medycyna praktyczna dla pacjentów
medycyna praktyczna dla pacjentów
Mechanizm działania
Tebentafusp to bispecyficzne białko fuzyjne, złożone z domeny docelowej – receptora komórek T (TCR), połączonego z domeną efektorową – fragmentem przeciwciała łączącego się z antygenem różnicowania komórkowego 3 (CD3). TCR wiąże się z dużym powinowactwem z peptydem gp100 prezentowanym przez ludzki antygen leukocytarny A*02:01 (HLA-A*02:01) na powierzchni komórek nowotworowych czerniaka błony naczyniowej oka, a domena efektorowa wiąże się z receptorem CD3 na poliklonalnej komórce T. Powstała w ten sposób synapsa immunologiczna, skutkuje przekierowaniem i aktywacją poliklonalnych komórek T, niezależnie od ich pierwotnej swoistości w stosunku do TCR. Poliklonalne komórki T aktywowane przez tebentafusp uwalniają cytokiny prozapalne i białka cytolityczne, co powoduje bezpośrednią lizę komórek nowotworowych czerniaka błony naczyniowej oka.
W badaniach klinicznych, po leczeniu tebentafuspem obserwowano przejściowe i klinicznie nieistotne zmniejszenie liczby limfocytów we krwi. Następowało ono dzień po podaniu pierwszych 3 dawek i wracało do wartości z punktu początkowego przed podaniem kolejnych dawek. Po leczeniu tebentafuspem obserwowano także przejściowe zwiększenie stężenia cytokin prozapalnych i chemokin w surowicy w próbkach pobranych po podaniu pierwszych 3 dawek. Stężenia osiągały wartości maksymalne 8–24 h po podaniu tebentafuspu i powracały do wartości z punktu początkowego przed podaniem kolejnych dawek.
W 2 badaniach klinicznych przeciwciała przeciwlekowe (ADA) przeciwko tebentafuspowi wykryto odpowiednio u 33% i 29% pacjentów otrzymujących tebentafusp we wszystkich grupach dawkowania. Mediana czasu do wystąpienia ADA wynosiła 6–9 tyg. od rozpoczęcia leczenia. Brak dowodów na wpływ ADA na bezpieczeństwo stosowania lub skuteczność tebentafuspu, chociaż mała liczba pacjentów, u których wystąpiło wysokie miano ADA, uniemożliwia wyciągnięcie jednoznacznych wniosków dotyczących ich wpływu klinicznego.
Farmakokinetyka
Farmakokinetyka tebentafuspu jest najprawdopodobniej liniowa i proporcjonalna do dawki w zakresie dawek 20–68 µg. Nie obserwowano akumulacji w przypadku schematu dawkowania 1 ×/tydz. w docelowych dawkach terapeutycznych. Nie scharakteryzowano szlaku metabolicznego tebentafuspu; jak w przypadku innych leków będących białkami, oczekuje się, że tebentafusp jest rozkładany do małych peptydów i aminokwasów na drodze szlaku katabolicznego. Wydalanie tebentafuspu nie zostało w pełni scharakteryzowane. Biorąc pod uwagę wielkość cząsteczek tebentafuspu, bliską barierze filtracji kłębuszkowej, jego niewielkie ilości mogą być wydalane z moczem. Po podaniu tebentafuspu u pacjentów z przerzutowym czerniakiem błony naczyniowej końcowy t1/2 wynosił 6–8 h.
Analiza farmakokinetyki populacyjnej nie wykazała istotnego wpływu masy ciała (w zakresie 43–163 kg mc.), płci, rasy ani wieku (w zakresie 23–91 lat) na klirens tebentafuspu. Brak udokumentowanych wyników badań na temat farmakokinetyki tebentafuspu u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek ani u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby. Dostępne są ograniczone dane pochodzące od pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek oraz brak jest informacji pochodzących od pacjentów z ciężkimi zaburzeniami nerek (klirens kreatyniny <30 ml/min). Nie obserwowano wpływu na parametry bezpieczeństwa lub skuteczności u pacjentów z łagodnymi (klirens kreatyniny 60–89 ml/min) do umiarkowanych (klirens kreatyniny 30–59 ml/min) zaburzeniami czynności nerek. Analizy farmakokinetyki populacyjnej wykazały, że zwiększenie stężenia ALT/AST w punkcie początkowym i w okresie leczenia nie wpływało na farmakokinetykę tebentafuspu.
Monoterapia dorosłych pacjentów z nieresekcyjnym lub przerzutowym czerniakiem błony naczyniowej oka, u których występuje ludzki antygen leukocytarny (HLA)-A*02:01.
Nadwrażliwość na którykolwiek składnik preparatu.
Identyfikowalność
W celu poprawienia identyfikowalności leków biologicznych należy czytelnie zapisać nazwę i numer serii podawanego preparatu.
Zespół uwalniania cytokin
W badaniach klinicznych obserwowano, że u większości pacjentów po infuzjach tebentafuspu występował zespół uwalniania cytokin (CRS). Rozpoznanie CRS najczęściej stawiano na podstawie gorączki, po której występowało niedociśnienie i sporadycznie hipoksja. Innymi często obserwowanymi objawami towarzyszącymi CRS były dreszcze, nudności, wymioty, zmęczenie i ból głowy. Wystąpienie CRS było związane z zaburzeniami czynności narządów, w tym wątroby, nerek, trzustki, serca i płuc. W większości przypadków CRS rozpoczął się w dniu infuzji, z medianą czasu do ustąpienia wynoszącą 2 dni. Gorączkę obserwowano prawie we wszystkich przypadkach CRS i u tych pacjentów zwiększenie temperatury ciała występowało na ogół w ciągu pierwszych 8 h po infuzji tebentafuspu. Wystąpienie CRS rzadko prowadziło do przerwania leczenia. U pacjentów z chorobami towarzyszącymi, w tym zaburzeniami sercowo-naczyniowymi, może występować zwiększone ryzyko powikłań związanych z CRS. Nie przebadano stosowania tebentafuspem u pacjentów z klinicznie istotną chorobą serca.
Należy monitorować pacjentów w kierunku objawów przedmiotowych i podmiotowych CRS przez co najmniej 16 h po pierwszych 3 infuzjach tebentafuspu w warunkach szpitalnych, z bezpośrednim dostępem do leków do leczenia CRS i sprzętu do resuscytacji. W przypadku zaobserwowania CRS należy wdrożyć natychmiastowe leczenie podtrzymujące, w tym leki przeciwgorączkowe, płyny dożylne, tocilizumab lub kortykosteroidy, aby zapobiec nasileniu stopnia ciężkości zdarzenia do ciężkiego lub zagrażającego życiu, a monitorowanie pacjenta należy kontynuować aż do ustąpienia CRS. W trakcie podawania kolejnych dawek należy ściśle monitorować pacjentów po podaniu leczenia w celu wczesnego wykrycia objawów przedmiotowych i podmiotowych CRS. W zależności od utrzymywania się i stopnia nasilenia CRS należy wstrzymać lub przerwać leczenie tebentafuspem.
Ostre reakcje skórne
Zgłaszano występowanie ostrych reakcji skórnych związanych z infuzją tebentafuspu, co może wynikać z jego mechanizmu działania oraz ekspresji gp100 w prawidłowych melanocytach w skórze. Ostre reakcje skórne głównie obejmowały wysypkę, świąd, rumień i obrzęk skórny. Ostre reakcje skórne zwykle występowały po każdej z pierwszych 3 infuzji tebentafuspu, a ich nasilenie i częstość występowania zmniejszały się wraz z upływem czasu. Większość objawów ustępowała bez konieczności stosowania kortykosteroidów ogólnoustrojowych i bez długoterminowych następstw.
Ostre reakcje skórne można leczyć lekami przeciwhistaminowymi i miejscowymi kortykosteroidami. W przypadku utrzymujących się lub ciężkich objawów należy rozważyć podanie steroidów ogólnoustrojowych. Leczenie objawów przedmiotowych i podmiotowych reakcji skórnych może wymagać tymczasowego opóźnienia podania kolejnych dawek tebentafuspu.
Zaburzenia czynności serca
W badaniach klinicznych, u pacjentów, którzy otrzymali leczenie tebentafuspem, obserwowano objawy kardiologiczne, takie jak tachykardia zatokowa i arytmia. Po leczeniu tebentafuspem zgłaszano przypadki wydłużenia odstępu QT.
Leczenie tebentafuspem należy podawać z zachowaniem ostrożności u pacjentów z wydłużeniem odstępu QT w wywiadzie lub z predyspozycją do wydłużenia odstępu QT oraz u pacjentów przyjmujących leki wydłużające odstęp QT. Pacjenci z istniejącymi wcześniej zaburzeniami sercowo-naczyniowymi mogą być narażeni na zwiększone ryzyko wystąpienia powikłań związanych z CRS i należy ich uważnie monitorować. Każdego pacjenta z objawami przedmiotowymi lub podmiotowymi odpowiadającymi zaburzeniom czynności serca należy zbadać i niezwłocznie leczyć. Ponadto należy zastosować odpowiednie leczenie CRS jako czynnika wyzwalającego. U wszystkich pacjentów należy wykonywać badanie EKG przed rozpoczęciem wlewu tebentafuspu i po jego zakończeniu w ciągu pierwszych 3 tyg. leczenia, a następnie zgodnie ze wskazaniami klinicznymi. Jeśli odstęp QTcF >500 ms lub zwiększy się o ≥60 ms w stosunku do wartości początkowej, należy przerwać leczenie tebentafuspem i leczyć wszelkie czynniki wyzwalające, w tym zaburzenia elektrolitowe. Należy wznowić leczenie, gdy odstęp QTcF zmniejszy się do <500 ms lub będzie <60 ms od wartości początkowej. W zależności od utrzymywania się i stopnia nasilenia zaburzeń czynności serca i powiązanego CRS należy wstrzymać lub przerwać leczenie tebentafuspem.
Dzieci i młodzież
Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności tebentafuspu u dzieci w wieku <18 lat. Dane nie są dostępne.
Brak udokumentowanych wyników badań na temat interakcji tebentafuspu z innymi lekami.
Leki metabolizowane przez izoenzymy cytochromu P-450
Rozpoczęcie leczenia tebentafuspem powoduje przejściowe uwalnianie cytokin, które mogą hamować izoenzymy cytochromu P-450. Największe ryzyko interakcji typu lek-lek występuje w ciągu pierwszych 24 h po podaniu pierwszych 3 dawek tebentafuspu u pacjentów otrzymujących jednocześnie substraty CYP-450, w szczególności charakteryzujące się małym indeksem terapeutycznym. U tych pacjentów należy monitorować działanie toksyczne (np. warfaryna) lub stężenie leku (np. cyklosporyna). W razie potrzeby należy dostosować dawkę jednocześnie stosowanych leków.
W badaniach klinicznych najczęstszymi działaniami niepożądanymi u pacjentów były CRS (88% badanej populacji), wysypka (85% badanej populacji), gorączka (79% badanej populacji). U 4% pacjentów otrzymujących tebentafusp działania niepożądane doprowadziły do całkowitego przerwania leczenia.
Bardzo często: CRS, zmniejszenie apetytu, hipomagnezemia, hiponatremia, hipokalcemia, hipokaliemia, bezsenność, ból głowy, zawroty głowy, parestezja, tachykardia, niedociśnienie, uderzenia gorąca, nadciśnienie tętnicze, kaszel, duszność, nudności, wymioty, biegunka, ból brzucha, zaparcie, niestrawność, wysypka, świąd, suchość skóry, hipopigmentacja lub hiperpigmentacja (obejmuje: siwienie nabyte, piegi, przebarwienie rzęs, hipopigmentację rzęs, zmianę koloru włosów, plamę soczewicowatą, zaburzenia pigmentacji, depigmentację siatkówki, depigmentację skóry, przebarwienie skóry, hiperpigmentację skóry, hipopigmentację skóry, plamę soczewicowatą słoneczną, bielactwo nabyte, rumień), ból stawów, ból pleców, ból mięśni, ból kończyn, gorączka, zmęczenie (obejmuje zmęczenie i astenię), dreszcze, obrzęk (obrzęk oka, opuchnięcie oka, obrzęk powieki, opuchnięcie okolic okołooczodołowych, obrzęk okołooczodołowy, opuchnięcie powieki, obrzęk gardła, obrzęk warg, opuchnięcie warg, obrzęk twarzy, uogólniony obrzęk, zlokalizowany obrzęk, obrzęk, obrzęk obwodowy, opuchnięcie obwodowe, opuchnięcie, opuchnięcie twarzy), choroba grypopodobna, zwiększenie aktywności AST, zwiększenie aktywności ALT, zwiększenie stężenia bilirubiny we krwi, zwiększenie aktywności lipazy, niedokrwistość, zmniejszenie liczby limfocytów, zmniejszenie stężenia fosforanów we krwi, zwiększenie stężenia kreatyniny we krwi.
Często: zapalenie nosogardzieli, lęk, zaburzenia smaku, zaburzenia rytmu serca, migotanie przedsionków, ból jamy ustnej i gardła, hipoksja, łysienie, poty nocne, kurcze mięśni, zwiększenie aktywności amylazy, zwiększenie aktywności GGTP, zwiększenie liczby krwinek białych, zwiększenie aktywności ALP we krwi, zwiększenie stężenia glukozy we krwi.
Niezbyt często: zespół rozpadu guza, dławica piersiowa, niewydolność serca, wydłużenie odstępu QT w badaniu EKG.
Przedawkowanie
Brak informacji dotyczących przedawkowania tebentafuspu. W przypadku przedawkowania, należy ściśle monitorować pacjentów w kierunku objawów przedmiotowych lub podmiotowych działań niepożądanych oraz niezwłocznie wdrożyć odpowiednie leczenie objawowe.
Ciąża
Nie ma danych dotyczących stosowania tebentafuspu u kobiet w ciąży. Nie prowadzono również badań na zwierzętach, dotyczących wpływu tebentafuspu na reprodukcję.
Tebentafuspu nie zaleca się do stosowania w okresie ciąży oraz u kobiet w wieku rozrodczym niestosujących skutecznej metody antykoncepcji. Kobiety w wieku rozrodczym muszą stosować skuteczną metodę antykoncepcji w trakcie stosowania tebentafuspu i przez co najmniej 1 tydz. po ostatniej dawce. Przed rozpoczęciem leczenia tebentafuspem u kobiet w wieku rozrodczym należy sprawdzić, czy nie są w ciąży.
Karmienie piersią
Brak wystarczających danych dotyczących przenikania tebentafuspu lub jego metabolitów do pokarmu kobiecego. Nie można wykluczyć zagrożenia dla dzieci karmionych piersią. Podczas leczenia tebentafuspem należy przerwać karmienie piersią.
Pacjenci leczeni produktem tebentafuspem muszą mieć genotyp HLA-A*02:01 potwierdzony za pomocą zwalidowanego testu do genotypowania HLA.
Lek powinien być podawany pod nadzorem lekarza doświadczonego w stosowaniu leków przeciwnowotworowych oraz w warunkach umożliwiających leczenie CRS i natychmiastową resuscytację.
W celu minimalizacji ryzyka niedociśnienia związanego z CRS, należy podawać płyny dożylne przed rozpoczęciem infuzji tebentafuspu, w oparciu o ocenę kliniczną i stan nawodnienia pacjenta. W przypadku pacjentów z istniejącą już wcześniej niewydolnością nadnerczy, otrzymujących leczenie podtrzymujące kortykosteroidami ogólnoustrojowymi, należy rozważyć dostosowanie dawki kortykosteroidów w celu zmniejszenia ryzyka niedociśnienia.
I.v., we wlewie trwającym 15–20 min. W 1. dniu 20 µg, w 8. dniu 30 µg, w 15. dniu 68 µg, a następnie 68 µg 1 ×/tydz. Leczenie należy kontynuować, dopóki występują korzyści kliniczne lub do wystąpienia nieakceptowalnej toksyczności. Pierwsze 3 dawki należy podać w warunkach szpitalnych, z nocnym monitorowaniem objawów przedmiotowych i podmiotowych CRS przez ≥16 h. Należy monitorować parametry czynności życiowych przed podaniem dawki i co najmniej co 4 h do ustąpienia objawów oraz, jeśli jest to wskazane, prowadzić częstsze monitorowanie lub przedłużyć hospitalizację. Jeśli u pacjentów wystąpi niedociśnienie 3. lub 4. stopnia w czasie któregokolwiek z pierwszych 3 wlewów, pacjentów należy monitorować co godzinę przez ≥4 h w warunkach ambulatoryjnych podczas 3 kolejnych wlewów. Jeśli po podaniu dawki 68 µg nie występuje niedociśnienie ≥2. stopnia wymagające interwencji medycznej, kolejne dawki można podawać w warunkach ambulatoryjnych, obserwując pacjentów przez co najmniej 60 min po każdej infuzji. W przypadku pacjentów, którzy otrzymywali leczenie w warunkach ambulatoryjnych przez ≥3 mies., i u których nie występowały przerwy w leczeniu >2 tyg., można skrócić czas monitorowania pacjenta po podaniu kolejnych dawek do ≥30 min.
W przypadku wystąpienia objawów toksyczności nie zaleca się zmniejszania dawki leku, tylko wstrzymanie jego podawania do czasu ustąpienia działań niepożądanych lub zakończenie leczenia; szczegółowe informacje – patrz: zarejestrowane materiały producenta.
Nie ma konieczności dostosowania dawki u osób w wieku ≥65 lat lub w przypadku łagodnych i umiarkowanych zaburzeń czynności nerek. Ze względu na brak danych farmakokinetycznych u chorych z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek lek należy podawać z zachowaniem ostrożności i starannym monitorowaniem. Pacjentów z chorobą serca, wydłużeniem odstępu QT i czynnikami ryzyka niewydolności serca należy uważnie monitorować.
Tebentafusp nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.
w dni powszednie od 8.00 do 18.00
Cena konsultacji 29 zł
Ginekolog – czym się zajmuje, jakie choroby leczy
Psychiatra – czym się zajmuje, kiedy szukać pomocy
