Wosorytyd

Działanie - Wosorytyd

Mechanizm działania
Wosorytyd to zmodyfikowany rekombinowany ludzki peptyd natriuretyczny typu C (CNP), wskazany do stosowania u pacjentów z achondroplazją. U tych pacjentów, z powodu punktowych mutacji w genie receptora 3 czynnika wzrostu fibroblastów (FGFR3), prowadzących do nabycia funkcji, dochodzi do stałej aktywacji tego receptora i w konsekwencji do negatywnej regulacji wewnątrzchrząstkowego wzrostu kości. Wiązanie wosorytydu do receptora typu B peptydów natriuretycznych (NPR-B) antagonizuje przekazywanie dalej sygnałów FGFR3, hamując regulowane sygnałem zewnątrzkomórkowym kinazy 1 i 2 (ERK1/2) szlaku kinaz białkowych aktywowanych mitogenami (MAPK) na poziomie specyficznej kinazy serynowo-treoninowej RAF-1. W wyniku tego wosorytyd, podobnie jak peptyd natriuretyczny typu C, działa jako pozytywny regulator wewnątrzchrząstkowego wzrostu kości i ułatwia proliferację i różnicowanie chondrocytów. W badaniach klinicznych, podczas leczenia wosorytydem obserwowano zależne od ekspozycji na ten lek zwiększenie stężeń w moczu cGMP, biomarkera aktywności NPR-B oraz markera typu X kolagenu (CXM), biomarkera kostnienia wewnątrzchrząstkowego w surowicy, w porównaniu do wartości wyjściowych. Zwiększenie stężeń cGMP w moczu następuje w ciągu pierwszych 4 h po podaniu dawki, mediana stężeń CXM w surowicy zwiększyła się w stosunku do wartości wyjściowej do 29. dnia codziennego podawania wosorytydu. Efekt ten utrzymywał się po 24 mies. leczenia. Aktywność wosorytydu, zmierzona za pomocą cGMP w moczu, była bliska wysycenia, natomiast maks. zwiększenie aktywności chrząstki wzrostowej, określone poprzez CXM, osiągnięto przy dawce 15 µg/kg mc., podawanej podskórnie 1 ×/d.

Farmakokinetyka
Mediana t_max wynosiła 15 min. Dostępność biologiczna wosorytydu nie była oceniana w badaniach klinicznych. Zwiększenie ekspozycji w osoczu (AUC i c_max) było większe niż proporcjonalne do dawki w zakresie dawek 2,5–30,0 µg/kg/d. Prawdopodobnie metabolizm wosorytydu przebiega szlakami katabolicznymi i jest on rozkładany na małe fragmenty peptydów i aminokwasów. Wosorytyd zawiera 37 C-końcowych aminokwasów ludzkiej sekwencji CNP53 oraz 2 dodatkowe, w stosunku do aminokwasowej sekwencji ludzkiego CNP, aminokwasy (Pro i Gly) zapewniające odporność na rozkład przez obojętną endopeptydazę, dając dłuższy t_1/2 w porównaniu z endogennym CNP. Średni t_1/2 wynosi 27,9 min.
W badaniach klinicznych badano ekspozycję na lek w populacji dzieci w wieku 5–18 lat z achondroplazją, które otrzymywały dawkę 15 µg/kg mc./d przez 52 tyg. Ekspozycja na lek, wyrażona parametrami farmakokinetycznymi, u dzieci w wieku 2–<5 lat była porównywalna do ekspozycji u starszych dzieci. U dzieci w wieku <2 lat, otrzymujących dawkę 30 µg/kg mc./d, narażenie farmakokinetyczne na wosorytyd było większe niż u dzieci w wieku >2 lat otrzymujących 15 µg/kg/d, odpowiednio 65–70% – u dzieci w wieku 6 mies.–<2 lat oraz 57–10% – u dzieci w wieku <6 mies.
Pozorny klirens i objętość dystrybucji wosorytydu zwiększały się wraz ze zwiększaniem się masy ciała pacjentów z achondroplazją (w przedziale 9–74,5 kg). Zaleca się stosowanie większych dawek (w przypadku pacjentów o 10–16 kg mc.) lub mniejszych dawek (w przypadku pacjentów o >44 kg mc.) od dawki standardowej (15 µg/kg mc.), w celu zapewnienia podobnego poziomu ekspozycji we wszystkich zakresach masy ciała.
Nie oceniano bezpieczeństwa stosowania i skuteczności wosorytydu u pacjentów z niewydolnością nerek lub wątroby. Na podstawie mechanizmu eliminacji, niewydolność nerek lub wątroby nie powinna wpływać na farmakokinetykę wosorytydu.

Wskazania do stosowania - Wosorytyd

Leczenie achondroplazji u pacjentów w wieku ≥4 mies., których nasady kości długiej nie są zamknięte. Rozpoznanie achondroplazji powinno być potwierdzone za pomocą odpowiedniego badania genetycznego.

Przeciwwskazania stosowania - Wosorytyd

Nadwrażliwość na którykolwiek składnik preparatu.

Identyfikowalność
W celu poprawienia identyfikowalności leków biologicznych należy czytelnie zapisać nazwę i numer serii podawanego preparatu.

Zaburzenia czynności układu sercowo-naczyniowego
Pacjenci z istotną chorobą kardiologiczną lub naczyniową oraz pacjenci przyjmujący leki przeciwnadciśnieniowe byli wykluczeni z udziału w badaniach klinicznych.
Aby zmniejszyć ryzyko potencjalnego spadku ciśnienia tętniczego krwi i powiązanych z tym objawów (zawroty głowy, zmęczenie, nudności), pacjenci w momencie podawania leku powinni być dobrze nawodnieni.

Immunogenność
W badaniach klinicznych, spośród 131 pacjentów w wieku ≥5 lat z achondroplazją, ADA wykryto u 35% pacjentów. Wszyscy pacjenci dodatni pod względem ADA mieli wynik ujemny pod względem przeciwciał neutralizujących wosorytyd. Nie stwierdzono korelacji między liczbą, czasem trwania lub ciężkością działań niepożądanych nadwrażliwości lub reakcji w miejscu wstrzyknięcia oraz wynikiem dodatnim ADA lub średnim mianem ADA. Nie stwierdzono wpływu wykrytych w surowicy ADA na pomiar farmakokinetyki wosorytydu w osoczu. W przypadku pacjentów w wieku <5 lat, 19% pacjentów leczonych wosorytydem było dodatnich pod względem ADA. Wszyscy pacjenci dodatni pod względem ADA mieli we wszystkich punktach czasowych ujemne wyniki przeciwlekowych przeciwciał neutralizujących. Wystąpienie ADA nie miało wpływu na bezpieczeństwo stosowania, skuteczność ani farmakokinetykę wosorytydu.

Interakcje - Wosorytyd

Badania in vitro wykazują, że wosorytyd w klinicznie istotnych stężeniach nie hamuje CYP 1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6 lub 3A4/5 ani nie indukuje CYP 1A2, 2B6 lub 3A4/5, a także, że jest niewielka możliwość występowania interakcji z transporterami leków OAT1, OAT3, OCT 1, OCT 2, OATP1B1, OATP1B3, MATE 1, KATE2-K, BCRP, glikoproteiną P oraz BSEP. Wyniki badań in vitro sugerują, że wosorytyd prawdopodobnie nie powoduje wywoływanych przez CYP lub transportery leków interakcji międzylekowych, gdy jest podawany jednocześnie z innymi lekami.

Nie przeprowadzono innych badań dotyczących interakcji. Ponieważ wosorytyd jest rekombinowanym białkiem ludzkim, prawdopodobnie nie wchodzi w interakcje z innymi lekami.

Działania niepożądane - Wosorytyd

Bardzo często: niedociśnienie tętnicze (zarówno bezobjawowe, jak i objawowe), wymioty, reakcja w miejscu wstrzyknięcia (w tym występujące w miejscu wstrzyknięcia: rumień, reakcja, obrzęk, pokrzywka, ból, zasinienie, świąd, krwotok, przebarwienie, stwardnienie), zwiększona aktywność ALP.

Często: omdlenie, stan przedomdleniowy, zawroty głowy, nudności, zmęczenie.

Niezbyt często: nadmierne owłosienie.

Przedawkowanie
Nie zaobserwowano objawów przedmiotowych, podmiotowych, ani działań niepożądanych związanych z przyjęciem dawki większej niż zamierzona. Jeżeli pacjent przyjmie dawką większą niż powinien, powinien skontaktować się z fachowym personelem opieki zdrowotnej.

Ciąża i laktacja - Wosorytyd

Ciąża
Brak danych lub są one ograniczone, dotyczących stosowania wosorytydu u kobiet w okresie ciąży. Badania na zwierzętach nie wykazały bezpośredniego lub pośredniego szkodliwego wpływu na reprodukcję. W celu zachowania ostrożności zaleca się unikanie stosowania wosorytydu w okresie ciąży.

Karmienie piersią
Na podstawie dostępnych danych dotyczących zwierząt stwierdzono przenikanie wosorytydu do mleka ssaków. Nie można wykluczyć zagrożenia dla dzieci karmionych piersią. Wosorytydu nie należy stosować podczas karmienia piersią.

Dawkowanie - Wosorytyd

Leczenie za pomocą wosorytydu powinno być rozpoczęte i kierowane przez lekarza mającego odpowiednie kwalifikacje do leczenia zaburzeń wzrostu lub dysplazji kości.

S.c., 1 ×/d, o stałej porze, w przednią stronę środkowej części uda, podbrzusze, z wyjątkiem okolicy 5 cm wokół pępka, górną część pośladków lub tylną część ramion, należy unikać miejsc, które są zaczerwienione, obrzęknięte lub tkliwe. Pacjenci w momencie podania leku powinni być dobrze nawodnieni. Miejsca podania leku należy zmieniać. Dawkowanie zależy od masy ciała. Szczegółowe informacje na temat zalecanej dla pacjenta o określonej masie ciała dawce leku i objętości preparatu do wstrzyknięcia – patrz: zarejestrowane materiały producenta. W przypadku pominięcia dawki, jeśli od pory kiedy powinna być przyjęta minęło ≤12 h, można podać pominiętą dawkę, jeśli minęło >12 h, pominiętej dawki nie należy podawać. Następnie należy podać następną zaplanowaną dawkę kolejnego dnia. Pacjentów należy monitorować i badać regularnie co 3–6 mies. w celu kontroli masy ciała i rozwoju fizycznego. Leczenie należy zakończyć po potwierdzeniu braku potencjału do dalszego wzrostu, wskazanego przez szybkość wzrostu <1,5 cm/rok i zamknięcie nasad kości długich.

Nie badano bezpieczeństwa stosowania i skuteczności u pacjentów z niewydolnością nerek lub wątroby. Nie określono dotychczas bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności u dzieci w wieku <4 mies., brak zaleceń dotyczących dawkowania w tej grupie wiekowej.

Uwagi dla Wosorytyd

Wosorytyd wywiera umiarkowany wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Może powodować przejściowe spadki ciśnienia krwi, zwykle o łagodnym przebiegu, ale jako działania niepożądane obserwowano też omdlenie, stan przedomdleniowy i zawroty głowy, jak i inne objawy przedmiotowe i podmiotowe zmniejszonego ciśnienia tętniczego krwi. Należy rozważyć odpowiedź pacjenta na leczenie i w razie potrzeby zalecić, aby nie prowadzić pojazdów ani nie obsługiwać maszyn przez co najmniej 60 min. po podaniu leku.

Preparaty na rynku polskim zawierające wosorytyd