Kaplacyzumab

Działanie - Kaplacyzumab

Mechanizm działania
Kaplacyzumab jest humanizowaną biwalentną nanocząsteczką, zbudowaną z 2 takich samych, elementów (PMP12A2hum1), związanych łącznikiem 3-alaninowym, ukierunkowaną na domenę A1 czynnika von Willebranda i hamującą interakcję pomiędzy tym czynnikiem a płytkami krwi. W ten sposób kaplacyzumab uniemożliwia adhezję płytek krwi pobudzaną przez wielkocząsteczkowe multimery czynnika von Willebranda, charakterystyczną dla nabytej zakrzepicy małopłytkowej (aTTP). Ponadto wpływa on na dostępność czynnika von Willebranda, wywołując przemijające zmniejszenie całkowitego stężenia antygenu czynnika von Willebranda oraz towarzyszące temu zmniejszenie aktywności czynnika VIII:C podczas leczenia.
W badaniach klinicznych, podczas wielokrotnego podawania kaplacyzumabu, obserwowano zmniejszenie stężenia antygenu czynnika von Willebranda o 30–50%, które odnotowywano najpóźniej po 1-2 dniach leczenia. Zmniejszenie stężenia antygenu czynnika von Willebranda powodowało podobne zmniejszenie aktywności czynnika VIII:C. Zmniejszenie stężenia antygenu czynnika von Willebranda i aktywności czynnika VIII:C były przemijające i po odstawieniu leczenia następował powrót do stanu wyjściowego. Efekt farmakologiczny kaplacyzumabu oceniono przy użyciu dwóch biomarkerów aktywności czynnika von Willebranda: agregacji płytek krwi indukowanej rystocetyną (RIPA) i kofaktora rystocetyny (RICO). Na pełne zahamowanie agregacji płytek krwi pobudzanej przez czynnik von Willebranda kaplacyzumabem wskazuje zmniejszenie wartości RIPA i RICO odpowiednio <10% i <20%. We wszystkich badaniach klinicznych oceniających kaplacyzumab wykazano szybkie zmniejszenie wartości RIPA i/lub RICO po rozpoczęciu leczenia i powrót do stanu wyjściowego w ciągu 7 dni po przerwaniu leczenia. Dawka 10 mg s.c. u chorych na aTTP wywołała pełne zahamowanie agregacji płytek krwi pobudzanej przez czynnik von Willebranda, co potwierdziło zmniejszenie wartości RICO <20%, utrzymujący się przez cały okres leczenia.

Farmakokinetyka
Najprawdopodobniej farmakokinetyka kaplacyzumabu nie jest proporcjonalna do dawki i zależy od dostępności cząsteczki docelowej. U osób zdrowych, którym podawano dawkę 10 mg 1 ×/d s.c., t_max wynosił 6-7 h; s tan równowagi został osiągnięty po 1. podaniu, przy minimalnej akumulacji. Po podaniu s.c., kaplacyzumab wchłania się szybko i prawie całkowicie do krążenia ogólnoustrojowego. Po wchłonięciu, kaplacyzumab wiąże się z cząsteczką docelową i rozmieszcza w dobrze ukrwionych narządach. Przy większych stężeniach antygenu czynnika von Willebranda, tak jak ma to miejsce u pacjentów z aTTP, dochodzi do zwiększenia frakcji kompleksu lek-cząsteczka docelowa pozostałej w krwiobiegu. t_1/2 kaplacyzumabu jest zależny od stężenia i poziomu cząsteczki docelowej. Przyjmuje się, że kaplacyzumab związany z cząsteczką docelową jest katabolizowany w obrębie wątroby, natomiast niezwiązany jest wydalany przez nerki.
Masa ciała ma wpływ na farmakokinetykę kaplacyzumabu, natomiast płeć, wiek, grupa krwi ani rasa nie mają wpływu na jego farmakokinetykę w stopniu istotnym klinicznie. W populacyjnym modelu farmakokinetyczno-farmakodynamicznym, ciężkie zaburzenia czynności nerek w stopniu statystycznie istotnym przyczyniały się do zwiększenia przewidywanej ekspozycji na lek (AUC_ss). W badaniach klinicznych z udziałem pacjentów z epizodem aTTP, u osób z zaburzeniami czynności nerek nie wykazano dodatkowego ryzyka wystąpienia zdarzeń niepożądanych.
W oparciu o populacyjny model farmakokinetyczno-farmakodynamiczny, opisujący interakcję między kaplacyzumabem i antygenem czynnika von Willebranda w różnych populacjach osób dorosłych, po podaniu s.c. i i.v. różnych dawek kaplacyzumabu, przeprowadzono symulacje dla dzieci w wieku 2–18 lat. Na podstawie tej symulacji przewiduje się, że ekspozycja na lek i supresja antygenu czynnika von Willebranda będą podobne jak u dorosłych, przy zastosowaniu dawek 10 mg/d u dzieci ≥40 kg mc. i 5 mg/d u dzieci <40 kg mc.

Wskazania do stosowania - Kaplacyzumab

Leczenie dorosłych i młodzieży w wieku ≥12 lat i ≥40 kg mc., podczas epizodu nabytej zakrzepowej plamicy małopłytkowej (aTTP) w połączeniu z wymianą osocza i immunosupresją.

Przeciwwskazania stosowania - Kaplacyzumab

Nadwrażliwość na którykolwiek składnik preparatu.

Identyfikowalność
W celu poprawienia identyfikowalności leków biologicznych należy czytelnie zapisać nazwę i numer serii podawanego preparatu.

Ryzyko wystąpienia krwawień
Kaplacyzumab zwiększa ryzyko krwawienia. Podczas badań klinicznych epizody krwawienia występowały w różnych układach organizmu, niezależnie od czasu trwania leczenia. Ryzyko krwawienia zwiększa się w przypadku jednoczesnego stosowania z innymi lekami wpływającymi na hemostazę i krzepnięcie. U pacjentów otrzymujących kaplacyzumab, głównie u tych, którzy stosowali jednocześnie leki przeciwpłytkowe lub przeciwzakrzepowe, zgłaszano przypadki ciężkich krwawień, w tym krwawień zagrażających życiu i prowadzących do zgonu.
Należy zachować ostrożność i prowadzić uważną obserwację kliniczną, podczas stosowania kaplacyzumabu u pacjentów z chorobami współistniejącymi, które mogą predysponować do zwiększonego ryzyka krwawienia.
W przypadku wystąpienia istotnego klinicznie krwawienia należy przerwać leczenie kaplacyzumabem, w razie potrzeby można rozważyć zastosowanie koncentratu czynnika von Willebranda w celu przywrócenia hemostazy. Stosowanie kaplacyzumabu można wznowić wyłącznie po konsultacji z lekarzem posiadającym doświadczenie w leczeniu mikroangiopatii zakrzepowych. W przypadku wznowienia stosowania, pacjentów należy uważnie obserwować pod kątem występowania objawów krwawienia. Rozpoczęcie lub kontynuowanie leczenia doustnymi lekami przeciwzakrzepowymi, lekami przeciwpłytkowymi, lekami trombolitycznymi lub heparyną wymaga starannego rozważenia i uważnej obserwacji klinicznej. Pacjentom, u których planuje się wykonanie zabiegu chirurgicznego, inwazyjnego zabiegu stomatologicznego lub innych inwazyjnych zabiegów zaleca się wstrzymanie leczenia kaplacyzumabem co najmniej 7 dni przed takim planowanym zabiegiem. Po ustąpieniu ryzyka krwawienia chirurgicznego i wznowieniu przyjmowania kaplacyzumabu, pacjenta należy uważnie obserwować pod kątem występowania objawów krwawienia. W przypadku pilnej konieczności zabiegu chirurgicznego zaleca się zastosowanie koncentratu czynnika von Willebranda w celu przywrócenia hemostazy.

Ciężkie zaburzenia czynności wątroby
Nie przeprowadzono badań dotyczących stosowania kaplacyzumabu u pacjentów z przewlekłą lub ostrą niewydolnością wątroby o ciężkim nasileniu, brak danych dotyczących stosowania kaplacyzumabu w tej populacji. W tym przypadku stosowanie kaplacyzumabu wymaga oceny stosunku korzyści do ryzyka i uważnej obserwacji klinicznej.

Dzieci i młodzież
W badaniach klinicznych nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności kaplacyzumabu u dzieci i młodzieży. Dawkowanie u młodzieży w wieku ≥12 lat i ≥40 kg mc., jest takie samo jak u dorosłych. Brak zaleceń dotyczących dawkowania w przypadku dzieci i młodzieży o <40 kg mc.

Interakcje - Kaplacyzumab

Leki wpływające na hemostazę i krzepnięcie
Nie przeprowadzono badań interakcji badających stosowanie kaplacyzumabu z doustnymi lekami przeciwzakrzepowymi (np. antagonistami witaminy K, bezpośrednimi lekami przeciwzakrzepowymi doustnymi, takimi jak inhibitory trombiny lub czynnika Xa), lekami przeciwpłytkowymi, lekami trombolitycznymi, takimi jak urokinaza, tPA (np. alteplaza) lub heparyną.

Niezgodności farmaceutyczne
Nie mieszać preparatu kaplacyzumabu z innymi lekami, ponieważ nie wykonywano badań dotyczących zgodności.

Działania niepożądane - Kaplacyzumab

Bardzo często: ból głowy, krwawienie z nosa, krwawienie z dziąseł, pokrzywka, gorączka, zmęczenie.

Często: udar mózgu, krwotok do oka, krwiaki, duszność, krwioplucie, krwiste wymioty, obecność krwi w kale, krwiste stolce, krwotok z górnego odcinka przewodu pokarmowego, krwotok z hemoroidów, krwotok z odbytnicy, krwiak w ścianie jamy brzusznej, krwiomocz, krwotok miesiączkowy, krwotok z pochwy, krwotok w miejscu wstrzyknięcia, krwotok podpajęczynówkowy, ból mięśni, świąd w miejscu wstrzyknięcia, rumień w miejscu wstrzyknięcia, reakcja w miejscu wstrzyknięcia.

Przedawkowanie
W przypadku przedawkowania, może dojść do zwiększenia ryzyka krwawienia. Zaleca się uważne obserwowanie objawów przedmiotowych i podmiotowych krwawienia.

Ciąża i laktacja - Kaplacyzumab

Ciąża
Brak danych dotyczących stosowania kaplacyzumabu u kobiet w ciąży. Zaleca się unikanie stosowania kaplacyzumabu w czasie ciąży.

Karmienie piersią
Brak danych dotyczących stosowania kaplacyzumabu u kobiet karmiących piersią. Nie wiadomo, czy kaplacyzumab przenika do pokarmu kobiecego. Nie można wykluczyć ryzyka dla dziecka karmionego piersią. Należy podjąć decyzję, czy przerwać karmienie piersią, czy stosowanie kaplacyzumabu, biorąc pod uwagę korzyści z karmienia piersią dla dziecka i korzyści z leczenia dla matki.

Dawkowanie - Kaplacyzumab

Leczenie kaplacyzumabem powinno być rozpoczynane i nadzorowane przez lekarza posiadającego doświadczenie w leczeniu chorych na mikroangiopatie zakrzepowe.

1. dawka 10 mg, i.v., przed zabiegiem wymiany osocza. Kolejne dawki 10 mg 1 ×/d, s.c., w powłoki jamy brzusznej, po każdej wymianie osocza, przez okres leczenia polegającego na codziennej wymianie osocza, następnie 10 mg 1 ×/d, s.c., przez kolejne 30 dni. Należy unikać wstrzyknięć w okolicy pępka i nie należy podawać kolejnych wstrzyknięć w tym samym kwadrancie brzucha. Jeżeli po tym czasie zostaną stwierdzone objawy utrzymującej się choroby immunologicznej, zaleca się zoptymalizowanie leczenia immunosupresyjnego i kontynuowanie podawania leku, w dawce 10 mg 1 ×/d, do czasu ustąpienia objawów podstawowej choroby immunologicznej (np. trwałej normalizacji poziomu aktywności ADAMTS13). W badaniach klinicznych lek był podawany 1 ×/d przez maks. 71 kolejnych dni. Jeśli podanie 1. dawki zostanie pominięte i wymiana osocza została już przeprowadzona, 1. dawkę kaplacyzumabu nadal należy podać i.v. po zakończeniu wymiany osocza, a kolejną dawkę należy podać s.c. następnego dnia, zgodnie z dotychczasowym schematem dawkowania. W przypadku pominięcia którejś z kolejnych dawek, należy ją podać w ciągu 12 h, jeżeli upłynęło >12 h, nie należy podawać pominiętej dawki, a kolejną podać zgodnie z dotychczasowym schematem. Nie jest konieczne dostosowanie dawki u osób w podeszłym wieku, u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek ani z zaburzeniami czynności wątroby.

Uwagi dla Kaplacyzumab

Kaplacyzumab nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

Preparaty na rynku polskim zawierające kaplacyzumab