Ruksolitynib (opis profesjonalny)

Działanie - Ruksolitynib

Mechanizm działania
Selektywny inhibitor kinaz JAK1 i JAK2, będących mediatorami przesyłania sygnału dla cytokin i czynników wzrostu odgrywających ważną rolę w procesie hemopoezy i funkcjonowania układu immunologicznego. Ruksolitynib hamuje ścieżkę sygnałową JAK-STAT oraz proliferację komórek w komórkowych modelach nowotworów złośliwych krwi zależnych od cytokin, a także komórek Ba/F3 niezależnych od cytokin dzięki ekspresji zmutowanego białka JAK2V61. Lek hamuje zależną od cytokin fosforylację STAT3 we krwi pełnej u osób z włóknieniem szpiku. U osób z włóknieniem szpiku zmniejsza wyjściowo zwiększone stężenia markerów stanu zapalnego, związanych z objawami ogólnoustrojowymi, takich jak TNFα, IL-6 i CRP. Lek nie ma wpływu na repolaryzację serca; nie wydłuża odstępu QT/QTc. Ruksolitynib należy do I. grupy wg BCS; charakteryzuje się dużą przenikalnością, dobrą rozpuszczalnością i szybkim uwalnianiem.

Farmakokinetyka
Po podaniu p.o. szybko się wchłania, w co najmniej 95%. t_max wynosi ok. 1 h. Po podaniu pojedynczych dawek 5–200 mg średnia wartość c_max oraz AUC wzrastają proporcjonalnie do dawki. Wysokotłuszczowy posiłek nie wpływa w istotny klinicznie sposób na farmakokinetykę leku. Wiąże się z białkami osocza, głównie z albuminami, w ok. 97%. Nie przenika przez barierę krew-mózg. Ruksolitynib jest metabolizowany w >50% przez CYP3A4 oraz przez CYP2C9. Ok. 60% dawki występuje w osoczu w postaci niezmienionej, natomiast 25% i 11% – w postaci dwóch głównych metabolitów; metabolity te posiadają 20–50% aktywności leku macierzystego wobec kinaz JAK. Aktywność wszystkich czynnych metabolitów stanowi 18% całkowitej aktywności farmakodynamicznej ruksolitynibu. W istotnych klinicznie stężeniach nie hamuje aktywności CYP1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, wątrobowego CYP3A4 i nie jest silnym induktorem CYP1A2, 2B6 lub 3A4. Lek może hamować aktywność jelitowego CYP3A4 oraz glikoproteiny P i BCRP w jelicie. Średni t_1/2 w fazie eliminacji wynosi ok. 3 h. 74% dawki ulega wydaleniu z moczem, a 22% z kałem. Ok. 1% dawki jest wydalane w postaci niezmienionej. U osób z zaburzeniami czynności nerek narażenie (wartość AUC) na metabolity ruksolitynibu jest większe; nie wiadomo czy ma to wpływ na bezpieczeństwo stosowania. Średnie AUC ruksolitynibu zwiększa się u osób z łagodnymi, umiarkowanymi i ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby odpowiednio o 87%, 28% i 65%. t_1/2 w fazie eliminacji ulega wydłużeniu u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby.

Wskazania do stosowania - Ruksolitynib

Pierwotne włóknienie szpiku
Leczenie powiększenia śledziony związanego z chorobą lub objawów występujących u dorosłych pacjentów z pierwotnym włóknieniem szpiku (przewlekłym idiopatycznym włóknieniem szpiku), włóknieniem szpiku poprzedzonym czerwienicą prawdziwą albo nadpłytkowością samoistną.

Przeciwwskazania stosowania - Ruksolitynib

Nadwrażliwość na którykolwiek składnik preparatu, ciąża, okres karmienia piersią.

Kontrola morfologii krwi
Przed rozpoczęciem leczenia oraz w jego trakcie, w zależności od wskazań klinicznych, należy wykonać pełne badanie morfologii krwi z rozmazem białych krwinek. Leczenie należy przerwać u osób z liczbą płytek krwi <50 000/mm³ lub bezwzględną liczbą neutrofili <500/mm³. Zauważono, że u osób z małą początkową liczbą płytek krwi (<200 000/mm³) wystąpienie małopłytkowości w trakcie leczenia jest bardziej prawdopodobne. Małopłytkowość jest na ogół odwracalna i zazwyczaj można ją opanować poprzez zmniejszenie dawki lub czasowe wstrzymanie podawania leku, jednak w niektórych sytuacjach może się okazać konieczne przetoczenie płytek krwi. W razie wystąpienia niedokrwistości rozważyć zmniejszenie dawki leku lub przetoczenie krwi. Ze względu na większe ryzyko zmniejszenia stężenia Hb do <8 g/dl podczas leczenia u osób z wyjściowym stężeniem Hb <10 g/dl, w tej grupie pacjentów zaleca się częstsze monitorowanie parametrów hematologicznych oraz ocenę objawów świadczących o występowaniu działań niepożądanych leku. Neutropenia jest na ogół odwracalna i możliwa do opanowania poprzez czasowe wstrzymanie podawania leku.

Ciężkie zakażenia
Przed leczeniem należy zbadać pacjentów pod kątem ryzyka wystąpienia ciężkich zakażeń; w trakcie leczenia obserwować pacjentów pod kątem wystąpienia objawów infekcji; w razie wystąpienia zakażenia bezzwłocznie wdrożyć odpowiednie leczenie. Nie należy rozpoczynać leczenia do ustąpienia ciężkich aktywnych zakażeń.

Półpasiec
Powinno się pouczyć pacjentów jak rozpoznawać objawy prodromalne półpaśca, aby jak najszybciej rozpocząć jego leczenie.

Postępująca leukoencefalopatia wieloogniskowa
Podczas leczenia włóknienia szpiku zgłaszano przypadki postępującej leukoencefalopatii wieloogniskowej (PML); pacjentów należy monitorować pod kątem wystąpienia lub nasilenia się objawów mogących sugerować pojawienie się PML, których pacjenci mogą nie zauważyć (np. objawy poznawcze, neurologiczne lub zaburzenia psychiczne); jeżeli takie objawy się pojawią, należy rozważyć skierowanie pacjenta do neurologa i wprowadzić odpowiednie metody rozpoznawania PML; gdy zachodzi podejrzenie wystąpienia PML, leczenie należy zawiesić do czasu jej wykluczenia.

Zaburzenia czynności nerek i/lub wątroby
U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek początkową dawkę należy zmniejszyć. U pacjentów ze schyłkową chorobą nerek, poddawanych hemodializie, dawkę początkową należy ustalać w oparciu o liczbę płytek krwi. Kolejne dawki (pojedyncze podanie) należy podawać w dniu hemodializy po zakończeniu każdej jej sesji. Dodatkowe modyfikacje dawkowania należy wprowadzać uważnie kontrolując bezpieczeństwo stosowania leku i jego skuteczność. U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby dawkę początkową należy zmniejszyć o ok. 50%. Dalsze modyfikacje dawkowania należy wprowadzać na podstawie bezpieczeństwa stosowania leku i jego skuteczności.

Przerwanie leczenia
Po przerwaniu leczenia objawy włóknienia szpiku mogą powrócić w ciągu ok. 1 tyg. Nie ustalono, czy nagle przerwanie leczenia przyczynia się do wystąpienia ciężkich działań niepożądanych; pomimo, że korzyści płynące ze stopniowego odstawiania leku nie są potwierdzone, można rozważyć stopniowe zmniejszanie dawki, z wyjątkiem sytuacji, gdy nagłe przerwanie leczenia jest konieczne.

Dzieci
Brak danych dotyczących bezpieczeństwa i skuteczności stosowania u dzieci i młodzieży do 18. rż.

Interakcje - Ruksolitynib

Silne inhibitory CYP3A4, podwójne inhibitory CYP3A4 i CYP2C9
Jednoczesne podawanie ketokonazolu powoduje zwiększenie c_max i AUC ruksolitynibu odpowiednio o 33% i 91%; powoduje także wydłużenie t_1/2 ruksolitynibu do 6 h. W przypadku równoległego stosowania silnych inhibitorów CYP3A4 (np. ketokonazol, boceprewir, klarytromycyna, indinawir, itrakonazol, lopinawir/rytonawir, rytonawir, mibefradil, nefazodon, nelfinawir, posakonazol, sakwinawir, telaprewir, telitromycyna, worikonazol) lub podwójnych inhibitorów CYP3A4 i CYP2C9 (np. flukonazolu) zalecaną dawkę leku należy zmniejszyć o ok. 50% i podawać 2 ×/d; zaleca się częstszą kontrolę (np. 2 ×/tydz.) parametrów hematologicznych oraz objawów działań niepożądanych związanych ze stosowaniem leku.

Leki o działaniu cytoredukcyjnym, krwiotwórcze czynniki wzrostu
Brak danych dotyczących bezpieczeństwa i skuteczności jednoczesnego stosowania ruksolitynibu z lekami o działaniu cytoredukcyjnym lub z krwiotwórczymi czynnikami wzrostu.

Silne induktory CYP3A4
Po przyjęciu silnego induktora CYP3A4, ryfampicyny, w czasie stosowania ruksolitynibu (pojedyncza dawka 50 mg), AUC ruksolitynibu zmniejsza się o 70%; narażenie na aktywne metabolity leku nie ulega zmianie; aktywność farmakodynamiczna ruksolitynibu jest podobna, co sugeruje, że pobudzenie CYP3A4 ma minimalny wpływ na farmakodynamikę leku; może to być jednak związane z dużą dawką ruksolitynibu skutkującą działaniem farmakodynamicznym zbliżonym do maksymalnego . W przypadku równoległego stosowania ruksolitynibu z silnymi induktorami CYP3A4 (np. awasimib, karbamazepina, fenobarbital, fenytoina, ryfabutyna, ryfampicyna, ziele dziurawca) chorych należy ściśle monitorować, a w razie konieczności dawkę leku należy stopniowo dostosować na podstawie bezpieczeństwa stosowania i skuteczności.

Erytromycyna
Jednoczesne stosowanie z erytromycyną powoduje zwiększenie c_max i AUC ruksolitynibu.

Łagodne lub umiarkowane inhibitory CYP3A4
Nie zaleca się dostosowywania dawki podczas jednoczesnego stosowania z łagodnymi lub umiarkowanymi inhibitorami CYP3A4 (np. cyprofloksacyna, erytromycyna, amprenawir, atazanawir, diltiazem, cymetydyna); pacjenci powinni być jednak ściśle monitorowani pod kątem ewentualnego zmniejszenia liczby elementów morfotycznych krwi podczas rozpoczynania leczenia umiarkowanym inhibitorem CYP3A4.

Doustne środki antykoncepcyjne
Nie przeprowadzono badań interakcji z doustnymi lekami antykoncepcyjnymi.

Leki metabolizowane przez CYP3A4 w jelitach, leki transportowane przez glikoproteinę P lub przez BCRP
Nie można wykluczyć, że ruksolitynib może hamować CYP3A4 w jelitach, jak również glikoproteinę P i białko oporności raka piersi (BCRP) w jelitach; zaleca się monitorowanie stanu klinicznego pacjentów w trakcie leczenia skojarzonego z podawanymi doustnie lekami metabolizowanymi przez CYP3A4 w jelitach, z lekami transportowanymi przez glikoproteinę P lub przez BCRP; istnieje prawdopodobieństwo zminimalizowania interakcji z tymi lekami poprzez maksymalne wydłużenie czasu między ich podaniem, a podaniem ruksolitynibu.

Działania niepożądane - Ruksolitynib

Najczęściej występuje małopłytkowość i niedokrwistość, ponadto bardzo często: neutropenia, krwawienia, w tym krwawienia śródczaszkowe i z przewodu pokarmowego, wylewy podskórne, krwawienia z nosa, krwotoki po zabiegach i krwiomocz, zakażenia układu moczowego, zwiększenie masy ciała, hipercholesterolemia, zawroty głowy, ból głowy, zwiększenie aktywności ALT i AST.

Często: półpasiec, wzdęcia z oddawaniem gazów.

Po przerwaniu leczenia może nastąpić nawrót objawów włóknienia, takich jak uczucie zmęczenia, ból kości, gorączka, świąd, nocne poty, objawowe powiększenie śledziony i utrata masy ciała.

Przedawkowanie
Brak znanej odtrutki. Wielokrotne podawanie dawek większych niż zalecane, wiąże się z nasilonym hamowaniem czynności szpiku; należy zastosować odpowiednie leczenie podtrzymujące. Nie należy oczekiwać, że hemodializa zwiększy wydalanie leku.

Ciąża i laktacja - Ruksolitynib

Brak danych dotyczących stosowania u kobiet w ciąży. Nie należy stosować leku u kobiet w ciąży. Podczas leczenia kobiety w wieku rozrodczym powinny stosować skuteczne metody antykoncepcji.

Nie wiadomo, czy lek oraz jego metabolity przenikają do pokarmu kobiecego. Ruksolitynibu nie wolno stosować podczas karmienia piersią.

Dawkowanie - Ruksolitynib

Dorośli. P.o., niezależnie od posiłków. Przed rozpoczęciem leczenia należy wykonać pełne badanie morfologii krwi z rozmazem krwinek białych; w trakcie leczenia badanie należy wykonywać co 2–4 tyg. do czasu ustabilizowania dawki leku, a następnie w zależności od wskazań klinicznych.

Początkowo 15 mg 2 ×/d u chorych, u których liczba płytek krwi wynosi 100 000–200 000/mm³, lub 20 mg 2 ×/d, jeśli liczba płytek krwi wynosi >200 000/mm³. Leczenie należy przerwać, gdy liczba płytek krwi zmniejszy się <50 000/mm³ lub bezwzględna liczba neutrofili wynosi <500/mm³; leczenie można wznowić dawką 5 mg 2 ×/d po zwiększeniu liczby płytek krwi lub neutrofili powyżej tych wartości. Dawki początkowej nie należy zwiększać w ciągu pierwszych 4 tyg. leczenia, a w późniejszym okresie nie częściej niż co 2 tyg. Dawkę można zwiększać maks. o 5 mg 2 ×/d; dawka maks. 25 mg 2 ×/d. Jeśli liczba płytek krwi zmniejszy się <100 000/mm³, należy rozważyć zmniejszenie dawki.

Leczenie należy kontynuować do czasu zaniku korzyści z leczenia. Leczenie należy przerwać, jeśli po 6 mies. od rozpoczęcia stosowania leku nie obserwuje się zmniejszenia śledziony ani złagodzenia objawów. Zaleca się, by pacjenci wykazujący pewnego stopnia poprawę kliniczną przerwali leczenie ruksolitynibem, jeśli wystąpi u nich wydłużenie śledziony o 40% w porównaniu z długością wyjściową (co w przybliżeniu odpowiada zwiększeniu objętości śledziony o 25%) i nie obserwuje się już u nich rzeczywistej poprawy w odniesieniu do objawów związanych z chorobą. Istnieją ograniczone dane dotyczące chorych, u których wyjściowa liczba płytek krwi wynosi 50 000–100 000/mm³; maks. dawka początkowa u tych osób 5 mg 2 ×/d i należy ją zwiększać z zachowaniem ostrożności. W przypadku równoległego stosowania silnych inhibitorów CYP3A4 lub flukonazolu zalecaną dawkę leku należy zmniejszyć o ok. 50% i podawać 2 ×/d; zaleca się częstszą kontrolę (np. 2 ×/tydz.) parametrów hematologicznych oraz objawów działań niepożądanych związanych ze stosowaniem leku.

Osoby w podeszłym wieku, zaburzenia czynności nerek i/lub wątroby
Nie ma konieczności dostosowania dawki u chorych w podeszłym wieku (≥65. rż.) lub z łagodnymi albo umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek. U osób z zaburzeniami czynności wątroby lub z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny <30 ml/min) stosować 50% zalecanej dawki 2 ×/d. Szczegółowe informacje dotyczące dawkowania u osób poddawanych hemodializie ze schyłkową niewydolnością nerek – patrz: zarejestrowane materiały producenta.

Uwagi dla Ruksolitynib

W razie wystąpienia zawrotów głowy powinno się powstrzymać od prowadzenia pojazdów i obsługiwania urządzeń mechanicznych w ruchu.

Sposób stosowania leku
Lek powinien być podawany pod nadzorem onkologa klinicznego z odpowiednim doświadczeniem w stosowaniu leków przeciwnowotworowych.

Przeczytaj też artykuły

• Pierwotne włóknienie szpiku
• Powiększenie śledziony

Preparaty na rynku polskim zawierające ruksolitynib