Rysdyplam

Działanie - Rysdyplam

Mechanizm działania
Rysdyplam to lek przeznaczony do leczenia rdzeniowego zaniku mięśni (SMA), działający poprzez zwiększanie i utrzymanie produkcji białka przeżycia neuronu ruchowego (SMN).
Przyczyną SMA jest niedobór białka SMN spowodowany mutacją genu SMN1 w chromosomie 5q. U człowieka białko SMN jest kodowane przez geny SMN1 i SMN2, jednak większość pełnowartościowego białka SMN powstaje z genu SMN1. Pre-mRNA genu SMN2 podlega innej obróbce potranskrypcyjnej, w efekcie czego większość powstałego mRNA jest pozbawiona eksonu 7, a powstałe białko SMN jest krótsze, niefunkcjonalne i ulega szybkiej degradacji; jedynie 10–20% cząsteczek mRNA genu SMN2 jest źródłem pełnowartościowego białka SMN. U osoby chorej na SMA, białko SMN jest wytwarzane tylko dzięki genowi SMN2. Rysdyplam modyfikuje proces splicingu (składania) pre-mRNA genu SMN2 tak, aby przesunąć równowagę z pomijania eksonu 7 w kierunku włączania eksonu 7 do transkryptu dojrzałego mRNA, prowadząc do zwiększonego wytwarzania funkcjonalnego i stabilnego białka SMN.

Farmakokinetyka
Po zastosowaniu leczenia roztworem podawanym p.o. farmakokinetyka rysdyplamu miała w przybliżeniu charakter liniowy dla dawek w zakresie 0,6–18 mg. Ekspozycja na rysdyplam po podaniu tabletki powlekanej, połkniętej w całości lub rozpuszczonej w wodzie, była równoważna biologicznie z ekspozycją po podaniu roztworu doustnego. Rysdyplam szybko się wchłania po podaniu na czczo; t_max w osoczu po podaniu roztworu doustnego wynosi 1–5 h, a po podaniu tabletki powlekanej połkniętej w całości lub rozpuszczonej w wodzie – 2–4,5 h. Pokarm (śniadanie bogate w tłuszcze, wysokokaloryczne) nie wpływa istotnie na ekspozycję na rysdyplam. W badaniach klinicznych rysdyplam był podawany z porannym posiłkiem lub po karmieniu piersią.
Rysdyplam jest równomiernie dystrybuowany do wszystkich części ciała, w tym do OUN, przenikając przez barierę krew-mózg. Wiąże się głównie z albuminami w surowicy, bez wiązania się z alfa-1 kwaśną glikoproteiną, a frakcja wolna wynosi 11%. Jest metabolizowany głównie przez FMO1 i FMO3, a także przez CYP1A1, CYP2J2, CYP3A7 i CYP3A4, jednak wykazano, że po jednoczesnym podaniu itrakonazolu, silnego inhibitora CYP3A, w dawce 200 mg 2 ×/d, z pojedynczą dawką 6 mg rysdyplamu nie obserwowano klinicznie znaczącego wpływu na farmakokinetykę rysdyplamu (zwiększenie AUC o 11%, zmniejszenie c_max o 9%). Efektywny t_1/2 rysdyplamu u pacjentów z SMA wynosi ok. 50 h. Ok. 53% dawki było wydalane z kałem(14% rysdyplamu w postaci niezmienionej), a 28% dawki z moczem (8% rysdyplamu w postaci niezmienionej). Związek macierzysty był głównym składnikiem obecnym w osoczu, stanowiąc 83% całości substancji związanej z lekiem w krwiobiegu. Farmakologicznie nieaktywny metabolit M1 został zidentyfikowany jako główny metabolit obecny we krwi.
Masa ciała i wiek mają znaczący wpływ na farmakokinetykę. Dane farmakokinetyczne dotyczące pacjentów w wieku <20 dż. są ograniczone. Nie przeprowadzono specjalnych badań w celu zbadania farmakokinetyki u pacjentów z SMA w wieku >60 lat, wykazano jednak, że nie jest konieczne dostosowanie dawki u pacjentów w wieku ≤69 lat. Nie przeprowadzono badań farmakokinetyki rysdyplamu u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek. Łagodne i umiarkowane zaburzenia czynności wątroby nie wpływają istotnie na farmakokinetykę rysdyplamu. Nie badano bezpieczeństwa stosowania i farmakokinetyki rysdyplamu u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby. Wykazano brak różnic w farmakokinetyce leku pomiędzy osobami rasy białej a osobami pochodzenia japońskiego.

Wskazania do stosowania - Rysdyplam

Leczenie rdzeniowego zaniku mięśni 5q (SMA) u pacjentów z klinicznym rozpoznaniem SMA typu 1, typu 2 lub typu 3 albo posiadających 1–4 kopii genu SMN2.

Przeciwwskazania stosowania - Rysdyplam

Nadwrażliwość na którykolwiek składnik preparatu.

Potencjalne działanie embriotoksyczne i teratogenne
W badaniach na zwierzętach obserwowano toksyczny wpływ rysdyplamu na zarodek i płód.
Przed rozpoczęciem leczenia u pacjentek w wieku rozrodczym należy wykluczyć ciążę. Pacjentki w wieku rozrodczym powinni stosować bardzo skuteczną antykoncepcję podczas leczenia i przynajmniej przez 1 mies. po przyjęciu ostatniej dawki, a mężczyźni będący pacjentami oraz ich partnerki przez 4 mies. po przyjęciu ostatniej dawki.

Potencjalny wpływ na płodność u mężczyzn
Nie badano wpływu rysdyplamu na płodność mężczyzn.
W oparciu o obserwacje z badań na zwierzętach zaleca się, aby mężczyźni nie zostawali dawcami nasienia podczas leczenia i przez 4 mies. po przyjęciu ostatniej dawki. Przed rozpoczęciem leczenia pacjenci płci męskiej w wieku rozrodczym powinni skonsultować się w kwestii strategii zachowania płodności.

Zaburzenia czynności nerek
Nie badano stosowania rysdyplamu u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek, ale można oczekiwać, że dostosowanie dawki w tej populacji pacjentów nie jest konieczne.

Nusinersen
Brak jest danych dotyczących skuteczności i bezpieczeństwa stosowania, potwierdzających zasadność stosowania w skojarzeniu rysdyplamu i nusinersenu.

Dzieci i młodzież
Stosowanie rysdyplamu u pacjentów w wieku ≤2 mż. jest poparte danymi farmakokinetycznymi i danymi dotyczącymi bezpieczeństwa ze stosowania u pacjentów pediatrycznych w wieku ≥16 dż. Brak dostępnych danych dotyczących farmakokinetyki rysdyplamu u pacjentów w wieku <16 dż.

Substancje pomocnicze
Preparat rysdyplamu w postaci roztworu doustnego zawiera izomalt. Pacjenci z rzadkimi dziedzicznymi zaburzeniami tolerancji fruktozy nie powinni przyjmować tego preparatu.
Preparat rysdyplamu w postaci roztworu doustnego zawiera benzoesan sodu. Benzoesan sodu może nasilać żółtaczkę u noworodków.

Interakcje - Rysdyplam

Inhibitory CYP3A
Po jednoczesnym podaniu itrakonazolu, silnego inhibitora CYP3A, w dawce 200 mg 2 ×/d, i rysdyplamu w pojedynczej dawce 6 mg p.o., nie obserwowano klinicznie istotnego wpływu na parametry farmakokinetyczne rysdyplamu (zwiększenie AUC o 11%, zmniejszenie c_max o 9%). Dostosowanie dawki nie jest konieczne, gdy rysdyplam podaje się jednocześnie z inhibitorem CYP3A.

Substraty CYP3A
Rysdyplam jest słabym inhibitorem CYP3A. Wykazano, że podawanie osobom zdrowym rysdyplamu 1 ×/d przez 2 tyg. nieznacznie zwiększało ekspozycję midazolamu, wrażliwego substratu CYP3A (zwiększenie AUC o 11%; zwiększenie c_max o 16%). Zakres tej interakcji nie uważa się za istotny klinicznie i w związku z tym dostosowanie dawki nie jest konieczne w przypadku równoległego stosowania rysdyplamu i substratów CYP3A.

Transportery białkowe
W badaniach in vitro wykazano, że rysdyplam i M1, jego główny metabolit, w organizmie człowieka są inhibitorami transportera OCT2 oraz transporterów MATE1 i MATE2K. Nie należy spodziewać się wystąpienia interakcji z substratami OCT2, gdy lek jest podawany w stężeniach terapeutycznych. Wpływ jednoczesnego podawania rysdyplamu na farmakokinetykę substratów MATE1 i MATE2K, takich jak metformina, u ludzi jest nieznany. Dane z badań in vitro wskazują, że rysdyplam może zwiększać ich stężenie osoczowe. Jeśli nie można uniknąć ich jednoczesnego podawania, należy monitorować działania toksyczne tych leków i w razie potrzeby rozważyć zmniejszenie ich dawki.

Działania niepożądane - Rysdyplam

Na podstawie analizy pierwszorzędowych wyników badania klinicznego stwierdzono, że profil bezpieczeństwa u pacjentów przedobjawowych jest spójny z profilem bezpieczeństwa u objawowych pacjentów z niemowlęcą postacią SMA i z SMA o późniejszym początku. Na podstawie analizy pierwszorzędowych wyników badania klinicznego stwierdzono również, że profil bezpieczeństwa stosowania rysdyplamu w leczeniu SMA u wcześniej leczonych pacjentów, w tym leczonych wcześniej nusinersenem lub onasemnogenem abeparwowek, oraz u wcześniej nieleczonych pacjentów z SMA są spójne.
U pacjentów z niemowlęcą postacią SMA oraz z SMA o późniejszym początku najczęstszym działaniem niepożądanym była gorączka, a następnie, z różną częstością w tych dwóch postaciach SMA, wysypka, biegunka, ból głowy. Te działania niepożądane występowały bez możliwego do określenia wzorca klinicznego lub czasowego oraz na ogół ustępowały pomimo kontynuowania leczenia.

Postać niemowlęca SMA
Bardzo często: biegunka, wysypka (w tym: zapalenie skóry, trądzikopodobne zapalenie skóry, alergiczne zapalenie skóry, rumień, zapalenie mieszków włosowych, wysypka, wysypka rumieniowa, wysypka grudkowo-plamista, wysypka grudkowa), gorączka (w tym o przebiegu z bardzo wysoką temperaturą).
Często: owrzodzenia jamy ustnej i afty, zakażenie układu moczowego (w tym zapalenie pęcherza).

SMA o późniejszym początku
Bardzo często: biegunka, wysypka (w tym: zapalenie skóry, trądzikopodobne zapalenie skóry, alergiczne zapalenie skóry, rumień, zapalenie mieszków włosowych, wysypka, wysypka rumieniowa, wysypka grudkowo-plamista, wysypka grudkową), ból głowy, gorączka (w tym o przebiegu z bardzo wysoką temperaturą).
Często: nudności, owrzodzenia jamy ustnej i afty, zakażenie układu moczowego (w tym zapalenie pęcherza), ból stawów.

Przedawkowanie
Nie jest znane swoiste antidotum w przedawkowaniu rysdyplamu. W przypadku przedawkowania należy uważnie monitorować stan pacjenta i wdrożyć leczenie objawowe.

Ciąża i laktacja - Rysdyplam

Ciąża
Brak danych dotyczących stosowania rysdyplamu u kobiet w ciąży. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję.
Nie zaleca się stosowania rysdyplamu w okresie ciąży oraz u kobiet w wieku rozrodczym niestosujących skutecznej metody antykoncepcji. Przed rozpoczęciem leczenia należy potwierdzić, że pacjentka w wieku rozrodczym nie jest w ciąży. Pacjentki w wieku rozrodczym powinny stosować antykoncepcję o dużej skuteczności podczas leczenia i przez ≥1 mies. po przyjęciu ostatniej dawki. Pacjenci, jak i ich partnerki w wieku rozrodczym powinni stosować antykoncepcję o dużej skuteczności podczas leczenia i przez ≥4 mies. po przyjęciu ostatniej dawki. Pacjentki ciężarne muszą zostać poinformowane o potencjalnym ryzyku dla płodu.

Karmienie piersią
Nie wiadomo, czy rysdyplam przenika do pokarmu kobiecego. Na podstawie badań na szczurach stwierdzono przenikanie rysdyplamu do mleka samic. Ponieważ nie jest znane potencjalne szkodliwe działanie na dziecko karmione piersią, nie zaleca się karmienia piersią podczas leczenia.

Dawkowanie - Rysdyplam

P.o. 1 ×/d, niezależnie od posiłku, o tej samej porze dnia. Lek w postaci proszku do sporządzania roztworu doustnego można podawać przez zgłębnik nosowo-żołądkowy lub gastrostomijny. Tabletki należy połykać w całości lub rozpuścić w niewielkiej ilości wody. Lek w postaci tabletek stosować u pacjentów w wieku ≥2 lat i ≥20 kg mc.

Zalecaną dobową dawkę ustala się indywidualnie, w zależności od wieku i masy ciała pacjentów. U wcześniaków stosować na podstawie wieku skorygowanego. Osoby w wieku <2 mies. – 0,15 mg/kg mc./d; 2 mies.–<2 lat – 0,2 mg/kg mc./d; ≥2 lat i <20 kg mc. – 0,25 mg/kg mc./d; ≥2 lat i ≥20 kg mc. – 5 mg/d. Nie badano bezpieczeństwa i skuteczności dawkowania >5 mg/d. Jeżeli dawka nie zostanie w pełni połknięta lub po przyjęciu dawki wystąpią wymioty, nie należy podawać kolejnej dawki w celu uzupełnienia niepełnej dawki, kolejną dawkę należy podać zgodnie z przyjętym schematem dawkowania. Jeżeli zaplanowana dawka została pominięta i upłynęło ≤6 h od zaplanowanego przyjęcia, należy jak najszybciej przyjąć pominiętą dawkę, w innym przypadku należy opuścić pominiętą dawkę i podać kolejną zaplanowaną na następny dzień.

Nie ma konieczności dostosowania dawki u osób w podeszłym wieku, osób z łagodnymi i umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby oraz, najprawdopodobniej, w przypadku zaburzeń czynności nerek.

Uwagi dla Rysdyplam

Rysdyplam nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

Preparaty na rynku polskim zawierające rysdyplam