.

Kortykosteroidy
Podczas równoległego stosowania z kortykosteroidami należy zmniejszyć dawkę deksametazonu o ok. 50%, a dawkę metyloprednizolonu o ok. 50% dla postaci p.o. i 25% dla postaci i.v. (hamowanie CYP3A4). W ciągu 2 tyg. po podaniu 1. dawki aprepitantu należy oczekiwać zmniejszenia się stężeń kortykosteroidów (indukcja CYP3A4).

Irynotekan
Szczególną ostrożność należy zachować podczas leczenia skojarzonego z irynotekanem (nasilenie działania toksycznego).

Ifosfamid
Po wprowadzeniu do obrotu odnotowano przypadki objawów neurotoksyczności podczas leczenia skojarzonego z ifosfamidem.

Krzepliwość krwi
U chorych długotrwale stosujących warfarynę należy ściśle monitorować INR podczas leczenia aprepitantem oraz przez 2 tyg. po każdym 3-dniowym cyklu leczenia podczas chemioterapii wywołującej nudności i wymioty.

Substraty izoenzymu CYP2C9
Zachować ostrożność podczas stosowania z warfaryną, acenokumarolem, tolbutamidem, fenytoiną lub innymi lekami metabolizowanymi przez CYP2C9 – aprepitant może zmniejszać ich stężenie osoczowe (indukcja CYP2C9).

Hormonalne środki antykoncepcyjne
Lek może zmniejszać skuteczność hormonalnych środków antykoncepcyjnych – podczas stosowania aprepitantu i przez 2 mies. od przyjęcia ostatniej dawki należy stosować dodatkowe lub alternatywne metody antykoncepcji.

Digoksyna, antagoniści 5-HT₃
Nie wykazano interakcji z digoksyną ani klinicznie istotnego wpływu na farmakokinetykę antagonistów 5-HT₃ (ondansetron, granisetron, hydrodolasetron).

Działania niepożądane - Aprepitant

Często: ból głowy, zmniejszenie łaknienia, czkawka, zaparcie, niestrawność, uczucie zmęczenia, zwiększenie aktywności ALT.

Niezbyt często: gorączka neutropeniczna, niedokrwistość, niepokój, zawroty głowy, senność, kołatanie serca, uderzenia gorąca, zaczerwienienie twarzy, kwaśne odbijanie, nudności, wymioty, refluks żołądkowo-przełykowy, ból brzucha, suchość błony śluzowej jamy ustnej, wzdęcia, wysypka, trądzik, trudności w oddawaniu moczu, osłabienie, złe samopoczucie, zwiększenie aktywności AST i fosfatazy zasadowej. 

Rzadko: zakażenia drożdżakowe, zakażenie gronkowcowe, nadmierne pragnienie, dezorientacja, euforia, zaburzenia funkcji poznawczych, letarg, zaburzenia smaku, zapalenie spojówek, szum w uszach, bradykardia, zaburzenia sercowo-naczyniowe, ból jamy ustnej i gardła, kichanie, kaszel, podrażnienie gardła, wydzielina z nosa, perforujący wrzód dwunastnicy, zapalenie jamy ustnej, zaparcia, zapalenie okrężnicy w przebiegu neutropenii, nadwrażliwość na światło, nadmierna potliwość, łojotok, zmiany skórne, swędząca wysypka, zespół Stevensa i Johnsona, osłabienie mięśni, skurcze mięśni, częstomocz, obrzęki, dyskomfort w klatce piersiowej, zaburzenia chodu, mikrohematuria, hiponatremia, zmniejszenie masy ciała, zmniejszenie liczby neutrofili, obecność glukozy w moczu, częstomocz.

Z nieznaną częstością: reakcje nadwrażliwości, świąd, pokrzywka.

Przedawkowanie
W przypadku przedawkowania należy przerwać stosowanie leku i zastosować leczenie podtrzymujące. Wywoływanie wymiotów może nie być skuteczne. Lek nie jest usuwany przez hemodializę.

Ciąża i laktacja - Aprepitant

Nie stosować w okresie ciąży, chyba że jest to zdecydowanie konieczne.

Lek przenika do mleka szczurów; nie wiadomo, czy przenika do mleka ludzkiego. Nie zaleca się stosowania w okresie karmienia piersią.

Dawkowanie - Aprepitant

P.o.; kapsułki połykać w całości, niezależnie od posiłku.

Dorośli.
Chemioterapia o dużym ryzyku wymiotów
125 mg 1 h przed rozpoczęciem chemioterapii (w skojarzeniu z 12 mg deksametazonu p.o. 1/2 h przed chemioterapią oraz ze standardową dawką antagonisty receptora 5-HT3), następnie 80 mg 1 ×/d rano w 2. i 3. dniu po rozpoczęciu chemioterapii (w skojarzeniu z 8 mg deksametazonu podawanym p.o., rano w 2.–4. dniu).

Chemioterapia o umiarkowanym ryzyku wymiotów
125 mg 1 h przed rozpoczęciem chemioterapii (w skojarzeniu z 12 mg deksametazonu p.o. 1/2 h przed chemioterapią oraz ze standardową dawką antagonisty receptora 5-HT3), następnie 80 mg 1 ×/d rano w 2. i 3. dniu po rozpoczęciu chemioterapii. Młodzież po 12. rż. 125 mg 1 h przed rozpoczęciem chemioterapii w 1. dniu oraz 80 mg 1 h przed rozpoczęciem chemioterapii w 2. i 3. dniu; jeśli w 2. i 3. dniu nie stosuje się chemioterapii, lek podaje się rano.

Stosować w skojarzeniu z antagonistą receptora 5-HT3, przyjmowanym przez 3 dni.
Jeśli podawany jest również kortykosteroid (np. deksametazon), jego dawkę należy zmniejszyć o 50%.

Zaburzenia czynności wątroby i/lub nerek, osoby w podeszłym wieku
Nie ma konieczności dostosowania dawki u osób w podeszłym wieku oraz w przypadku zaburzeń czynności nerek lub łagodnych zaburzeń czynności wątroby; u osób z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby należy zachować ostrożność.

Uwagi dla Aprepitant

Lek może wywierać niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

Przeczytaj też artykuły

• Nudności i wymioty

Preparaty na rynku polskim zawierające aprepitant