Talkwetamab

Działanie - Talkwetamab

Mechanizm działania
Talkwetamab jest przeciwciałem bispecyficznym, immunoglobuliną G4-prolina alanina alanina (IgG4-PAA), skierowaną przeciwko receptorowi GPRC5D i receptorowi CD3 na limfocytach T. Stymuluje cytotoksyczność za pośrednictwem limfocytów T, poprzez rekrutację limfocytów T z ekspresją CD3 do komórek z ekspresją GPRC5D. Prowadzi to do aktywacji limfocytów T i indukuje późniejszą lizę komórek z ekspresją GPRC5D za pośrednictwem wydzielanej perforyny i różnych granzymów przechowywanych w pęcherzykach wydzielniczych limfocytów T cytotoksycznych. W związku z ekspresją GPRC5D na komórkach plazmatycznych, a z drugiej strony z minimalną lub zerową ekspresją GPRC5D wykrytą na limfocytach B i prekursorach limfocytów B, talkwetamab jest szczególnie ukierunkowany na komórki szpiczaka mnogiego.
W ciągu 1. miesiąca leczenia talkwetamabem obserwowano aktywację limfocytów T, redystrybucję limfocytów T oraz indukcję cytokin w surowicy.
W badaniach klinicznych wykazano, że u 32,3% pacjentów leczonych wg schematu 0,4 mg/kg mc. 1 ×/tydz. lub 0,8 mg/kg mc. 1 ×/2 tyg., wytworzyły się przeciwciała przeciwko talkwetamabowi, jednak ograniczona liczba osób z obecnością przeciwciał przeciwko lekowi (ADA) oraz brak informacji na temat neutralizujących ADA uniemożliwiają wyciągnięcie ostatecznych wniosków dotyczących wpływu neutralizujących ADA na parametry kliniczne.

Farmakokinetyka
Talkwetamab po podaniu s.c. wykazuje w przybliżeniu proporcjonalną do dawki farmakokinetykę, zarówno w zakresie dawek 0,005–0,8 mg/kg mc. 1 ×/tydz. jak i 0,8–1,2 mg/kg mc. 1 ×/2 tyg. t_max po 1. i 7. dawce wynosi odpowiednio 2,93 dnia i 2,01 dnia dla dawkowania 0,4 mg/kg mc. ×/1 tydz. oraz odpowiednio 2,83 dnia i 2,85 dnia dla dawkowania 0,4 mg/kg mc. ×/2 tyg. Bezwzględna dostępność biologiczna przy podaniu s.c. wynosi 62%. Mediana t_1/2 w fazie końcowej wynosiła 7,56 dni podczas leczenia wstępnego i 12,2 dni w stanie stacjonarnym.
W oparciu o analizę farmakokinetyczną badanej populacji stwierdzono, że rasa, pochodzenie etniczne, płeć ani masa ciała (w zakresie 40–143 kg) nie miały klinicznie istotnego wpływu na farmakokinetykę talkwetamabu. Wyniki populacyjnych analiz farmakokinetycznych wskazują, że wiek (w zakresie 33–86 lat) nie ma wpływu na farmakokinetykę talkwetamabu. Dostępne są jednak tylko ograniczone dane dotyczące pacjentów w wieku ≥85 lat i nie badano farmakokinetyki u dzieci i młodzieży w wieku ≤17 lat.
Wyniki populacyjnych analiz farmakokinetycznych wskazują, że łagodne (eGFR 60–<90 ml/min) lub umiarkowane (eGFR 30–<60 ml/min) zaburzenia czynności nerek nie miały istotnego wpływu na farmakokinetykę talkwetamabu, brak danych od pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek. Wyniki populacyjnych analiz farmakokinetycznych wskazują, że łagodne (bilirubina całkowita >1–1,5-krotności górnej granicy normy i dowolna aktywność AST lub bilirubina całkowita ≤górnej granicy normy i AST >górnej granicy normy) zaburzenia czynności wątroby nie wpływały znacząco na farmakokinetykę talkwetamabu. Dane dotyczące pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby są ograniczone, a brak danych dotyczących pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby.

Wskazania do stosowania - Talkwetamab

Monoterapia dorosłych pacjentów z nawrotowym i opornym na leczenie szpiczakiem mnogim, którzy otrzymali ≥3 wcześniejsze terapie, w tym lek immunomodulujący, inhibitor proteasomu i przeciwciało anty-CD38 i u których stwierdzono progresję choroby w trakcie ostatniej terapii.

Przeciwwskazania stosowania - Talkwetamab

Nadwrażliwość na którykolwiek składnik preparatu.

Identyfikowalność
W celu poprawy identyfikowalności leków biologicznych, należy wyraźnie odnotować w dokumentacji nazwę oraz numer serii podanego preparatu.

Zespół uwalniania cytokin
U pacjentów otrzymujących talkwetamab może wystąpić zespół uwalniania cytokin (CRS), w tym reakcje zagrażające życiu lub prowadzące do zgonu. Kliniczne objawy CRS mogą obejmować m. in. gorączkę, niedociśnienie, dreszcze, niedotlenienie, ból głowy, tachykardię i zwiększoną aktywność enzymów wątrobowych. Potencjalnie zagrażające życiu powikłania CRS mogą obejmować zaburzenia czynności serca, zespół ostrej niewydolności oddechowej, toksyczność neurologiczną, niewydolność nerek lub wątroby oraz rozsiane wykrzepianie wewnątrznaczyniowe (DIC). Z badań klinicznych zostali wykluczeni pacjenci, u których wystąpił CRS stopnia ≥3. po jakiejkolwiek wcześniejszej ukierunkowanej terapii limfocytami T. Nie można wykluczyć, że wcześniejsze ciężkie CRS z zastosowaniem terapii limfocytami T z chimerycznymi receptorami antygenowymi (CAR) lub innymi aktywatorami limfocytów T może mieć wpływ na bezpieczeństwo stosowania talkwetamabu; należy dokładnie rozważyć możliwe korzyści z leczenia w stosunku do ryzyka zdarzeń neurologicznych, a podczas podawania talkwetamabu tym pacjentom należy zachować zwiększoną ostrożność.
Leczenie talkwetamabem należy rozpocząć zgodnie ze schematem stopniowego zwiększania dawki, a przed podaniem każdej dawki podczas fazy stopniowego zwiększania dawki należy zastosować premedykację (kortykosteroidy, leki przeciwhistaminowe i przeciwgorączkowe), aby zmniejszyć ryzyko wystąpienia CRS. Premedykację należy zastosować również zawsze przed podaniem kolejnej dawki gdy CRS wystąpił po poprzedniej dawce. W przypadku wystąpienia pierwszych objawów CRS, pacjenci powinni zostać natychmiast poddani ocenie pod kątem konieczności hospitalizacji. Należy wprowadzić leczenie podtrzymujące, tocilizumabem i/lub kortykosteroidami, w zależności od stopnia ciężkości CRS. Podczas CRS należy unikać stosowania szpikowych czynników wzrostu, w szczególności czynnika stymulującego wzrost kolonii granulocytów i makrofagów (GM-CSF). Leczenie talkwetamabem należy wstrzymać do czasu ustąpienia CRS.

Toksyczność neurologiczna, w tym ICANS
Podczas leczenia talkwetamabem obserwowano ciężką lub zagrażającą życiu neurotoksyczność, w tym zespół neurotoksyczności związanej z komórkami efektorowymi układu odpornościowego (ICANS), który w niektórych przypadkach prowadził do zgonu. ICANS może wystąpić równocześnie z CRS, po jego ustąpieniu lub przy braku CRS. Kliniczne objawy ICANS obejmują m. in. stan splątania, obniżony poziom świadomości, dezorientację, senność, letarg i bradyfrenię. Pacjentów należy monitorować pod kątem objawów neurotoksyczności i w razie ich wystąpienia niezwłocznie podjąć odpowiednie leczenie. Przy pierwszych objawach neurotoksyczności, w tym ICANS, pacjenci powinni być natychmiast zbadani i leczeni w zależności od stopnia ciężkości objawów. Pacjentów, u których wystąpi ICANS ≥2. stopnia należy monitorować pod kątem objawów przez 48 h po następnej dawce talkwetamabu. W przypadku wystąpienia ICANS i innej neurotoksyczności należy wstrzymać leczenie talkwetamabem. Należy wykluczyć inne przyczyny objawów neurologicznych. W przypadku ciężkich lub zagrażających życiu objawów toksyczności neurologicznej należy zapewnić intensywną opiekę medyczną i leczenie wspomagające. Brak danych dotyczących stosowania talkwetamabu u pacjentów z zajęciem OUN przez szpiczaka lub z innymi klinicznie istotnymi nieprawidłowościami OUN, ze względu na wykluczenie takich pacjentów z badań klinicznych.

Toksyczność w jamie ustnej
Podczas leczenia talkwetamabem bardzo często występują działania niepożądane w obrębie jamie ustnej, w tym zaburzenia smaku, suchość w jamie ustnej, dysfagia i zapalenie jamy ustnej. Należy monitorować pacjentów pod kątem objawów w jamie ustnej. Pacjentom z takimi objawami należy zapewnić leczenie wspomagające, które może obejmować środki pobudzające wydzielanie śliny, płukanie jamy ustnej roztworami kortykosteroidów lub konsultację z dietetykiem. Należy przerwać stosowanie talkwetamabu lub rozważyć rzadsze dawkowanie.

Utrata masy ciała
Podczas leczenia talkwetamabem z czasem może wystąpić znaczna utrata masy ciała. Podczas leczenia należy regularnie kontrolować zmianę masy ciała. Klinicznie istotna utrata masy ciała powinna być poddana dalszemu diagnozowaniu, należy przerwać stosowanie talkwetamabu lub rozważyć rzadsze dawkowanie.

Ciężkie zakażenia
U pacjentów otrzymujących talkwetamab obserwowano ciężkie, zagrażające życiu lub prowadzące do zgonu zakażenia. Należy monitorować pacjentów pod kątem objawów zakażenia przed rozpoczęciem i w trakcie leczenia i w razie potrzeby podjąć odpowiednie leczenie. Leki przeciwdrobnoustrojowe powinny być podawane profilaktycznie zgodnie z obowiązującymi wytycznymi. Talkwetamabu nie powinno się stosować u pacjentów z czynnym ciężkim zakażeniem, w takim przypadku należy wstrzymać podawanie tego leku.

Hipogammaglobulinemia
U pacjentów otrzymujących talkwetamab obserwowano hipogammaglobulinemię. U pacjentów z hipogammaglobulinemią stosowano terapię immunoglobulinami i.v. lub s.c. Podczas leczenia należy monitorować stężenie immunoglobulin.

Cytopenie
U pacjentów otrzymujących talkwetamab obserwowano neutropenię 3. lub 4. stopnia, gorączkę neutropeniczną i małopłytkowość. Większość cytopenii wystąpiła w ciągu pierwszych 8–10 tyg. leczenia. Należy monitorować całkowitą liczbę krwinek na początku i okresowo w trakcie leczenia. Pacjentów z neutropenią należy monitorować pod kątem objawów zakażenia.

Reakcje skórne
Talkwetamab może wywoływać reakcje skórne, w tym wysypkę, rumień, zespół erytrodyzestezji dłoniowo-podeszwowej, a także zmiany na paznokciach. Reakcje skórne, w tym nasilanie się wysypki, należy monitorować w celu podjęcia wczesnej interwencji i leczenia kortykosteroidami. W przypadku wysypki ≥3. stopnia lub nasilającej się wysypki 1.–2. stopnia należy również podać kortykosteroidy p.o. W przypadku reakcji skórnych innych niż wysypka można rozważyć modyfikację dawki talkwetamabu. W przypadku reakcji skórnych, a także zmian na paznokciach, należy wstrzymać podawanie talkwetamabu w sposób zależny od stopnia nasilenia.

Szczepionki
Podczas przyjmowania talkwetamabu odpowiedź immunologiczna na szczepionki może być zmniejszona. Nie badano bezpieczeństwa stosowania szczepionek zawierających żywe wirusy w trakcie lub po zakończeniu leczenia talkwetamabem. Nie zaleca się szczepienia szczepionkami zawierającymi żywe wirusy przez co najmniej 4 tyg. przed rozpoczęciem leczenia, w trakcie leczenia i co najmniej 4 tyg. po jego zakończeniu.

Interakcje - Talkwetamab

Nie przeprowadzono badań interakcji talkwetamabu z innymi lekami.

Interakcje związane z uwalnianiem cytokin
Talkwetamab powoduje uwalnianie cytokin, które mogą hamować aktywność enzymów cytochromu P-450, potencjalnie powodując zwiększoną ekspozycję na ich substraty. Największe ryzyko interakcji występuje od rozpoczęcia fazy stopniowego zwiększania dawki do 9 dni po 1. dawce terapeutycznej lub podczas CRS i po jego wystąpieniu. W tym okresie należy monitorować toksyczność lub stężenia równolegle przyjmowanych substratów CYP, szczególnie tych o małym indeksie terapeutycznym, w razie potrzeby należy dostosować ich dawkę.

Niezgodności farmaceutyczne
Nie należy mieszać preparatu talkwetamabu z innymi lekami, ponieważ nie wykonywano badań dotyczących zgodności.

Działania niepożądane - Talkwetamab

Bardzo często: zakażenia bakteryjne, zakażenia grzybicze, choroba COVID-19, neutropenia, niedokrwistość, małopłytkowość, limfopenia, leukopenia, CRS, hipogammaglobulinemia (hipogammaglobulinemia i/lub pacjenci z laboratoryjnymi poziomami IgG <500 mg/dl po leczeniu talkwetamabem), zmniejszenie apetytu, ICANS, hipokaliemia, hipofosfatemia, hipomagnezemia, encefalopatia (w tym pobudzenie, amnezja, afazja, bradyfrenia, stan splątania, majaczenie, dezorientacja, encefalopatia, omamy, letarg, zaburzenia pamięci, niepokój, zaburzenia snu i senność), ból głowy, dysfunkcje motoryczne (w tym dysgrafia, dysfonia, zaburzenia chodu, skurcze mięśni, osłabienie mięśni i drżenie), zawroty głowy, neuropatia czuciowa (w tym dyzestezja, hipoestezja, hipoestezja jamy ustnej, neuralgia, obwodowa neuropatia czuciowa, rwa kulszowa i zapalenie nerwu przedsionkowego), kaszel, duszność (w tym ostra niewydolność oddechowa, duszność, duszność wysiłkowa, niewydolność oddechowa i tachypnoe), zaburzenia smaku (w tym ageuzja, dysgeuzja, hipogeuzja i zaburzenia smaku), suchość w ustach, dysfagia, biegunka, zapalenie jamy ustnej (w tym zapalenie warg, zapalenie języka, glossodynia, owrzodzenie jamy ustnej, dyskomfort w jamie ustnej, rumień błony śluzowej jamy ustnej, ból jamy ustnej, zapalenie jamy ustnej, obrzęk języka, dyskomfort języka, rumień języka, obrzęk języka i owrzodzenie języka), nudności, zaparcia, ból w jamie ustnej, ból brzucha, wymioty, wysypka, zaburzenia skórne, kseroza (w tym suchość oczu i suchość skóry), świąd, zmiany na paznokciach, ból mięśniowo-szkieletowy, zmęczenie, zmniejszenie masy ciała, gorączka, ból, obrzęk (w tym zatrzymanie płynów, obrzęk dziąseł, hiperwolemia, obrzęk stawów, obrzęk warg, obrzęk obwodowy i obrzęk okołooczodołowy), reakcje w miejscu wstrzyknięcia (w tym dyskomfort w miejscu wstrzyknięcia, rumień w miejscu wstrzyknięcia, krwotok w miejscu wstrzyknięcia, zapalenie w miejscu wstrzyknięcia, podrażnienie w miejscu wstrzyknięcia, złuszczanie w miejscu wstrzyknięcia, świąd w miejscu wstrzyknięcia, wysypka w miejscu wstrzyknięcia), dreszcze, zmniejszenie stężenia fibrynogenu, wydłużenie PTT, zwiększenie aktywności aminotransferaz (w tym zwiększenie aktywności ALT, zwiększenie aktywności AST), zwiększenie INR, zwiększenie aktywności GGTP.

Często: posocznica, zapalenie płuc, zakażenie wirusowe, krwotok (w tym krwotok spojówkowy, krwotok z nosa, krwiak, krwiomocz, krwotok z dolnego odcinka przewodu pokarmowego, krwotok okołooczodołowy, wybroczyny, krwotok z odbytu, krwiak podtwardówkowy i krwotok z pochwy), gorączka neutropeniczna, zespół erytrodyzestezji dłoniowo-podeszwowej, łysienie.

Przedawkowanie
Nie określono maks. tolerowanej dawki talkwetamabu. W przypadku przedawkowania należy obserwować pacjenta pod kątem wystąpienia objawów działań niepożądanych i natychmiast rozpocząć odpowiednie leczenie objawowe.

Ciąża i laktacja - Talkwetamab

Ciąża
Nie są dostępne dane dotyczące stosowania talkwetamabu u kobiet w ciąży ani dane z badań na zwierzętach pozwalających ocenić ryzyko jego stosowania w ciąży. Wiadomo, że ludzka IgG przenika przez łożysko po I trymestrze ciąży, dlatego talkwetamab potencjalnie może przenikać do rozwijającego się płodu. Wpływ talkwetamabu na rozwijający się płód jest nieznany.
Nie zaleca się stosowania talkwetamabu u kobiet w ciąży lub u kobiet w wieku rozrodczym niestosujących antykoncepcji. Kobiety w wieku rozrodczym powinny stosować skuteczną metodę antykoncepcji podczas leczenia i przez 3 mies. od przyjęcia ostatniej dawki talkwetamabu. Przed rozpoczęciem podawania leku należy upewnić się, że pacjentka w wieku rozrodczym nie jest w ciąży. Jeśli lek jest przyjmowany w czasie ciąży, u noworodków można spodziewać się zmniejszonej odpowiedzi immunologicznej na szczepionki. W związku z tym szczepienia noworodków szczepionkami zawierającymi żywe drobnoustroje, takimi jak szczepionka BCG, należy odłożyć do 4. tż.

Karmienie piersią
Nie wiadomo, czy talkwetamab przenika do pokarmu kobiecego. Ponieważ potencjał wystąpienia poważnych działań niepożądanych u niemowląt karmionych piersią jest nieznany, pacjentki nie powinny karmić piersią podczas leczenia talkwetamabem i przez co najmniej 3 mies. po podaniu ostatniej dawki.

Dawkowanie - Talkwetamab

Leczenie powinien rozpoczynać i nadzorować lekarz doświadczony w leczeniu szpiczaka mnogiego.

Przed rozpoczęciem leczenia należy rozważyć zastosowanie profilaktyki w celu zapobiegania zakażeniom.

S.c. we wstrzyknięciu w brzuch, alternatywnie w inne miejsce np. udo. Jeśli wymagane są wielokrotne podania, miejsca wstrzyknięcia powinny być oddalone od siebie o co najmniej 2 cm. Nie wolno wstrzykiwać w tatuaże, blizny lub obszary, w których skóra jest zaczerwieniona, posiniaczona, tkliwa, twarda lub uszkodzona.

W fazie stopniowego zwiększania dawki przed każdym podaniem leku stosować premedykację; 1–3 h przed każdą dawką należy podać glikokortykosteroid (deksametazon p.o. lub i.v. w dawce 16 mg lub odpowiednik), lek przeciwhistaminowy (difenhydramina p.o. lub i.v. w dawce 50 mg lub odpowiednik) i lek przeciwgorączkowy (paracetamol p.o. lub i.v. w dawce 650-1000 mg lub odpowiednik). Leki te należy również podawać przed kolejnymi dawkami talkwetamabu u tych pacjentów, którzy powtarzają schemat stopniowego zwiększania dawki z powodu opóźnienia podania dawki, lub u pacjentów, u których wystąpił CRS.

Lek podaje się w schemacie co 1 tydz. lub co 2 tyg. Schemat dawkowania 1 ×/tydz.: w 1. dniu 0,01 mg/kg mc., w 3. dniu 0,06 mg/kg mc., w 5. dniu 0,4 mg/kg mc.; dawki podawane w dniach 3. i 5. mogą być podane 2–4 dni po poprzedniej dawce i maks. do 7 dni po poprzedniej dawce, aby umożliwić ustąpienie działań niepożądanych. Następnie kontynuować podawanie 0,4 mg/kg mc. 1 ×/tydz., zachowując co najmniej 6-dniową przerwę między dawkami. U pacjentów stosujących lek zgodnie ze schematem dawkowania 1 ×/tydz., u których uzyskano odpowiednią odpowiedź kliniczną potwierdzoną w ≥2 kolejnych ocenach choroby, można rozważyć przejście na schemat dawkowania co 2 tyg. Schemat dawkowania 1 ×/2 tyg.: w 1. dniu 0,01 mg/kg mc., w 3. dniu 0,06 mg/kg mc., w 5. dniu 0,4 mg/kg mc., w 7. dniu 0,8 mg/kg mc., dawki podawane w dniach 3., 5. i 7. mogą być podane 2–4 dni po poprzedniej dawce i do 7 dni po poprzedniej dawce, aby umożliwić ustąpienie działań niepożądanych. Następnie kontynuować podawanie 0,8 mg/kg mc. 1 ×/2 tyg., zachowując co najmniej 12-dniową przerwę między dawkami.
Leczenie stosuje się do czasu wystąpienia progresji choroby lub niemożliwych do zaakceptowania objawów toksyczności.

W przypadku wystąpienia działań niepożądanych, może być konieczne opóźnienie podania dawki, czasowe wstrzymanie podawania leku, modyfikacja dawkowania lub trwałe zaprzestanie jego podawania. Szczegółowe informacje –patrz: zarejestrowane materiały producenta.

Nie ma konieczności dostosowania dawki u osób w podeszłym wieku, pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek oraz pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby.

Uwagi dla Talkwetamab

Ze względu na możliwość wystąpienia ICANS, pacjentom należy zalecić, aby nie prowadzili pojazdów ani nie obsługiwali maszyn podczas fazy zwiększania dawki talkwetamabu i przez 48 h po zakończeniu tej fazy oraz w przypadku ponownego wystąpienia jakichkolwiek objawów neurologicznych, do czasu ustąpienia objawów.

Preparaty na rynku polskim zawierające talkwetamab