Asfotaza alfa

Działanie - Asfotaza alfa

Mechanizm działania
Asfotaza alfa jest to ludzka, rekombinowana, tkankowo niespecyficzna alkaliczna fosfataza-Fc-dekaasparaginianowa (białko fuzyjne), wytwarzana w linii komórkowej jajnika chomika chińskiego. Jest rozpuszczalną glikoproteiną zbudowaną z dwóch identycznych łańcuchów polipeptydowych, składających się z domeny katalitycznej ludzkiej, tkankowo niespecyficznej alkalicznej fosfatazy, fragmentu Fc ludzkiej immunoglobuliny IgG1 oraz domeny peptydowej dekaasparaginianu. Asfotaza alfa posiada aktywność enzymatyczną, która wspiera mineralizację kośćca u pacjentów z hipofosfatazją; hipofosfatazja jest rzadką, ciężką i potencjalnie śmiertelną chorobą o podłożu genetycznym, powodowaną przez mutację (lub mutacje) prowadzącą do utraty aktywności genu kodującego tkankowo niespecyficzną alkaliczną fosfatazę.

Farmakokinetyka
W oparciu o wyniki analizy farmakokinetyki populacyjnej ustalono, że asfotaza alfa wykazuje farmakokinetykę liniową przy podaniu s.c. w dawkach do 28 mg/kg mc./tydz. Właściwości farmakokinetyczne asfotazy alfa oceniono w czasie trwającego 1 mies., badania klinicznego z udziałem osób dorosłych z hipofosfatazją, gdzie asfotazę alfa podano i.v. w dawce 3 mg/kg w 1. tyg., a następnie 3 kolejne dawki 1 mg/kg lub 2 mg/kg mc. s.c., w zależności od badanej grupy, 1 ×/tydz. w 2., 3. i 4. tyg. Po podaniu dawki 3 mg/kg mc. w infuzji i.v. trwającej 1,08 h mediana t_max mieściła się w zakresie 1,25–1,5 h. Całkowita dostępność biologiczna po podaniu 1. i 3. dawki s.c. mieściła się w zakresie 45,8–98,4%, z medianą t_max w zakresie 24,2–48,1 h. Średnia wartość t_1/2 ± SD po podaniu s.c. wynosiła 2,28 ± 0,58 dnia. W badaniu modelowym stwierdzono, że masa ciała pacjenta ma wpływ na klirens oraz objętość dystrybucji asfotazy alfa. Ocenia się, że ekspozycja farmakokinetyczna zwiększa się ze zwiększaniem masy ciała. Wpływ immunogenności na farmakokinetykę asfotazy alfa zmieniał się w czasie, w związku ze zmienną immunogennością; oszacowano, że całkowity wpływ immunogenności na ekspozycję farmakokinetyczną był <20%. U dorosłych pacjentów z hipofosfatazją dziecięcą, farmakokinetyka asfotazy alfa w dawkach 0,5, 2 i 3 mg/kg mc. 3 ×/tydz. była zgodna z farmakokinetyką obserwowaną u dzieci i młodzieży z hipofosfatazją dziecięcą.

Wskazania do stosowania - Asfotaza alfa

Długotrwała enzymatyczna terapia zastępcza u pacjentów z hipofosfatazją dziecięcą w leczeniu objawów kostnych tej choroby.

Przeciwwskazania stosowania - Asfotaza alfa

Identyfikowalność
W celu poprawienia identyfikowalności leków biologicznych należy czytelnie zapisać nazwę i numer serii podawanego preparatu.

Nadwrażliwość
U pacjentów leczonych asfotazą alfa zgłaszano reakcje nadwrażliwości, w tym objawy przedmiotowe i podmiotowe anafilaksji, takie jak trudności w oddychaniu, uczucie dławienia, obrzęk okołooczodołowy, zawroty głowy. Reakcje te występowały w ciągu kilku min po podaniu s.c. asfotazy alfa, ale mogą się pojawić nawet po upływie >1 roku leczenia. Do innych obserwowanych reakcji nadwrażliwości należały: wymioty, nudności, gorączka, ból głowy, uderzenia gorąca z zaczerwienieniem skóry, drażliwość, dreszcze, rumień skóry, wysypka, świąd i hipestezja jamy ustnej.
Jeżeli wystąpią takie reakcje, należy natychmiast przerwać stosowanie asfotazy alfa i podjąć odpowiednie leczenie. Po wystąpieniu ciężkiej reakcji nadwrażliwości należy rozważyć zagrożenia i korzyści związane z ponownym podaniem asfotazy alfa, uwzględniając inne czynniki zwiększające ryzyko, takie jak współistniejące zakażenie i/lub stosowanie antybiotyków. W przypadku podjęcia decyzji o ponownym podaniu leku należy monitorować stan kliniczny pacjenta, można także rozważyć zastosowanie odpowiedniej premedykacji.
Ciężka lub zagrażająca życiu nadwrażliwość na którykolwiek składnik preparatu, jeśli nie jest możliwe jej kontrolowanie, jest przeciwwskazaniem do stosowania asfotazy alfa.

Reakcje na wstrzyknięcie
Podawanie asfotazy alfa może prowadzić do reakcji w miejscu wstrzyknięcia (włączając w to rumień, wysypkę, odbarwienie skóry, świąd, ból, guzki, guzy, atrofię), występujących podczas wstrzykiwania lub w przeciągu 1 doby od momentu podania. Regularna zmiana miejsc wstrzyknięcia może pomóc w ograniczeniu do minimum częstości wystąpienia tych reakcji.
Jeżeli u pacjenta wystąpi ciężka reakcja w miejscu wstrzyknięcia, należy przerwać podawanie asfotazy alfa i rozpocząć odpowiednie leczenie.

Lipodystrofia
W badaniach klinicznych obserwowano występowanie miejscowej lipodystrofii, w tym lipoatrofii i lipohipertrofii w miejscach wstrzyknięcia u pacjentów leczonych przez wiele miesięcy asfotazą alfa. Pacjenci powinni przestrzegać odpowiedniej techniki podania leku i regularnej zmiany miejsc wstrzykiwania.

Kraniosynostoza
W badaniach klinicznych obserwowano kraniosynostozę (związaną ze zwiększonym ciśnieniem śródczaszkowym), w tym pogorszenie się stanu pacjentów z kraniosynostozą i wystąpienie malformacji Arnolda i Chiariego, u pacjentów z hipofosfatazją w wieku <5 lat. Chociaż występowanie kraniosynostozy jako manifestacji hipofosfatazji jest udokumentowane, dostępne dane są niewystarczające, aby potwierdzić związek przyczynowy pomiędzy ekspozycją na asfotazę alfa a progresją kraniosynostozy. Kraniosynostoza występowała u 61,3% nieleczonych pacjentów z hipofosfatazją niemowlęcą w okresie od urodzenia do 5 rż. Kraniosynostoza może prowadzić do zwiększenia ciśnienia śródczaszkowego. Zaleca się okresowe kontrole (włączając w to badanie dna oka w kierunku oznak tarczy zastoinowej) oraz natychmiastową interwencje w przypadku zwiększenia ciśnienia śródczaszkowego u pacjentów z hipofosfatazją w wieku <5 lat.

Zwapnienie pozakostne
W badaniach klinicznych u pacjentów z hipofosfatazją zgłaszano występowanie zwapnienia w obrębie oczu (spojówki i rogówki) oraz wapnicy nerek. Chociaż takie objawy jako manifestacja hipofosfatazji zostały udokumentowane, dostępne dane są niewystarczające, aby potwierdzić związek przyczynowy pomiędzy ekspozycją na asfotazę alfa a zwapnieniem pozakostnym. Wapnica nerek wystąpiła u 51,6% nieleczonych pacjentów z hipofosfatazją niemowlęcą w okresie od urodzenia do 5. rż. U pacjentów z hipofosfatazją zaleca się wykonywanie badań okulistycznych oraz badań USG nerek w momencie rozpoczęcia leczenia, a następnie w regularnych odstępach czasu.

Stężenia parathormonu i wapnia w surowicy
Stężenie parathormonu w surowicy może się zwiększać u pacjentów z hipofosfatazją, którzy otrzymują asfotazę alfa, w szczególności podczas pierwszych 12 tyg. leczenia. Zaleca się kontrolowanie stężenia parathormonu i wapnia w surowicy u pacjentów leczonych asfotazą alfa. Konieczna może być dodatkowa suplementacja wapnia i witaminy D.

Zwiększenie masy ciała
U pacjentów leczonych asfotazą alfa może wystąpić nieproporcjonalnie duże zwiększenie masy ciała. Zaleca się kontrolę diety.

Immunogenność
W badaniach klinicznych, u 89% pacjentów z hipofosfatazją po pewnym okresie od rozpoczęcia leczenia asfotazą alfa stwierdzono obecność przeciwciał specyficznych względem leku. Spośród tych pacjentów, u 56,7% stwierdzono obecność przeciwciał neutralizujących po pewnym okresie od rozpoczęcia badania. Przeciwciała (z przeciwciałami neutralizującymi lub bez nich) pojawiały się po różnym czasie od rozpoczęcia leczenia. W badaniach klinicznych nie wykazano, aby pojawienie się przeciwciał wpływało na skuteczność kliniczną lub bezpieczeństwo leczenia, jednak dane dotyczące przypadków zaobserwowanych po wprowadzeniu do obrotu sugerują, że pojawienie się przeciwciał może wpływać na skuteczność kliniczną. W badaniach klinicznych nie obserwowano żadnych trendów w zakresie zależności działań niepożądanych od obecności przeciwciał. U niektórych pacjentów z potwierdzonym dodatnim wynikiem badania na obecność przeciwciał przeciwlekowych (ADA) wystąpiły reakcje w miejscu wstrzyknięcia i/lub nadwrażliwość, nie stwierdzono jednak spójnego trendu w zakresie częstości tych reakcji w czasie w porównaniu pacjentów, u których kiedykolwiek stwierdzono dodatni wynik badania na obecność ADA, i tych, u których wyniki badań na obecność ADA zawsze były ujemne.

Interakcje - Asfotaza alfa

Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji asfotazy alfa. W oparciu o jej strukturę chemiczną i farmakokinetykę, uznaje się, że prawdopodobieństwo, aby miała wpływ na metabolizm przez cytochrom P-450 jest niewielkie.

Badania laboratoryjne
Asfotaza alfa posiada domenę katalityczną posiadającą aktywność tkankowo niespecyficznej alkalicznej fosfatazy. Podawanie asfotazy alfa może wpływać na wyniki rutynowych badań aktywności alkalicznej fosfatazy w surowicy.
Fosfatazę alkaliczną (ALP) stosuje się jako czynnik wykrywający w wielu rutynowych testach laboratoryjnych. Obecność asfotazy alfa w klinicznych próbkach laboratoryjnych może doprowadzić do odnotowania błędnych wartości. Należy poinformować laboratorium wykonujące badania próbek krwi pacjenta o stosowaniu przez niego asfotazy alfa. Można rozważyć przeprowadzenie alternatywnych testów (niewykorzystujących skoniugowanej ALP).

Niezgodności farmaceutyczne
Nie należy mieszać preparatu asfotazy alfa z preparatami innych leków, ponieważ nie wykonywano badań dotyczących zgodności.

Działania niepożądane - Asfotaza alfa

Najczęstszymi działaniami niepożądanymi, obserwowanymi w badaniach klinicznych u ok. 74% pacjentów, były reakcje w miejscu wstrzyknięcia (włączając w to atrofię w miejscu wstrzyknięcia, ropień, rumień, odbarwienie, ból, świąd, grudki, obrzęk, kontuzje, siniaczenie, lipoatrofię ,lipohipertrofię, stwardnienia, reakcje, guzy, wysypkę, guzki, krwiaki, stan zapalny, pokrzywkę, zwapnienie, uczucie ciepła, krwotoki, zapalenie tkanki łącznej, blizny, narośl tkanki, wynaczynienie, złuszczanie oraz pęcherzyki). Większość tych reakcji miała łagodny przebieg, >99% zgłoszono jako działania niepożądane nieciężkie i ustąpiła samoistnie. W badaniach klinicznych, u większości pacjentów doświadczających reakcji w miejscu wstrzyknięcia wystąpiły one po raz pierwszy w ciągu początkowych 12 tyg. leczenia, ale w niektórych przypadkach reakcje te występowały nadal, przez ≥1 rok od rozpoczęcia podawania asfotazy alfa.

Bardzo często: ból głowy, rumień, ból kończyn, reakcje w miejscu wstrzyknięcia, gorączka, drażliwość, kontuzje.

Często: zapalenie tkanki łącznej w miejscu wstrzyknięcia, nasilone siniaczenie, reakcje anafilaktoidalne, nadwrażliwość, hipokalcemia, uderzenia gorąca, hipestezja jamy ustnej, nudności, odbarwienie skóry, zaburzenia czucia (uczucie luźnej skóry), ból mięśni, kamica nerkowa, dreszcze, blizny.

Przedawkowanie
Dane dotyczące przedawkowania asfotazy alfa są ograniczone. Maks. dawka asfotazy alfa stosowana w badaniach klinicznych to 28 mg/kg mc./tydz. W badaniach klinicznych nie zaobserwowano toksyczności zależnej od dawki ani zmian profilu bezpieczeństwa, nie określono stężenia powodującego przedawkowanie.

Ciąża i laktacja - Asfotaza alfa

Ciąża
Brak wystarczających danych klinicznych dotyczących stosowania asfotazy alfa u kobiet w okresie ciąży. Badania na zwierzętach dotyczące szkodliwego wpływu na reprodukcję są niewystarczające, jednak sugerują transport przezłożyskowy asfotazy alfa.
Asfotazy alfa nie zaleca się stosować w okresie ciąży ani u kobiet w wieku rozrodczym niestosujących skutecznej metody antykoncepcji.

Karmienie piersią
Brak wystarczających danych dotyczących przenikania asfotazy alfa do pokarmu kobiecego. Nie można wykluczyć zagrożenia dla dzieci karmionych piersią.
Należy podjąć decyzję, czy przerwać karmienie piersią czy przerwać podawanie asfotazy alfa, biorąc pod uwagę korzyści z karmienia piersią dla dziecka i korzyści z leczenia dla matki.

Dawkowanie - Asfotaza alfa

Leczenie powinno zostać rozpoczęte przez lekarza doświadczonego w leczeniu pacjentów z zaburzeniami metabolicznymi lub kostnymi.

S.c., należy zmieniać miejsca wstrzyknięcia i prowadzić szczegółową obserwację miejsca wstrzyknięcia w kierunku wystąpienia objawów możliwej reakcji miejscowej. Po przeszkoleniu pacjenci mogą podawać sobie preparat samodzielnie.

2 mg/kg mc. 3 ×/tydz. lub 1 mg/kg mc. 6 ×/tydz. Dawka maks. 6 mg/kg mc./tydz. W pojedynczym wstrzyknięciu nie należy podawać objętości >1 ml; jeżeli konieczne jest podanie większej objętości, należy podzielić ją na kilka wstrzyknięć. W przypadku pominięcia dawki asfotazy alfa, nie należy wstrzykiwać dawki podwójnej w celu uzupełnienia pominiętej dawki. Nie jest konieczne dostosowanie dawki u dorosłych pacjentów z hipofosfatazją dziecięcą.

Uwagi dla Asfotaza alfa

Asfotaza alfa nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

Preparaty na rynku polskim zawierające asfotaza alfa