Atogepant

Działanie - Atogepant

Atogepant jest antagonistą peptydu związanego z genem kalcytoniny (CGRP), wykazującym powinowactwo do kilku receptorów z rodziny receptorów kalcytoniny/CGRP. Niekliniczne badania wiązania z receptorami i badania czynnościowe in vitro wskazują na udział więcej niż jednego typu receptorów w działaniach farmakologicznych atogepantu. Ze względu na istotne klinicznie stężenie atogepantu w osoczu (c_max >20 nM dla dawki 60 mg) oraz fakt, że uważa się, że receptory CGRP i amyliny-1 biorą udział w patofizjologii migreny, hamujące działanie atogepantu na te receptory (wartość Ki odpowiednio 26 pM i 2,4 nM) może mieć znaczenie kliniczne. Dokładny mechanizm działania atogepantu w profilaktyce migreny pozostaje jednak do ustalenia.

Farmakokinetyka
Po podaniu p.o. farmakokinetyka w zakresie dawek do 170 mg/d jest liniowa, bez akumulacji leku w organizmie. c_max wynosi ok. 1–2 h. Po podaniu leku podczas posiłku bogatego w tłuszcze, wartości AUC i c_max zmniejszały się o odpowiednio ok. 18% i 22% bez wpływu na medianę t_max. W badaniach klinicznych dotyczących skuteczności atogepant podawano niezależnie od posiłków. Lek wiąże się z białkami osocza, frakcja niezwiązanego atogepantu w ludzkim osoczu wyniosła około 4,7%. Lek jest metabolizowany głównie z udziałem izoenzymu CYP3A4. W osoczu największy odsetek stanowił związek macierzysty (atogepant) oraz metabolit w postaci koniugatu glukuronidowego (M23). t_1/2 w fazie eliminacji wynosi ok. 11 h. Po podaniu p.o. zdrowym mężczyznom pojedynczej dawki 50 mg atogepantu znakowanego izotopem 14C, odpowiednio 42% i 5% dawki zostało odzyskane w postaci niezmienionej w kale i moczu.

Szczególne grupy pacjentów

Zaburzenia czynności nerek
Nerkowa droga eliminacji odgrywa niewielką rolę w usuwaniu atogepantu. Na podstawie populacyjnej analizy farmakokinetycznej nie stwierdzono istotnych różnic w farmakokinetyce atogepantu u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (CrCl 30–89 ml/min) w porównaniu z osobami z prawidłową czynnością nerek (CrCl ≥90 ml/min). Ponieważ nie przeprowadzono oceny u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek i schyłkową niewydolnością nerek (ESRD, CrCl <30 ml/min), u tych pacjentów zaleca się zmniejszenie dawki.

Zaburzenia czynności wątroby
W przypadku pacjentów z występującymi wcześniej łagodnymi (klasy A w skali Childa i Pugha), umiarkowanymi (klasy B w skali Childa i Pugha) lub ciężkimi (klasy C w skali Childa i Pugha) zaburzeniami czynności wątroby, całkowita ekspozycja na atogepant uległa zwiększeniu o odpowiednio 24%, 15% i 38%. Ekspozycja na niezwiązany atogepant była jednak ok. 3-krotnie większa u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby. Należy unikać stosowania atogepantu u osób z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby.

Na podstawie populacyjnej analizy farmakokinetycznej nie stwierdzono istotnego wpływu płci, rasy ani masy ciała na farmakokinetykę (c_max i AUC) atogepantu.

Wskazania do stosowania - Atogepant

Migrena
Profilaktyka migreny u osób dorosłych, u których występują co najmniej 4 dni z migreną w miesiącu.

Przeciwwskazania stosowania - Atogepant

Nadwrażliwość na którykolwiek składnik preparatu.

Ciężkie reakcje nadwrażliwości
Podczas stosowania atogepantu zgłaszano ciężkie reakcje nadwrażliwości (m.in. anafilaksję, duszność, wysypkę, świąd, pokrzywkę i obrzęk twarzy). Występowały one najczęściej w ciągu 24 h od rozpoczęcia leczenia, jednak niektóre reakcje nadwrażliwości mogą wystąpić kilka dni po podaniu. Należy poinformować pacjenta o ryzyku i objawach nadwrażliwości, a w przypadku wystąpienia tych działań niepożądanych odstawić atogepant i wdrożyć odpowiednie leczenie.

Zaburzenia czynności wątroby
Nie zaleca się stosowania atogepantu u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby.

Interakcje - Atogepant

W warunkach in vitro atogepant nie jest inhibitorem enzymów CYP3A4, 1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, MAO-A ani UGT1A1 w stężeniach istotnych klinicznie. Atogepant nie jest również induktorem enzymów CYP1A2, CYP2B6 ani CYP3A4 w stężeniach istotnych klinicznie.

Atogepant jest substratem P-gp, BCRP, OATP1B1, OATP1B3 i OAT1. Atogepant nie jest substratem OAT3, OCT2 ani MATE1. Atogepant nie jest inhibitorem P-gp, BCRP, OAT1, OAT3, NTCP, BSEP, MRP3 ani MRP4 w stężeniach istotnych klinicznie. Atogepant jest słabym inhibitorem OATP1B1, OATP1B3, OCT1 i MATE1, ale nie oczekuje się interakcji istotnych klinicznie.

Inhibitory CYP3A4
Silne inhibitory izoenzymu CYP3A4 (np. ketokonazol, itrakonazol, klarytromycyna, rytonawir) mogą znacznie zwiększać ogólnoustrojową ekspozycję na atogepant.
W przypadku równoległego stosowania atogepantu z itrakonazolem u zdrowych ochotników, ekspozycja na atogepant zwiększała się w sposób istotny klinicznie (2,15-krotne zwiększenie wartości c_max, 5,5-krotne zwiększenie wartości AUC). W przypadku równoległego stosowania silnych inhibitorów CYP3A4 zaleca się dostosowanie dawkowania atogepantu.
Nie oczekuje się, aby zmiany w ekspozycji na atogepant podczas równoczesnego podawania ze słabymi lub umiarkowanymi inhibitorami enzymu CYP3A4 miały istotne znaczenie kliniczne.

Inhibitory transporterów
Inhibitory polipeptydu transportującego aniony organiczne (OATP) (np. ryfampicyna, cyklosporyna, rytonawir) mogą znacznie zwiększać ogólnoustrojową ekspozycję na atogepant.
W przypadku jednoczesnego podania zdrowym ochotnikom atogepantu z pojedynczą dawką ryfampicyny, ekspozycja na etogepant zwiększała się w sposób istotny klinicznie (2,23-krotne zwiększenie wartości c_max, 2,85-krotne zwiększenie wartości AUC). W przypadku równoległego stosowania silnych inhibitorów OATP zaleca się dostosowanie dawkowania.

Induktory CYP3A4
Jednoczesne podawanie zdrowym ochotnikom atogepantu z ryfampicyną (silny induktor CYP3A4) w stanie stacjonarnym, powodowało istotne zmniejszenie ekspozycji na atogepant (zmniejszenie c_max o 30% i AUC o 60%).
Jednoczesne podawanie atogepantu z topiramatem (słaby induktor CYP3A4) w stanie stacjonarnym, powodowało zmniejszenie ekspozycji na atogepant (zmniejszenie c_max o 24% i AUC o 25%).

Inne leki
Nie stwierdzono interakcji farmakokinetycznych w przypadku równoległego podawania atogepantu z takimi lekami, jak: etynyloestradiol z lewonorgestrelem (doustne środki antykoncepcyjne), paracetamol, naproksen, sumatryptan lub ubrogepant. Równoczesne stosowanie z famotydyną lub esomeprazolem nie powodowało istotnych klinicznie zmian ekspozycji na atogepant.

Działania niepożądane - Atogepant

Najczęściej obserwowanymi działaniami niepożądanymi leku były nudności (9%), zaparcia (8%) i zmęczenie/senność (5%). Większość działań miała nasilenie łagodne lub umiarkowane. Działaniem niepożądanym, które najczęściej prowadziło do przerwania leczenia, były nudności.

Często: zmniejszenie apetytu, nudności, zaparcia, zmęczenie/senność, zmniejszenie masy ciała (zmniejszenie masy ciała o co najmniej 7% w którymkolwiek punkcie czasowym badania klinicznego).

Niezbyt często: zwiększenie aktywności AST lub ALT.

Częstość nieznana: reakcje nadwrażliwości (np. anafilaksja, duszność, wysypka, świąd, pokrzywka, obrzęk twarzy).

Przedawkowanie
W badaniach klinicznych atogepant podawano w pojedynczych dawkach do maksymalnie 300 mg oraz w postaci dawek wielokrotnych wynoszących do 170 mg 1 ×/d. Działania niepożądane były porównywalne do obserwowanych podczas stosowania mniejszych dawek i nie stwierdzono swoistych działań toksycznych. Nie jest znane antidotum w razie przedawkowania atogepantu. Leczenie przedawkowania powinno obejmować ogólne środki wspomagające, w tym monitorowanie parametrów życiowych i obserwację stanu klinicznego pacjenta.

Ciąża i laktacja - Atogepant

Ciąża
Istnieją ograniczone dane dotyczące stosowania atogepantu u kobiet w ciąży. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję. Nie zaleca się stosowania atogepantu u kobiet w ciąży ani u kobiet w wieku rozrodczym niestosujących skutecznej antykoncepcji.

Karmienie piersią
Dane farmakokinetyczne po podaniu pojedynczej dawki wykazały minimalne przenikanie atogepantu do pokarmu kobiecego. Brak danych dotyczących wpływu atogepantu na karmione piersią dzieci oraz wpływu atogepantu na laktację. Należy rozważyć korzyści rozwojowe i zdrowotne wynikające z karmienia piersią wraz z kliniczną potrzebą matki do stosowania atogepantu oraz potencjalne działania niepożądane u niemowląt karmionych piersią spowodowane przez atogepant lub chorobę matki.
W badaniu z udziałem 12 zdrowych kobiet karmiących piersią, którym podano pojedynczą dawkę atogepantu 60 mg p.o. między 1 a 6 mies. po porodzie, największe stężenie leku w pokarmie kobiecym wystąpiło między 1 a 3 h po podaniu. c_max i AUC atogepantu w pokarmie kobiecym były mniejsze o ok. 93% od stężenia w osoczu kobiet. Średnia względna dawka dla dzieci wynosiła około 0,19% (0,06–0,33%) dawki dostosowanej do masy ciała matki przy średnim stosunku pokarmu do osocza wynoszącym 0,08 (0,02–0,1). Łączna ilość atogepantu, który przeniknąłdo pokarmu kobiecego w ciągu 24 h była minimalna i wynosiła <0,01 mg.

Dawkowanie - Atogepant

P.o., niezależnie od posiłku; tabl. przyjmować w całości.

Dorośli
60 mg 1 ×/d.

Modyfikacje dawkowania
W przypadku równoległego stosowania silnych inhibitorów CYP3A4 lub silnych inhibitorów OATP oraz u osób z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny ≤29 ml/min) zaleca się dawkę 10 mg 1 ×/d (u osób poddawanych dializoterapii lek należy podawać po dializie).

Nie ma konieczności dostosowywania dawkowania u osób w podeszłym wieku oraz osób z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby lub nerek; u osób z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby nie zaleca się stosowania leku.

Młodzież i dzieci
Brak danych dotyczących stosowania leku u osób w wieku <18 lat.

Uwagi dla Atogepant

Atogepant nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. U niektórych pacjentów jako działanie niepożądane może występować senność. Pacjenci powinni zachować ostrożność do czasu uzyskania wystarczającej pewności, że lek nie wpływa niekorzystnie na ich sprawność psychomotoryczną.

Preparaty na rynku polskim zawierające atogepant