Guanfacyna

Działanie - Guanfacyna

Mechanizm działania
Guanfacyna jest wybiórczym agonistą receptora adrenergicznego α_2A, wykazującym 15–20 razy większe powinowactwo do tego podtypu receptora niż do podtypów α_2B i α_2C. Jest lekiem pierwotnie opracowanym do leczenia nadciśnienia tętniczego. Poprzez stymulację receptorów α_2A hamuje przepływ impulsów układu współczulnego od ośrodka naczynioruchowego do serca i naczyń krwionośnych, czego skutkiem jest zmniejszenie obwodowego oporu naczyniowego, obniżenie ciśnienia tętniczego oraz spowolnienie akcji serca. Mechanizm działania guanfacyny w zespole ADHD nie został do końca ustalony, jest lekiem niestymulującym. Badania przedkliniczne wskazują, że guanfacyna moduluje przepływ sygnałów w obrębie kory przedczołowej i jąder podstawy, na drodze bezpośredniej modyfikacji transmisji synaptycznej noradrenaliny na receptorach adrenergicznych α_2A.

Farmakokinetyka
Po podaniu p.o. t_max guanfacyny u dzieci w wieku 6–17 lat wynosi 5 h. W badaniu z udziałem osób dorosłych wykazano zwiększenie c_max o ok. 75% i AUC o ok. 40% w przypadku przyjmowania leku z posiłkiem bogatotłuszczowym, w porównaniu do przyjęcia na czczo. Lek w umiarkowanym stopniu wiąże się z białkami osocza (ok. 70%). Metabolizm zachodzi z udziałem CYP3A4/5 na drodze oksydacji, po której następują reakcje II fazy – przyłączenia grupy siarczanowej i glukuronidacji. Głównym, nieaktywnym farmakologicznie metabolitem jest siarczan 3-hydroksy-guanfacyny.
Guanfacyna jest substratem izoenzymów CYP3A4 i CYP3A5. W badaniach na ludzkich mikrosomach wątrobowych wykazano, że guanfacyna nie hamuje aktywności innych istotnych izoenzymów cytochromu P-450 (CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP3A4, CYP3A5). Nie oczekuje się również, by była induktorem izoenzymów CYP3A, CYP1A2 i CYP2B6. Jak wynika z badań in vitro, guanfacyna jest substratem dla OCT1 i OCT2, ale nie dla BCRP, OATP1B1, OATP1B3, OAT1, OAT3, MATE1 ani MATE2. Guanfacyna nie jest inhibitorem BSEP, MRP2, OATP1B1, OATP1B3, OAT1, OAT3, OCT2 ani MATE2K, ale jest inhibitorem MATE1 i może być inhibitorem OCT1 w przypadku, gdy osiągnięte zostanie maksymalne stężenie w żyle wrotnej.
Eliminacja guanfacyny następuje głównie przez nerki na drodze filtracji i aktywnego wydalania z udziałem białka transportującego OCT2, jak również przez wątrobę. W aktywnym wydalaniu nerkowym pośredniczy białko transportujące OCT2. W postaci niezmienionej z moczem wydalane jest ok. 30% dawki, zaś główne metabolity obecne w moczu to glukuronid 3-hydroksy-guanfacyny, dihydrodiol guanfacyny i siarczan 3-hydroksy-guanfacyny. t_1/2 w fazie eliminacji guanfacyny wynosi ok. 18 h.
Farmakokinetyka guanfacyny jest podobna u dzieci (w wieku 6–12 lat) i młodzieży (w wieku 13–17 lat) z zespołem ADHD oraz u zdrowych dorosłych .

Szczególne grupy pacjentów
Nie przeprowadzono żadnych badań guanfacyny u dzieci <6. rż. z zespołem ADHD.
Ekspozycja ogólnoustrojowa guanfacyny nie zależy w istotny sposób od płci.
Brak dowodów, aby pochodzenie etniczne wpływało na farmakokinetykę guanfacyny.

Wskazania do stosowania - Guanfacyna

Leczenie zespołu nadpobudliwości psychoruchowej z deficytem uwagi (ADHD) u dzieci i młodzieży w wieku 6–17 lat, dla których leki stymulujące nie są odpowiednie, nie są tolerowane lub okazały się nieskuteczne. Lek można stosować wyłącznie jako część kompleksowego programu leczenia zespołu ADHD, który zazwyczaj obejmuje działania psychologiczne, edukacyjne i społeczne.

Przeciwwskazania stosowania - Guanfacyna

Nadwrażliwość na którykolwiek składnik preparatu.

Niedociśnienie tętnicze, bradykardia i omdlenia
Guanfacyna może powodować omdlenia, niedociśnienie tętnicze i bradykardię. W celu rozpoznania, czy u pacjenta występuje zwiększone ryzyko niedociśnienia tętniczego, bradykardii, wydłużenia odstępu QT i/lub zaburzeń rytmu serca, przed rozpoczęciem leczenia należy ocenić stan układu sercowo-naczyniowego pacjenta, w tym dokonać pomiaru ciśnienia tętniczego i częstości akcji serca oraz przeprowadzić wywiad rodzinny w kierunku nagłej śmierci sercowej i niewyjaśnionych zgonów. Na początku leczenia, w czasie dostosowywania i stabilizacji dawkowania należy kontrolować częstość akcji serca i ciśnienie tętnicze co najmniej 1 ×/tydz., po czym w 1. roku leczenia co 3 mies., a następnie co 6 mies.; w przypadku zmiany dawkowania kontrolę należy przeprowadzać częściej. Należy zachować ostrożność stosując guanfacynę u pacjentów z niedociśnieniem tętniczym, blokiem serca, bradykardią lub chorobą układu sercowo-naczyniowego w wywiadzie lub u których występowały omdlenia lub stany predysponujące do omdleń, takie jak niedociśnienie tętnicze, niedociśnienie ortostatyczne, bradykardia czy odwodnienie. Należy również zachować ostrożność w przypadku równoległego stosowania leków hipotensyjnych lub mogących obniżać ciśnienie tętnicze krwi, leków mogących spowalniać akcję serca albo leków mogących zwiększać ryzyko omdleń. Pacjentom należy zalecić picie dużej ilości płynów.

Zwiększenie ciśnienia tętniczego i częstości akcji serca po zaprzestaniu leczenia
Po zaprzestaniu leczenia guanfacyną może wystąpić wzrost ciśnienia tętniczego i przyspieszenie akcji serca, a po wprowadzeniu leku do obrotu, zgłaszano bardzo rzadkie przypadki encefalopatii nadciśnieniowej po nagłym przerwaniu leczenia. Kończąc leczenie, dawkę leku należy zmniejszać stopniowo, o nie więcej niż 1 mg co 3–7 dni, monitorując ciśnienie tętnicze i częstość pracy serca.

Odstęp QTc
W badaniach klinicznych, wydłużenie w stosunku do stanu wyjściowego odstępu QTc o >60 ms (skorygowane wg wzoru Fridericia i wzoru Bazzeta), wynosiło odpowiednio 0 (0,0%) oraz 2 (0,3%) u pacjentów w grupie placebo i 1 (0,1%) oraz 1 (0,1%) u pacjentów w grupie otrzymującej guanfacynę. Nie ma pewności, czy obserwacja ta ma znaczenie kliniczne. Należy zachować ostrożność przepisując guanfacynę pacjentom z wydłużeniem odstępu QT i czynnikami ryzyka zaburzeń rytmu serca typu torsade de pointes w wywiadzie (np. blok serca, bradykardia, hipokaliemia) oraz pacjentom przyjmującym leki wydłużające odstęp QT. Pacjentów tych należy poddać dalszej ocenie czynności serca na podstawie przeprowadzonej oceny klinicznej.

Sedacja i senność
Guanfacyna, szczególnie na początku leczenia, może wywoływać senność i sedację, które mogą utrzymywać się przez 2–3 tyg., a w niektórych przypadkach dłużej. Zaleca się dokładne monitorowanie i ocenę kliniczną pacjentów 1 ×/tydz. w trakcie dostosowywania i stabilizacji dawki, a następnie co 3 mies. w 1. roku leczenia.
Należy poinformować pacjentów o możliwości wystąpienia senności i sedacji, szczególnie na początku leczenia lub po zwiększeniu dawki. Jeżeli senność i sedacja utrzymują się lub zostaną uznane za klinicznie istotne, należy rozważyć zmniejszenie dawki lub przerwanie leczenia.
Przed jednoczesnym zastosowaniem guanfacyny z substancją działającą hamująco na OUN (np. alkohol, środki uspokajające, fenotiazyny, barbiturany, pochodne beznodiazepiny), należy wziąć pod uwagę ryzyko addytywnego działania sedacyjnego.

Myśli samobójcze
Po wprowadzeniu leku do obrotu zgłaszano przypadki zachowań samobójczych (w tym myśli samobójcze, próby samobójcze i próby samobójstwa zakończone zgonem) u pacjentów leczonych guanfacyną. W większości przypadków u tych pacjentów występowały zaburzenia psychiczne. Zaleca się, aby opiekunowie i lekarze monitorowali pacjentów pod kątem występowania objawów związanych z zachowaniami samobójczymi, w tym także podczas rozpoczynania leczenia, w trakcie dostosowywania dawki i odstawiania leku. Pacjentów i opiekunów należy zachęcać, aby w każdej chwili zgłaszali pracownikowi służby zdrowia wszelkie stany i sytuacje budzące niepokój.

Agresja
W badaniach klinicznych oraz po wprowadzeniu guanfacyny do obrotu zgłaszano u pacjentów zachowania agresywne lub wrogość. Pacjentów należy monitorować pod kątem występowania agresji.

Wpływ na wzrost, wagę i wskaźnik masy ciała (BMI)
U dzieci i młodzieży otrzymujących guanfacynę może wzrastać wartość wskaźnika BMI. Przed rozpoczęciem leczenia należy dokonać oceny klinicznej oraz pomiaru wzrostu, masy ciała i wskaźnika BMI; badanie powtarzać co 3 mies. przez 1. rok leczenia, następnie co 6. mies., a po każdej zmianie dawki - częściej.

Alkohol
W trakcie leczenia guanfacyną nie należy spożywać alkoholu.

Substancje pomocnicze
Preparatu zawierającego laktozę nie stosować u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, wrodzonym niedoborem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy.

Interakcje - Guanfacyna

Substraty MATE1
W warunkach in vitro guanfacyna jest inhibitorem MATE1. Nie można wykluczyć, że hamowanie MATE1 ma znaczenie kliniczne. Równoległe stosowanie z guanfacyną, może skutkować zwiększeniem stężenia substratów MATE1 w osoczu.

Substraty OCT1
Z badań in vitro wynika, że guanfacyna może hamować OCT1 w przypadku osiągnięcia maksymalnego stężenia w żyle wrotnej. Jednoczesne stosowanie guanfacyny i substratów OCT1, które charakteryzują się podobnymi wartościami t_max (np. metformina), może prowadzić do zwiększenia wartości c_max tych leków.

Leki wydłużające odstęp QT
Guanfacyna spowalnia akcję serca, dlatego, ze względu na ryzyko sumowania się działania farmakologicznego, zwykle nie zaleca się jednoczesnego stosowania guanfacyny z lekami powodującymi wydłużenie odstępu QT.

Inhibitory CYP3A4 i CYP3A5
Ketokonazol powodował zwiększenie c_max i AUC równolegle stosowanej guanfacyny odpowiednio 2- i 3-krotnie. Inne inhibitory CYP3A4/5 mogą działać podobnie, zwiększając stężenie guanfacyny w osoczu i w konsekwencji zwiększając ryzyko działań niepożądanych, takich jak niedociśnienie tętnicze, bradykardia czy sedacja. Należy zachować ostrożność, stosując guanfacynę u pacjentów przyjmujących ketokonazol i inne umiarkowanie silne i silne inhibitory CYP3A4/5; zaleca się zmodyfikowanie dawkowania guanfacyny.

Induktory CYP3A4
Ryfampicyna powodowała zmniejszenie c_max i AUC równolegle podawanej guanfacyny odpowiednio o 54% i 70%. Inne induktory CYP3A4 mogą działać podobnie, zmniejszając stężenie guanfacyny w osoczu i w konsekwencji osłabiając jej działanie farmakologiczne. Stosując guanfacynę jednocześnie z induktorem CYP3A4, zaleca się zmodyfikowanie dawkowania guanfacyny.

Substraty CYP3A4/5
Guanfacyna może zwiększać stężenie osoczowe równolegle stosowanych leków, będących substratami CYP3A4/5.

Kwas walproinowy
Równoległe stosowanie guanfacyny i kwasu walproinowego może powodować zwiększenie stężenia kwasu walproinowego. Mechanizm tej interakcji nie jest znany, jednak, ponieważ oba leki są metabolizowane na drodze glukuronidacji, może występować inhibicja kompetycyjna. W przypadku jednoczesnego stosowania tych leków, należy monitorować pacjenta pod kątem potencjalnego działania addytywnego na OUN, rozważyć monitorowanie stężenia kwasu walproinowego w osoczu, a także rozważyć dostosowanie dawkowania obu leków.

Leki hipotensyjne
Należy zachować ostrożność, stosując guanfacynę jednocześnie z lekami przeciwnadciśnieniowymi ze względu na możliwe sumowanie się działania farmakodynamicznego i zwiększenie ryzyka niedociśnienia tętniczego i omdleń.

Substancje hamująco na OUN
Należy zachować ostrożność stosując guanfacynę jednocześnie z substancjami działającymi hamująco na OUN (np. alkohol, leki uspokajające, leki nasenne, pochodne benzodiazepiny, barbiturany, leki przeciwpsychotyczne), ze względu na możliwe sumowanie się działania farmakodynamicznego oraz ryzyko wystąpienia sedacji i senności.

Metylofenidat
W badaniu interakcji, podawane jednocześnie guanfacyna oraz metylofenidat w postaci tabl. o przedłużonym uwalnianiu (technologia OROS) nie wpływały wzajemnie na swoją farmakokinetykę.

Lisdeksamfetamina
W badaniu interakcji, podawanie guanfacyny jednocześnie z dimesylanem lisdeksamfetaminy powodowało zwiększenie c_max guanfacyny w osoczu o 19%, a jej AUC o 7%; zmiany te nie zostały uznane za znaczące klinicznie. W badaniu tym nie zaobserwowano zmiany ekspozycji na d-amfetaminę.

Interakcje z pokarmem
Guanfacyny nie należy podawać razem z pokarmami bogatymi w tłuszcze ze względu na zwiększenie ekspozycji na guanfacynę.

Działania niepożądane - Guanfacyna

Do najczęściej zgłaszanych działań niepożądanych należą: senność (40,6%), ból głowy (27,4%), zmęczenie (18,1%), ból w nadbrzuszu (12,0%) i sedacja (10,2%). Do często zgłaszanych najcięższych działań niepożądanych należą: niedociśnienie tętnicze (3,2%), zwiększenie masy ciała (2,9%), bradykardia (1,5%) oraz omdlenia (0,7%). Działania niepożądane senność i sedacja występowały głównie na początku leczenia i zazwyczaj mogą utrzymywać się przez 2–3 tyg., a w niektórych przypadkach dłużej.

Bardzo często: senność, ból głowy, ból brzucha, zmęczenie.
Często: depresja, lęk, chwiejność emocjonalna, bezsenność, budzenie się w nocy, koszmary senne, sedacja, zawroty głowy, letarg, bradykardia, niedociśnienie tętnicze, niedociśnienie ortostatyczne, wymioty, biegunka, nudności, zaparcia, uczucie dyskomfortu w żołądku, suchość błony śluzowej jamy ustnej, wysypka, mimowolne moczenie się, drażliwość, obniżone ciśnienie tętnicze, zwiększenie masy ciała.
Niezbyt często: nadwrażliwość, pobudzenie, agresja, omamy, drgawki, omdlenie, utrata przytomności, zawroty głowy przy zmianie pozycji ciała, blok AV I stopnia, częstoskurcz, zatokowe zaburzenia rytmu serca, bladość, astma, niestrawność, świąd, częstomocz, astenia, ból w klatce piersiowej, podwyższone ciśnienie tętnicze, spowolnienie akcji serca, zwiększenie aktywności ALT.
Rzadko: hipersomnia, nadciśnienie tętnicze, złe samopoczucie.
Bardzo rzadko: encefalopatia nadciśnieniowa.
Z nieznaną częstością: zaburzenia erekcji.

Przedawkowanie
Objawy przedawkowania mogą obejmować: niedociśnienie tętnicze, początkowy wzrost ciśnienia tętniczego, bradykardię, letarg, depresję oddechową, może wystąpić również niestabilność hemodynamiczna. Leczenie objawowe i podtrzymujące; można rozważyć płukanie żołądka, jeśli przeprowadzone zostanie w niedługim czasie po zażyciu leku; przydatne może być podanie węgla aktywnego w celu ograniczenia wchłaniania. W przypadku wystąpienia letargu u pacjentów pediatrycznych, chorych należy obserwować pod kątem wystąpienia poważniejszych skutków toksyczności, takich jak śpiączka, bradykardia i niedociśnienie tętnicze. Obserwacja powinna trwać do 24 h ze względu na możliwość opóźnionego wystąpienia wymienionych objawów. Dializa nie jest skutecznym sposobem usuwania guanfacyny z organizmu.

Ciąża i laktacja - Guanfacyna

Ciąża
Brak danych lub istnieją tylko ograniczone dane dotyczące stosowania guanfacyny u kobiet w ciąży. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję. Nie zaleca się stosowania guanfacyny u kobiet w ciąży ani u kobiet w wieku rozrodczym niestosujących skutecznej metody antykoncepcji.

Karmienie piersią
Nie wiadomo, czy guanfacyna lub jej metabolity przenikają do pokarmu kobiecego. Wykazano przenikanie leku i jego metabolitów do mleka samic zwierząt. Nie można wykluczyć zagrożenia dla dzieci karmionych piersią. Należy podjąć decyzję, czy przerwać karmienie piersią, czy przerwać stosowanie leku, biorąc pod uwagę korzyści z karmienia piersią dla dziecka i korzyści z leczenia dla matki.

Dawkowanie - Guanfacyna

Przed przepisaniem leku należy przeprowadzić odpowiednie badania oraz wywiad, w tym wywiad rodzinny pod kątem zwiększonego ryzyka wystąpienia senności i sedacji, niedociśnienia tętniczego i bradykardii, zaburzeń rytmu serca z wydłużeniem odstępu QT oraz zwiększenia masy ciała/otyłości. Badanie powinno obejmować ocenę układu sercowo-naczyniowego, z pomiarem ciśnienia tętniczego krwi oraz częstości akcji serca, kompletną dokumentację dotyczącą jednocześnie stosowanych leków, wcześniejszych i obecnie współistniejących zaburzeń lub objawów psychicznych, przypadków występowania w rodzinie nagłej śmierci sercowej i niewyjaśnionych zgonów oraz dokładny pomiar wzrostu i wagi dziecka przed rozpoczęciem leczenia odnotowany w karcie rozwoju. Ocenę kliniczną należy następnie przeprowadzać regularnie w trakcie leczenia. W okresie dostosowywania dawki należy 1 ×/tydz. kontrolować, czy nie wystąpiły przedmiotowe lub podmiotowe objawy senności i sedacji, niedociśnienia tętniczego i bradykardii. W 1. roku leczenia co najmniej 1 ×/3 mies. należy skontrolować pacjenta w pod kątem wystąpienia senności i sedacji, niedociśnienia tętniczego, bradykardii, zwiększenia masy ciała i/lub ryzyka otyłości. Następnie badania kontrolne należy przeprowadzać co 6 mies., a po każdej zmianie dawkowania – częściej.

P.o.; tabl. przyjmować w całości, niezależnie od posiłków, jednak nie należy przyjmować preparatu z pokarmami bogatotłuszczowymi, ze względu na zwiększone narażenie na lek; nie podawać z sokiem grejpfrutowym.

Początkowo 1 mg 1 ×/d rano lub wieczorem, następnie dawkę można zwiększać maks. o 1 mg/tydz., indywidualnie w zależności od odpowiedzi na leczenie i tolerancji leku. Zwykle dawka zalecana dawka podtrzymująca wynosi 0,05–0,12 mg/kg mc./d.

Dawka maks. u dzieci w wieku 6–12 lat o mc. ≥25 kg wynosi 4 mg/d.
Dawka maks. u młodzieży w wieku 12–17 lat w zależności od masy ciała wynosi: 4 mg (34–41,4 kg mc.), 5 mg (41,5–49,4 kg mc.), 6 mg (49,5–58,4 kg) lub 7 mg (≥58,5 kg mc.).

Należy okresowo weryfikować potrzebę długotrwałego stosowania leku, a także podejmować próby zakończenia leczenia. Lek należy odstawiać stopniowo, monitorując ciśnienie tętnicze i tętno.

W przypadku równoległego stosowania z silnymi lub umiarkowanymi inhibitorami CYP3A, zaleca się zmniejszenie dawki guanfacyny o 50%; konieczne może być dalsze dostosowanie dawki.
W przypadku równoległego stosowania z silnymi induktorami CYP3A, w razie potrzeby można rozważyć ponowne stopniowe zwiększanie dawki, aż do dawki maks.; po zakończeniu leczenia induktorem enzymów zaleca się ponowne stopniowe zmniejszenie dawki guanfacyny w kolejnych tygodniach.

Brak danych dotyczących stosowania leku w leczeniu ADHD u dorosłych.

U pacjentów z niewydolnością wątroby różnego stopnia oraz u pacjentów z ciężką (GFR 29–15 ml/min) lub krańcową niewydolnością nerek (GFR<15 ml/min lub pacjenci wymagający dializoterapii) może być konieczne zmniejszenie dawki. Brak danych dotyczących wpływu zaburzeń czynności wątroby lub nerek na parametry farmakokinetyczne guanfacyny u pacjentów pediatrycznych w wieku 6–17 lat.

Nie określono dotychczas bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności guanfacyny u dzieci w wieku <6 lat.

Uwagi dla Guanfacyna

Guanfacyna może wywierać umiarkowany lub silny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Lek może powodować zawroty głowy i senność, szczególnie na początku leczenia, obserwowano również omdlenia. Pacjentów należy uprzedzić o możliwości wystąpienia tych działań niepożądanych oraz pouczyć, aby w razie ich wystąpienia nie podejmowali aktywności wymagających znacznych zdolności psychomotorycznych. Odradza się obsługę ciężkiego sprzętu, prowadzenie pojazdów czy jazdę na rowerze, dopóki nie będzie wiadomo, jak pacjent reaguje na leczenie.

Preparaty na rynku polskim zawierające guanfacyna