Maribawir

Działanie - Maribawir

Mechanizm działania
Maribawir jest konkurencyjnym inhibitorem kinazy białkowej UL97. Zahamowanie aktywności UL97 występuje w fazie replikacji wirusowego DNA, poprzez konkurencyjne hamowanie wiązania ATP z miejscem wiązania ATP kinazy, bez wpływu na proces dojrzewania konkatemeru. Powoduje to zahamowanie działania fosfotransferazy hamującej replikację i dojrzewanie DNA, enkapsydację DNA oraz wydostawanie się DNA wirusa cytomegalii z jądra komórkowego.
Maribawir hamuje replikację ludzkiego wirusa cytomegalii (CMV) w testach redukcji namnażania wirusa, hybrydyzacji DNA i testach redukcji łysinek w ludzkiej linii komórkowej fibroblastów płuc, ludzkich embrionalnych komórkach nerek i ludzkich komórkach fibroblastów napletka. Aktywność przeciwwirusową maribawiru w hodowli komórkowej oceniano również względem klinicznych izolatów CMV. Nie zaobserwowano znaczącej różnicy w wartościach EC₅₀ w przypadku 4 genotypów glikoproteiny B ludzkiego CMV.

Oporność wirusa cytomegalii
Maribawir nie wpływa na polimerazę DNA kodowaną przez UL54, która w przypadku istnienia pewnych mutacji warunkuje oporność na gancyklowir/walgancyklowir, foskarnet lub cydofowir. Mutacje warunkujące oporność na maribawir w genie UL97: L337M, F342Y, V353A, V356G, L397R, T409M, H411L/N/Y, D456N, V466G C480F, P521L oraz Y617del warunkują oporność w zakresie 3,5–>200-krotnego zwiększenia wartości EC₅₀. Warianty genu UL27: R233S, W362R, W153R, L193F, A269T, V353E, L426F, E22stop, W362stop, 218delC i 301311del powodowały łagodną oporność na maribawir (<5-krotne zwiększenie wartości EC₅₀), a L335P warunkował dużą oporność na maribawir. W hodowlach komórkowych oraz w badaniach klinicznych zaobserwowano również oporność krzyżową między maribawirem i gancyklowirem/walgancyklowirem (vGCV/GCV). Substytucje F342S/Y, K355del, V356G, D456N, V466G, C480R, P521L i Y617del w genie pUL97, związane z opornością na vGCV/GCV, zmniejszają wrażliwość na maribawir >4,5-krotnie. Inne szlaki oporności na vGCV/GCV nie były badane pod kątem oporności krzyżowej. Substytucje polimerazy DNA w genie pUL54 warunkujące oporność na vGCV/GCV, cydofowir lub foskarnet pozostały wrażliwe na maribawir. Substytucje F342Y i C480F w genie pUL97 pojawiają się w trakcie leczenia maribawirem i powodują >1,5-krotne zmniejszenie wrażliwości na vGCV/GCV, co odpowiada skali zmniejszenia wrażliwości związanej z opornością fenotypową na vGCV/GCV. Kliniczne znaczenie tej oporności krzyżowej na vGCV/GCV dla tych substytucji nie zostało określone. Wirus oporny na maribawir zachował wrażliwość na cydofowir i foskarnet.

Farmakokinetyka
Farmakokinetykę maribawiru badano po podaniu p.o. u osób zdrowych i pacjentów po przeszczepieniu.
Maribawir szybko się wchłania, t_max wynosi 1–3 h. Podanie jednocześnie z inhibitorami pompy protonowej, antagonistami receptora histaminowego H₂ lub lekami zobojętniającymi kwas żołądkowy nie wpływa na ekspozycję na maribawir. U osób zdrowych podanie p.o. pojedynczej dawki 400 mg maribawiru podczas posiłku o dużej kaloryczności i dużej zawartości tłuszczu nie wywołało zmian w AUC i spowodowało zmniejszenie c_max maribawiru o 28%, czego nie uważa się za istotne klinicznie. W warunkach ex vivo maribawir wiąże się z białkami osocza w 98,5–99%, bez istotnych różnic pomiędzy osobami zdrowymi, pacjentami z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby lub łagodnymi, umiarkowanymi albo ciężkimi zaburzeniami nerek, pacjentami z zakażeniem HIV lub pacjentami po przeszczepieniu. Maribawir może u ludzi przenikać przez barierę krew-mózg, ale prawdopodobnie penetracja do OUN będzie niewielka w porównaniu ze stężeniami w osoczu. Jest substratem transporterów glikoproteiny P, białka BCRP i transportera OCT1, jednak zmiany stężenia maribawiru w osoczu spowodowane hamowaniem tych białek transportujących nie były istotne klinicznie. Maribawir jest eliminowany przede wszystkim w wyniku metabolizmu wątrobowego, głównie przy udziale CYP3A4. Jest to pierwotny szlak metaboliczny dla tego leku, szacuje się, że frakcja metabolizowana stanowi ≥35%. W metabolizmie maribawiru uczestniczy również CYP1A2, szacuje się, że frakcja metabolizowana przez ten izoenzym wynosi ≤25%. Główny metabolit maribawiru powstaje w wyniku N-dealkilacji grupy izopropylowej i uznaje się go za nieaktywny farmakologicznie. Enzymy UGT; UGT1A1, UGT1A3, UGT2B7 i prawdopodobnie UGT1A9, uczestniczą w glukuronidacji maribawiru u ludzi, jednak dane z badań in vitro wskazują, że udział glukuronidacji w całkowitym klirensie maribawiru jest niewielki. t_1/2 w fazie eliminacji szacuje się na 4,3 h u pacjentów po przeszczepieniu. Po podaniu p.o. pojedynczej dawki ¹⁴C-maribawiru w moczu i kale wykrywano odpowiednio ok. 61% i 14% radioaktywności, przede wszystkim w postaci głównego i nieaktywnego metabolitu. Wydalanie maribawiru w niezmienionej postaci z moczem jest minimalne.
Wiek (18–79 lat), płeć, rasa, pochodzenie etniczne ani masa ciała (36–141 kg mc.) nie miały klinicznie istotnego wpływu na farmakokinetykę maribawiru na podstawie analizy farmakokinetyki w populacji. Podobnie, nie mają klinicznie istotnego wpływu na farmakokinetykę maribawiru rodzaj przeszczepu (krwiotwórczych komórek macierzystych lub narządu litego) lub różne typy przeszczepienia narządu litego (wątroba, płuca, nerki lub serce) ani obecność choroby przeszczep przeciwko gospodarzowi w przewodzie pokarmowym. Nie zaobserwowano klinicznie istotnego wpływu łagodnych, umiarkowanych ani ciężkich zaburzeń czynności nerek (zmierzony klirens kreatyniny 12–70 ml/min) na całkowite parametry farmakokinetyczne maribawiru po podaniu pojedynczej dawki 400 mg. Ponieważ maribawir silnie wiąże się z białkami osocza, jest mało prawdopodobne, że zostanie w znacznym stopniu usunięty przez hemodializę lub dializę otrzewnową. Nie zaobserwowano również klinicznie istotnego wpływu umiarkowanych zaburzeń czynności wątroby (klasa B w skali Childa i Pugha) na parametry farmakokinetyczne całkowitego lub niezwiązanego maribawiru po podaniu pojedynczej dawki 200 mg. U osób z takimi zaburzeniami czynności wątroby AUC i c_max dla maribawiru były odpowiednio o 26% i 35% większe w porównaniu ze osobami zdrowymi z grupy kontrolnej. Nie wiadomo, czy u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby dochodzi do zwiększenia ekspozycji ustrojowej na maribawir.

Wskazania do stosowania - Maribawir

Leczenie zakażenia wirusem cytomegalii (CMV) i/lub choroby niereagującej (z opornością lub bez) na ≥1 wcześniejszych terapii, w tym na gancyklowir, walgancyklowir, cydofowir lub foskarnet u dorosłych pacjentów, którzy przeszli przeszczepienie krwiotwórczych komórek macierzystych (HSCT) lub przeszczepienie narządu litego (SOT).

Przeciwwskazania stosowania - Maribawir

Nadwrażliwość na którykolwiek składnik preparatu. Równoległe podawanie gancyklowiru lub walgancyklowiru.

Niepowodzenie wirusologiczne podczas leczenia i nawrót po leczeniu
W trakcie leczenia i po jego zakończeniu może nie dojść do eliminacji wiremii. Nawrót wiremii w po leczeniu występował zwykle w ciągu 4–8 tyg. po jego przerwaniu. Niektóre substytucje w genie pUL97, związane z opornością na maribawir, powodują oporność krzyżową na gancyklowir i walgancyklowir. Należy obserwować poziom DNA CMV i badać mutacje oporności u pacjentów, którzy nie odpowiadają na leczenie. Leczenie należy przerwać w przypadku wykrycia mutacji oporności na maribawir.

Choroba CMV przebiegająca z zajęciem OUN
Maribawir nie był badany u pacjentów z zakażeniem OUN. Zgodnie z danymi nieklinicznymi oczekuje się, że przenikanie maribawiru do OUN powinno będzie małe w porównaniu do stężeń w osoczu. Dlatego też nie przewiduje się, aby był on skuteczny w leczeniu zakażeń OUN (np. zapalenia opon mózgowo-rdzeniowych).

Równoległe stosowanie z lekami immunosupresyjnymi
Maribawir może potencjalnie zwiększać stężenia leków immunosupresyjnych będących substratami cytochromu CYP3A i/lub glikoproteiny P o małym indeksie terapeutycznym (w tym takrolimusu, cyklosporyny, sirolimusu i ewerolimusu). Należy często kontrolować stężenie tych leków immunosupresyjnych w osoczu przez cały czas leczenia maribawirem, zwłaszcza po rozpoczęciu i po przerwaniu stosowania maribawiru i w razie potrzeby korygować dawki.

Interakcje - Maribawir

Leki wpływające na aktywność CYP3A
Maribawir jest metabolizowany głównie przez CYP3A i oczekuje się, że leki, które pobudzają lub hamują aktywność CYP3A, wpływają na jego klirens.
Równoległe podawanie maribawiru i leków będących inhibitorami CYP3A może powodować zwiększenie stężenia maribawiru w osoczu, nie ma jednak konieczności modyfikacji dawki.
Prawdopodobnie równoległe podawanie silnych lub umiarkowanych induktorów CYP3A (takich jak ryfampicyna, ryfabutyna, karbamazepina, fenobarbital, fenytoina, efawirenz i ziele dziurawca zwyczajnego) znacznie zmniejsza stężenia maribawiru w osoczu, co może doprowadzić do zmniejszenia jego skuteczności. Należy rozważyć stosowanie alternatywnych leków bez potencjału indukcji CYP3A. Nie zaleca się jednoczesnego podawania maribawiru z silnymi induktorami cytochromu CYP3A, takimi jak ryfampicyna, ryfabutyna lub ziele dziurawca zwyczajnego. Jeśli nie można uniknąć jednoczesnego podawania maribawiru z innymi silnymi lub umiarkowanymi induktorami CYP3A, dawkę maribawiru należy zwiększyć do 1200 mg 2 ×/d.

Substraty CYP1A2
W warunkach in vitro maribawir pełni funkcję induktora enzymu CYP1A2. Brak dostępnych danych klinicznych pozwalających wykluczyć ryzyko interakcji poprzez indukcję CYP1A2 in vivo. Należy unikać równoległego podawania maribawiru i wrażliwych substratów CYP1A2 o małym indeksie terapeutycznym (np. tyzanidyna i teofilina), ze względu na ryzyko ich nieskuteczności.

Substraty glikoproteiny P
W warunkach in vitro maribawir hamował aktywność glikoproteiny P w klinicznie istotnych stężeniach. W badaniu klinicznym jednoczesne podawanie maribawiru powodowało zwiększenie stężenia digoksyny w osoczu. Należy zachować ostrożność przy jednoczesnym podawaniu maribawiru i wrażliwych substratów glikoproteiny P (np. digoksyna, dabigatran). Należy obserwować stężenie digoksyny w surowicy, a w razie potrzeby może być konieczne zmniejszenie jej dawki.

Substraty BCRP
W warunkach in vitro maribawir hamował aktywność transportera BCRP w klinicznie istotnych stężeniach. Prawdopodobnie jednoczesne podawanie maribawiru z wrażliwymi substratami BCRP zwiększy ekspozycję na nie i może doprowadzić do wystąpienia działań niepożądanych.

Substraty OAT3
W warunkach in vitro maribawir hamuje aktywność OAT3, przez co może wystąpić zwiększone stężenie w osoczu substratów OAT3 (np. cyprofloksacyny, imipenemu i cylastatyny).

Substraty MATE1
W warunkach in vitro maribawir hamuje aktywność MATE1. Brak dostępnych danych klinicznych potwierdzających, czy jednoczesne podawanie maribawiru z wrażliwymi substratami MATE1 (np. metforminą) może potencjalnie prowadzić do klinicznie istotnych interakcji.

Leki przeciwwirusowe
Równoległe stosowanie maribawiru z walgancyklowirem i gancyklowirem jest przeciwwskazane. Maribawir może antagonizować przeciwwirusowe działanie gancyklowiru i walgancyklowiru poprzez hamowanie kinazy serynowo-treoninowej UL97 ludzkiego CMV, która jest niezbędna do aktywacji/fosforylacji gancyklowiru i walgancyklowiru.

Leki zobojętniające kwas żołądkowy
Wykazano, że podawanie pojedynczej dawki 20 ml doustnej zawiesiny wodorotlenku glinu i wodorotlenku magnezu oraz pojedynczej dawki 100 mg maribawiru nie wpływało w istotny sposób na ekspozycję na maribawir. W przypadku równoległego podawania maribawiru i omeprazolu również nie wpływało ono w istotny sposób na ekspozycję na maribawir. Nie badano interakcji pomiędzy maribawirem i pantoprazolem ani famotydyną,. Jednak w przypadku tych leków również nie przewiduje się wpływu na ekspozycję na maribawir. W przypadku wszystkich wymienionych leków nie ma potrzeby modyfikacji dawkowania.

Leki przeciwdrgawkowe
Nie badano interakcji pomiędzy maribawirem i takimi lekami przeciwdrgawkowymi jak karbamazepina, fenobarbital, fenytoina, jednak przewiduje się, że równoległe stosowanie maribawiru i jednego z tych leków może spowodować zmniejszenie ekspozycji na maribawir w wyniku indukcji aktywności CYP3A. W przypadku równoległego podawania z tymi lekami przeciwdrgawkowymi zaleca się modyfikację dawki maribawiru do 1200 mg 2 ×/d.

Leki przeciwgrzybicze
Wykazano, że równoległe podawanie pojedynczej dawki 400 mg ketokonazolu i pojedynczej dawki 400 mg maribawiru zwiększa ekspozycję na maribawir, prawdopodobnie w wyniku hamowania aktywności CYP3A i glikoproteiny P. Oczekuje się również, że w przypadku równoległego podania dawki 200 mg 2 ×/d worykonazolu i dawki 400 mg 2 ×/d maribawiru również zwiększy się ekspozycja na maribawir w wyniku zahamowania aktywności CYP3A. Nie ma konieczności modyfikacji dawkowania, gdy maribawir jest podawany równolegle z tymi lekami.

Leki przeciwgruźlicze
Nie badano interakcji pomiędzy maribawirem i ryfabutyną. Prawdopodobnie równoległe podawanie tych leków spowoduje zmniejszenie ekspozycji na maribawir w wyniku indukcji aktywności CYP3A. Równoległe podawanie ryfampicyna w dawce 600 mg 1 ×/d i maribawiru w dawce 400 mg 2 ×/d powodowało zmniejszenie ekspozycji na maribawir w wyniku indukcji aktywności CYP3A oraz CYP1A2. Nie zaleca się równoległego podawania maribawiru i ryfabutyny lub ryfampicyny ze względu na możliwość zmniejszenia skuteczności maribawiru.

Nienukleozydowe inhibitory odwrotnej transkryptazy
Nie badano interakcji pomiędzy maribawirem i nienukleozydowymi inhibitorami odwrotnej transkryptazy, takimi jak efawirenz, etrawiryna i newirapina. Prawdopodobnie równoległe stosowanie maribawiru i jednego z tych leków spowoduje zmniejszenie ekspozycji na maribawir w wyniku indukcji aktywności CYP3A. W przypadku równoległego podawania z tymi nienukleozydowymi inhibitorami odwrotnej transkryptazy zaleca się modyfikację dawki maribawiru do 1200 mg 2 ×/d.

Nukleozydowe inhibitory odwrotnej transkryptazy
Nie badano interakcji pomiędzy maribawirem a nukleozydowymi inhibitorami odwrotnej transkryptazy (takimi jak dizoproksyl tenofowiru, alafenamid tenofowiru, abakawir, lamiwudyna i emtrycytabina. Prawdopodobnie równoległe stosowanie nie wpływa w istotny sposób na ekspozycję na maribawir ani na lek z grupy nukleozydowych inhibitorów odwrotnej transkryptazy. Nie ma konieczności modyfikacji dawkowania.

Doustne środki antykoncepcyjne
Nie badano interakcji pomiędzy maribawirem i doustnymi środkami antykoncepcyjnymi. Prawdopodobnie równoległe stosowanie nie wpływa istotny sposób na ekspozycję na doustne środki antykoncepcyjne. Nie ma konieczności modyfikacji dawkowania.

Statyny
Nie badano interakcji pomiędzy maribawirem a statynami takimi jak atorwastatyna, fluwastatyna, rozuwastatyna i simwastatyna. Prawdopodobnie równoległe podawanie maribawiru i jednej z tych statyn spowoduje zwiększenie ekspozycji na statynę w wyniku zahamowania aktywności białka BCRP. W przypadku równoległego podawania maribawiru i rozuwastatyny, pacjenta należy ściśle monitorować pod kątem działań niepożądanych związanych z rozuwastatyną, zwłaszcza występowania miopatii i rabdomiolizy. W przypadku pozostałych wymienionych statyn, nie ma konieczności modyfikacji dawkowania przy równoległym podawaniu z maribawirem.

Leki immunosupresyjne
Równoległe podawanie maribawiru powodowało zwiększenie stężenia takrolimusu w osoczu. Nie badano interakcji pomiędzy maribawirem i lekami immunosupresyjnymi takimi jak cyklosporyna, ewrolimus, sirolimus. Prawdopodobnie równoległe podawanie spowoduje zwiększenie ekspozycji na lek immunosupresyjny w wyniku zahamowania aktywności CYP3A i/lub glikoproteiny P. Należy często monitorować stężenie wymienionych leków immunosupresyjnych, zwłaszcza po rozpoczęciu i po przerwaniu leczenia maribawirem, i w razie potrzeby zmodyfikować dawkę.

Dekstrometorfan
Wykazano, że równoległe podawanie dekstrometorfanu w pojedynczej dawce 30 mg oraz maribawiru w dawce 400 mg 2 ×/d nie wpływało w istotny sposób na ekspozycję na maribawir. Nie ma konieczności modyfikacji dawkowania.

Dolutegrawir
Nie badano interakcji pomiędzy maribawirem i dolutegrawirem. Prawdopodobnie równoległe stosowanie nie będzie wywierało istotnego wpływu na ekspozycję na żaden z tych leków. Nie ma konieczności modyfikacji dawkowania.

Warfaryna
Wykazano, że równoległe podawanie maribawiru w dawce 400 mg 2 ×/d oraz warfaryny w pojedynczej dawce 10 mg nie wpłynie w istotny sposób na ekspozycję na warfarynę. Nie ma konieczności modyfikacji dawkowania.

Midazolam
Wykazano, że równoległe podawanie maribawiru w dawce 400 mg 2 ×/d przez 7 dni oraz midazolamu w pojedynczej dawce 75 µg/kg mc. nie wpływało w istotny sposób na ekspozycję na midazolam. Nie ma konieczności modyfikacji dawkowania.

Inne leki
Nie badano interakcji pomiędzy maribawirem i klarytromycyna, diltiazemem ani inhibitorami proteazy podawanymi w skojarzeniu z rytonawirem (atazanawir, darunawir, lopinawir). Przewiduje się, że równoległe podawanie maribawiru i jednego z tych leków spowoduje zwiększenie ekspozycji na maribawir, w wyniku zahamowania aktywności CYP3A. Nie ma konieczności modyfikacji dawkowania.

Działania niepożądane - Maribawir

Bardzo często: zaburzenia smaku (brak smaku, zaburzenia smaku, osłabiony smak i zmieniony smak), biegunka, nudności, wymioty, zmęczenie.

Często: ból głowy, ból w nadbrzuszu, zmniejszenie apetytu, zwiększenie stężeń leków immunosupresyjnych (będących substratami CYP3A i/lub glikoproteiny P o małym indeksie terapeutycznym, w tym takrolimusu, cyklosporyny, sirolimusu i ewerolimusu).

Przedawkowanie
Nie jest znane swoiste antidotum na maribawir. W przypadku przedawkowania zaleca się monitorowanie pacjenta pod kątem działań niepożądanych i wdrożenie odpowiedniego leczenia objawowego. Ze względu na silne wiązanie maribawiru z białkami osocza, jest mało prawdopodobne, aby w wyniku dializy nastąpiło istotne zmniejszenie jego stężenia w osoczu.

Ciąża i laktacja - Maribawir

Ciąża
Brak danych dotyczących stosowania maribawiru u kobiet w ciąży, ale badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję. Nie zaleca się stosowania maribawiru u kobiet w ciąży oraz u kobiet w wieku rozrodczym niestosujących skutecznej metody antykoncepcji.

Karmienie piersią
Nie wiadomo, czy maribawir lub jego metabolity przenikają do pokarmu kobiecego. Nie można wykluczyć zagrożenia dla dziecka karmionego piersią. Podczas leczenia maribawirem należy przerwać karmienie piersią.

Dawkowanie - Maribawir

P.o., niezależnie od posiłku. Zalecana dawka wynosi 400 mg 2 ×/d przez 8 tyg. W przypadku pominięcia dawki, jeśli termin przyjęcia kolejnej dawki przypada w ciągu najbliższych 3 h, należy opuścić pominiętą dawkę i kontynuować leczenie według normalnego schematu. Pacjenci nie powinni podwajać następnej dawki ani przyjmować dawki większej niż przepisana. Czas leczenia może wymagać indywidualnego dostosowania, w oparciu o ocenę kliniczną.

Nie zaleca się równoległego stosowania z silnymi induktorami CYP3A, takimi jak: ryfampicyna, ryfabutyna lub ziele dziurawca, ponieważ mogą one zmniejszać skuteczność leczenia. Jeśli nie można uniknąć równoległego stosowania umiarkowanych lub silnych induktorów CYP3A, dawkę maribawiru należy zwiększyć do 1200 mg 2 ×/d.

Nie ma konieczności modyfikacji dawki u osób w wieku >65 lat, z zaburzeniami czynności nerek lub łagodnymi i umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby; należy zachować ostrożność w przypadku ciężkich zaburzeń czynności wątroby.

Uwagi dla Maribawir

Maribawir nie wpływa na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

Preparaty na rynku polskim zawierające maribawir