Czynnik XIII

Działanie - Czynnik XIII

Mechanizm działania
Czynnik XIII jest glikoproteiną, enzymem transglutaminazą, katalizującym, w obecności jonów wapnia, jedną z ostatnich reakcji w kaskadzie krzepnięcia, polegającą na połączeniu grupy aminowej lizyny z glutaminą, prowadząc do krzyżowego połączenia cząsteczek fibryny. W wyniku tej reakcji powstaje nierozpuszczalny w wodzie skrzep. W organizmie występuje jako białko osocza oraz w postaci wewnątrzkomórkowej. Wewnątrzkomórkowa postać czynnika XIII w płytkach krwi wiąże substraty biorące udział w procesach adhezji i agregacji płytek, w monocytach i makrofagach czynnik XIII pośredniczy w fagocytozie. W badaniach na modelach mysich wykazano udział wewnątrzkomórkowej postaci czynnika XIII obecnego w leukocytach w gojeniu tkanek. W licznych badaniach wykazano również ważną rolę wewnątrzkomórkowej postaci czynnika XIII w warstwie labiryntowej łożyska, gdzie współuczestniczy w wytwarzaniu ścisłych połączeń między macicą i łożyskiem.
Prawidłowa aktywność czynnika XIII mieści się w przedziale 50–220%, jednak do zachowania prawidłowej hemostazy wystarczająca jest aktywność rzędu 5%. Wrodzony niedobór czynnika XIII dziedziczy się jako cecha autosomalna recesywna. Występuje z częstością 1/kilka mln populacji ogólnej. Ciężki niedobór czynnika XIII stwierdza się przy aktywności <1%. U chorych z niedoborem czynnika XIII, z uwagi na wtórny rozpad nieprawidłowo utworzonego skrzepu, kliniczne objawy krwawienia pojawiają się w ok. 24–48 h po wystąpieniu czynnika je wywołującego. W przypadkach niedoboru <1% dochodzi do krwawień z kikuta pępowiny, krwawień po obrzezaniu, krwawień z dziąseł, tworzenia się krwiaków w tkankach miękkich, powstawania pseudoguzów, a także zaburzeń procesu gojenia się ran. Groźnym powikłaniem, występującym u ok. 30% pacjentów z ciężkim niedoborem czynnika XIII, są krwotoki mózgowe, które stanowią najczęstszą przyczynę zgonu tych chorych. Do objawów obserwowanych u kobiet należą nawracające poronienia, u mężczyzn — oligospermia i bezpłodność.
W przypadku wrodzonego niedoboru czynnika XIII celem leczenia jest przywrócenie aktywności czynnika XIII >5%, zapewniającej efektywną homeostazę, poprzez substytucję egzogennego czynnika XIII. W badaniach klinicznych obejmujących pacjentów <18. rż. z wrodzonym niedoborem czynnika XIII, profilaktyczne podawanie preparatu egzogennego czynnika XIII, pochodzącego od dawców osocza, co 28 dni było skuteczne w podtrzymywaniu minimalnych poziomów aktywności czynnika XIII w zakresie 5–20%.

Farmakokinetyka
U pacjentów z wrodzonym niedoborem czynnika IX, t_1/2 endogennego czynnika XIII szacuje się na 6,6 ± 2,29 dni. Egzogenny czynnik XIII jest metabolizowany w taki sam sposób jak endogenny, u dorosłych jego t_max wynosi 1,2 h (zakres 0,7–4,2 h), natomiast t_1/2 – 7,8 dni (zakres 3,1–11,02 dni). W badaniach farmakokinetycznych u dzieci, egzogenny czynnik XIII wykazuje krótszy t_1/2 i szybszy klirens niż u dorosłych. Jednak ponieważ we wszystkich grupach wiekowych dawkowanie jest ustalane indywidualnie w oparciu o masę ciała pacjenta i minimalne poziomy aktywności czynnika XIII, nie ma potrzeby ustalania dawkowania w zależności od wieku.

Wskazania do stosowania - Czynnik XIII

Profilaktyka wrodzonego niedoboru czynnika XIII oraz postępowanie okołooperacyjne w celu leczenia krwawień podczas zabiegów chirurgicznych u dorosłych, dzieci i młodzieży z wrodzonym niedoborem czynnika XIII.

Przeciwwskazania stosowania - Czynnik XIII

Nadwrażliwość na którykolwiek składnik preparatu.

Nadwrażliwość
W związku ze stosowaniem egzogennego czynnika XIII pochodzącego od dawców osocza, mogą wystąpić reakcje nadwrażliwości typu alergicznego. Jeżeli objawy nadwrażliwości (takie jak: wysypka, uogólniona pokrzywka, ucisk w klatce piersiowej, świszczący oddech, hipotensja lub anafilaksja) wystąpią, należy natychmiast przerwać infuzję czynnika XIII. W przypadku wstrząsu należy wdrożyć odpowiednie leczenie. Pacjentom ze stwierdzoną nadwrażliwością na preparat egzogennego czynnika XIII (z objawami takimi jak: uogólniona pokrzywka, wysypka, spadek ciśnienia tętniczego, duszność), można podawać profilaktycznie leki przeciwhistaminowe i kortykosteroidy.

Zakrzepica
W przypadkach świeżej zakrzepicy, należy zachować ostrożność z powodu fibrynostabilizacyjnego efektu czynnika XIII.

Immunogenność
U pacjentów przyjmujących czynnik XIII pochodzący od dawców osocza odnotowano tworzenie się przeciwciał neutralizujących (inhibitorów) przeciwko czynnikowi XIII. Należy monitorować pacjentów pod kątem możliwego wytworzenia tych przeciwciał, ponieważ ich obecność może przejawiać się jako niewłaściwa odpowiedź na leczenie. Jeżeli nie osiągnięto oczekiwanych poziomów aktywności osoczowego czynnika XIII lub pojawiło się krwawienie podczas stosowanej profilaktyki, należy oznaczyć stężenie przeciwciał neutralizujących.

Zawartość sodu
Preparat egzogennego czynnika XIII pochodzącego od dawców osocza zawiera sód w ilościach, które mogą być istotne dla osób kontrolujących zawartość tego pierwiastka w diecie.

Ryzyko przeniesienia czynników zakaźnych
Standardowe postępowanie zabezpieczające przed przenoszeniem zakażeń podczas podawania preparatów otrzymywanych z krwi lub osocza ludzkiego obejmuje: selekcję dawców, badanie pojedynczych donacji i pul osocza na obecność markerów wirusów oraz zastosowanie skutecznych metod inaktywacji lub usuwania wirusów w czasie procesu wytwarzania. Pomimo tego, nie można całkowicie wykluczyć możliwości przeniesienia czynników zakaźnych. To ryzyko dotyczy także nieznanych lub nowo odkrytych wirusów i innych czynników zakaźnych. Wymienione środki zabezpieczające są uważane za skuteczne w stosunku do wirusów otoczkowych takich jak: HIV, HBV, HCV oraz wirusów bezotoczkowych takich jak HAV i parwowirus B19. Zaleca się, aby przy każdym podawaniu pacjentowi, odnotować nazwę oraz numer serii preparatu. Należy rozważyć odpowiednie szczepienie (przeciw WZW typu A i B) u pacjentów otrzymujących regularnie lub okresowo preparaty pochodzące z osocza ludzkiego.

Interakcje - Czynnik XIII

Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji.

Działania niepożądane - Czynnik XIII

Rzadko: reakcje alergiczno- anafilaktyczne (uogólniona pokrzywka, wysypka, zmniejszenie ciśnienia tętniczego, duszność), zwiększenie temperatury ciała.
Bardzo rzadko: pojawienie się inhibitorów czynnika XIII.

Profil bezpieczeństwa u dzieci i młodzieży nie różni się od zaobserwowanego w badaniach klinicznych u dorosłych.

Przedawkowanie
Nie odnotowano przypadków przedawkowania.

Ciąża i laktacja - Czynnik XIII

Ciąża
Ograniczone dane kliniczne dotyczące stosowania u ciężarnych egzogennego czynnika XIII pochodzącego od dawców osocza nie wykazały żadnych negatywnych skutków związanych z ciążą oraz rozwojem embrionalnym i poporodowym. Preparat może być zastosowany w czasie ciąży, jeśli wystąpi taka konieczność.

Karmienie piersią
Nie wiadomo w jakim stopniu egzogenny czynnik XIII pochodzący od dawców osocza przenika do pokarmu kobiecego, jednak biorąc pod uwagę jego dużą masę cząsteczkową, prawdopodobieństwo wydzielania z pokarmem kobiecym jest bardzo małe, a ze względu na to, że jest białkiem, również absorpcja jego nienaruszonych cząsteczek przez noworodka jest mało prawdopodobna. Preparat egzogennego czynnika XIII pochodzącego od dawców osocza można stosować podczas karmienia piersią.

Dawkowanie - Czynnik XIII

Dawkowanie powinno być dostosowywane indywidualnie w zależności od masy ciała, wyników badań laboratoryjnych oraz stanu klinicznego pacjenta. Ilość preparatu przeznaczoną do podania i częstość podawania dawek należy dostosować do skuteczności klinicznej u poszczególnych pacjentów.

I.v., z szybkością komfortową dla pacjenta, ≤4 ml/min.

Rutynowa profilaktyka
Dawka początkowa 40 j.m./kg mc. Dalsze dawkowanie powinno być ustalane w oparciu o bieżący poziom aktywności czynnika XIII. Dawki należy podawać w odstępach 28-dniowych (4 tyg.) w celu utrzymania minimalnej aktywności czynnika XIII na poziomie ok. 5–20%. Dawkowanie zaleca się dostosowywać o 5 j.m./kg mc., biorąc pod uwagę minimalny poziom aktywności czynnika XIII, w oparciu o specyficzny, czuły test stosowany do oznaczania poziomu czynnika XIII, oraz kliniczny stan pacjenta.

Profilaktyka przedoperacyjna
W przypadku planowanego zabiegu operacyjnego, ewentualne podanie dodatkowej dawki zależy od czasu jaki upłynął od ostatniej dawki zastosowanej w rutynowej profilaktyce: 21.–28. dzień od ostatniej dawki – należy podać pacjentowi pełną dawkę bezpośrednio przed zabiegiem chirurgicznym, a kolejną dawkę profilaktyczną – 28 dni później; 8.–21. dzień od ostatniej dawki– dodatkową dawkę (pełną lub częściową) można podać przed zabiegiem chirurgicznym, a jej wielkość powinna być uzależniona od poziomu aktywności czynnik XIII pacjenta, jego stanu klinicznego i dobrana zgodnie z t_1/2 podawanego preparatu; ≤7 dni od ostatniej dawki – dodatkowe podanie może nie być potrzebne. Wszyscy pacjenci powinni być ściśle monitorowani podczas zabiegu chirurgicznego i po nim. W przypadku poważnych zabiegów chirurgicznych oraz dużych krwawień celem powinno być osiągnięcie poziomu zbliżonego do prawidłowych wartości (70–140% u osób zdrowych).

Dzieci i młodzież
Dawkowanie i sposób podawania u dzieci i młodzieży również jest oparte o masę ciała i w związku z tym nie różni się od zalecanego dla dorosłych.

Osoby w podeszłym wieku
Dawkowanie i sposób podawania u pacjentów w wieku >65 lat nie zostały udokumentowane w badaniach klinicznych.

Uwagi dla Czynnik XIII

Nie prowadzono badań dotyczących wpływu na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

Preparaty na rynku polskim zawierające czynnik XIII