medycyna praktyczna dla pacjentów
medycyna praktyczna dla pacjentów
Mechanizm działania
Czynnik VIII (czynnik przeciwhemofilowy A) jest białkiem osocza, niezbędnym do prawidłowego krzepnięcia. Jest to nieenzymatyczny kofaktor w układzie wewnątrzpochodnym procesu krzepnięcia krwi, który w obecności fosfolipidów i jonów wapnia przyspiesza aktywację czynnika X przez czynnik IXa. Aktywowany czynnik X przekształca protrombinę w trombinę, a trombina przekształca fibrynogen w fibrynę, co prowadzi do uformowania skrzepu. W osoczu czynnik VIII występuje w kompleksie z czynnikiem von Willebranda (vWf). Oprócz swojej roli białka ochronnego dla czynnika VIII, vWf pośredniczy w procesie adhezji płytek w miejscu urazu naczynia i odgrywa rolę w agregacji płytek.
Hemofilia A jest to uwarunkowane płcią dziedziczne zaburzenie krzepnięcia krwi spowodowane zmniejszonym poziomem czynnika VIII, które powoduje rozległe krwotoki do stawów, mięśni lub organów wewnętrznych, samoistne bądź spowodowane wypadkiem lub urazem chirurgicznym. Choroba von Willebranda (vWD) jest wrodzoną skazą krwotoczną, spowodowaną niedoborem lub zaburzeniem funkcji czynnika von Willebranda (vWf), dziedziczoną autosomalnie dominująco, z wyjątkiem typu 2N i 3 (dziedziczone autosomalnie recesywnie). W vWD podstawowym patomechanizmem jest zaburzenie hemostazy pierwotnej (płytkowo-naczyniowej) – vWF pośredniczy w adhezji płytek krwi do uszkodzonej ściany naczyniowej. Wtórnym zjawiskiem w części przypadków jest niedobór czynnika VIII, który pozbawiony ochrony vWF szybko ulega inaktywacji.
Poprzez podanie egzogennego czynnika VIII, poziom czynnika VIII w osoczu zwiększa się, pozwalając na tymczasowe wyrównanie niedoboru czynnika i ustąpienie tendencji do krwawień. Z kolei egzogenny vWf przywraca adhezję płytek krwi do podśródbłonkowej tkanki łącznej w uszkodzonych naczyniach krwionośnych (wskutek jednoczesnego łączenia się z tkanką łączną i płytkami krwi), zapewniając wstępny etap hemostazy, co objawia się skróceniem czasu krwawienia, a także tworzy w krwiobiegu kompleks z endogennym czynnikiem VIII, stabilizuje go i ochrania przed szybką degradacją.
W badaniach dotyczących skuteczności indukcji immunotolerancji u dorosłych i dzieci chorujących na hemofilię A, u których wytworzyły się inhibitory VIII czynnika krzepnięcia, u pacjentów, u których wywołano immunotolerancję można było skutecznie zapobiec krwawieniom stosując koncentraty VIII czynnika krzepnięcia w sposób zapobiegawczy lub opanować je stosując czynnik doraźnie.
Farmakokinetyka
Po wstrzyknięciu i.v. egzogennego czynnika VIII następuje gwałtowne zwiększenie aktywności VIII czynnika w osoczu, po którym następuje gwałtowne zmniejszenie jego aktywności, a następnie zmniejsza się tempo słabnięcia aktywności. Największe stężenie czynnika VIII obserwowano w 1–1,5 h po iniekcji. W badaniach przeprowadzonych z udziałem osób chorych na hemofilię A stwierdzono średni t1/2 12,6 h (zakres 5–27,7 h). W jednym badaniu średni czas obecności leku w organizmie wynosił 19 h (zakres 14,8–40 h).
Po wstrzyknięciu i.v. egzogennego vWf średni końcowy t1/2 vWf wynosił 9,9 h (zakres 2,8–51,1 h), średni czas obecności leku w organizmie wynosił 13,7 h (zakres 3–44,6 h). Największe stężenie vWf w osoczu zwykle występuje po ok. 50 min po iniekcji.
Dane dotyczące farmakokinetyki u pacjentów w wieku <12 lat nie są dostępne.
Leczenie i profilaktyka krwawień u pacjentów z wrodzonym (hemofilia A) lub nabytym niedoborem czynnika VIII, oraz w leczeniu pacjentów, u których występują przeciwciała przeciw VIII czynnikowi.
Profilaktyka i leczenie krwotoków lub krwawień powstających w trakcie zabiegów operacyjnych u pacjentów z chorobą von Willebranda z niedoborem czynnika VIII, jeśli nie jest dostępny żaden specyficzny lek skuteczny wobec choroby von Willebranda i kiedy leczenie samą desmopresyną jest nieskuteczne lub przeciwwskazane.
Nadwrażliwość na którykolwiek składnik preparatu.
Identyfikowalność
W celu polepszenia identyfikowalności leków biologicznych, należy odnotować nazwę oraz numer serii podawanego preparatu.
Nadwrażliwość
Możliwe jest wystąpienie reakcji nadwrażliwości typu alergicznego. Niektóre preparaty egzogennych czynników VIII i vWF mogą zawierać również śladowe ilości ludzkich białek innych niż VIII czynnik krzepnięcia lub vWf. W przypadku wystąpienia tych objawów należy przerwać natychmiast podawanie leku. Pacjentów należy poinformować o wczesnych objawach nadwrażliwości, jak pokrzywka, uogólniona pokrzywka, ucisk w klatce piersiowej, świszczący oddech, spadek ciśnienia tętniczego i anafilaksja, aż do wstrząsu anafilaktycznego. W przypadku wystąpienia wstrząsu anafilaktycznego należy zastosować odpowiednie leczenie.
Przeciwciała neutralizujące (inhibitory) przeciw czynnikowi VIII lub czynnikowi von Willebranda
Podczas leczenia osób z hemofilią A może dojść do wytwarzania przeciwciał neutralizujących (inhibitorów) przeciw czynnikowi VIII. Inhibitory te są zazwyczaj immunoglobulinami IgG skierowanymi przeciwko aktywności prokoagulacyjnej czynnika VIII. Ryzyko wytworzenia inhibitorów jest zależne od ciężkości choroby oraz czasu ekspozycji na czynnik VIII i jest największe podczas pierwszych 50 dni ekspozycji na egzogenny czynnik VIII, a następnie maleje, ale utrzymuje się przez całe życie. Istotność kliniczna wytwarzania inhibitora zależy od miana inhibitora, przy czym inhibitory, które występują przejściowo lub stale w niskim mianie, stwarzają mniejsze ryzyko niewystarczającej odpowiedzi klinicznej niż inhibitory o wysokim mianie. U pacjentów ze znaczną aktywnością inhibitora leczenie czynnikiem VIII może być nieskuteczne i należy rozważyć inne możliwości terapii.
Zaobserwowano, że po zmianie preparatu zawierającego czynnik VIII na inny, wystąpiły nawrotowe przypadki tworzenia się inhibitorów (o niskim mianie) u pacjentów leczonych wcześniej przez ≥100 dni, u których były przypadki tworzenia się inhibitorów w wywiadzie. Z tego powodu zalecana jest dokładna obserwacja pacjentów w kierunku występowania inhibitorów po każdej zmianie preparatu egzogennego czynnika VIII.
Pacjenci z chorobą von Willebranda, szczególnie pacjenci typu 3, mogą wytwarzać przeciwciała neutralizujące (inhibitory) przeciw czynnikowi von Willebranda. U pacjentów z wysokimi poziomami inhibitora, leczenie z użyciem czynnika von Willebranda może być nieskuteczne i należy rozważyć inne możliwości terapii.
Wszyscy pacjenci leczeni preparatami czynnika krzepnięcia VIII muszą być dokładnie monitorowani pod względem wytwarzania inhibitorów, poprzez obserwacje stanu klinicznego i ocenę badań laboratoryjnych. Jeśli pomimo zastosowania odpowiedniej dawki nie udaje się osiągnąć oczekiwanego poziomu aktywności czynnika VIII w osoczu lub nie można opanować krwawienia, należy wykonać badanie oceniające obecność inhibitorów czynnika VIII. Jeżeli nie udaje się osiągnąć spodziewanych poziomów aktywności vWf w osoczu lub gdy przy zastosowaniu właściwej dawki nie udaje się opanować krwawienia, należy przeprowadzić odpowiednie badanie na obecność inhibitora przeciw czynnikowi von Willebranda.
Incydenty zakrzepowe
Podawanie egzogennego czynnika VIII z vWf wiąże się z ryzykiem wystąpienia incydentów zakrzepowych, szczególnie u pacjentów ze znanymi klinicznymi lub laboratoryjnymi czynnikami ryzyka. Pacjentów należy monitorować pod kątem wystąpienia wczesnych objawów zakrzepicy i w razie potrzeby wdrożyć profilaktykę przeciwko żylnej chorobie zakrzepowo-zatorowej. Podając pacjentowi preparat egzogennego vWf należy pamiętać, że długotrwałe leczenie może spowodować nadmierny wzrost stężenia czynnika VIII w osoczu. U pacjentów otrzymujących preparaty vWf zawierające czynnik VIII, należy badać poziom czynnika VIII w osoczu w celu niedopuszczania do utrzymujących się nadmiernych jego poziomów w osoczu, ponieważ mogą one zwiększać ryzyko zakrzepicy. Należy rozważyć włączenie środków przeciwzakrzepowych.
Zdarzenia sercowo-naczyniowe
U pacjentów z istniejącymi czynnikami ryzyka zaburzeń sercowo naczyniowych, terapia substytucyjna egzogennym czynnikiem VIII może zwiększyć ryzyko tych zaburzeń.
Ryzyko przeniesienia czynników zakaźnych
Standardowe środki zapobiegania zakażeniom związanym ze stosowaniem preparatów otrzymywanych z ludzkiej krwi lub osocza obejmują selekcję dawców, badania przesiewowe poszczególnych pobranych próbek bądź całych pul osocza w kierunku swoistych markerów zakażenia oraz skuteczną inaktywację lub usuwanie wirusów podczas produkcji. Pomimo to, nie można całkowicie wykluczyć możliwości przeniesienia czynników zakaźnych. Dotyczy to również nieznanych lub nowo odkrytych wirusów i innych czynników chorobotwórczych. Stosowane środki są uznawane za skuteczne wobec wirusów otoczkowych, takich jak HIV, HBV, HCV oraz bezotoczkowego wirusa HAV. Mogą mieć ograniczoną skuteczność wobec wirusów bezotoczkowych, takich jak parwowirus B19. U pacjentów, otrzymujących regularnie preparaty zawierające czynnik VIII pochodzący z osocza ludzkiego, należy rozważyć zastosowanie odpowiednich szczepień (przeciwko WZW typu A i B).
Obecność izoaglutynin
Preparaty egzogennych czynników VIII i vWf mogą zawierać izoaglutyniny grup krwi (anty-A i anty-B). U pacjentów z grupą krwi A, B lub AB może wystąpić hemoliza spowodowana powtórzeniem podania w krótkim czasie lub podaniem bardzo dużych dawek.
Powikłania związane z cewnikiem żylnym
Jeśli jest wymagane urządzenie do centralnego dostępu żylnego (CVAD), należy uwzględnić ryzyko wystąpienia powikłań związanych z CVAD, w tym zakażeń miejscowych, bakteriemii i zakrzepicy w miejscu wprowadzenia cewnika.
Dzieci i młodzież
Preparat egzogennych czynników VIII i vWf należy stosować ostrożnie u dzieci w wieku <6 lat, gdyż dane kliniczne dotyczące tej grupy pacjentów są ograniczone.
Zawartość sodu
Preparat czynnika VIII z vWf może zawierać sód w ilości, która może być istotna dla osób kontrolujących zawartość tego pierwiastka w diecie.
Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji. Nie zgłaszano żadnych interakcji preparatów ludzkiego czynnika krzepnięcia VIII z innymi lekami.
Częstości występowania poszczególnych działań niepożądanych może być różne dla różnych preparatów egzogennego czynnika VIII i egzogennego czynnika vWf.
Bardzo często: inhibicja czynnika VIII u pacjentów uprzednio nieleczonych.
Niezbyt często: nadwrażliwość, inhibicja czynnika VIII u pacjentów uprzednio leczonych.
Z nieznaną częstością: zaburzenia krzepnięcia, niepokój, parestezja, zawroty głowy, ból głowy, zapalenie spojówek, tachykardia, kołatanie serca, niedociśnienie, nagłe zaczerwienienie twarzy, bladość, duszność, kaszel, wymioty, biegunka, nudności, pokrzywka, wysypka (w tym wysypka rumieniowata, wysypka grudkowata), świąd, rumień, nadmierna potliwość, wyprysk atopowy, ból mięśni, ból w klatce piersiowej, dyskomfort w klatce piersiowej, obrzęk (w tym obrzęk twarzy, obrzęk kończyn, obrzęk powiek), gorączka, dreszcze, reakcje w miejscu podania (w tym uczucie pieczenia), ból.
Częstość występowania, rodzaj oraz nasilenie działań niepożądanych przewidywanych u dzieci nie różni się od tych występujących u dorosłych.
Przedawkowanie
Nie obserwowano objawów przedawkowania preparatu zawierającego egzogenne czynniki VIII i vWf. Po znacznym przedawkowaniu mogą wystąpić powikłania zakrzepowo-zatorowe. W przypadku niektórych preparatów, u pacjentów z grupą krwi A, B lub AB może wystąpić hemoliza.
Nie przeprowadzano badań na zwierzętach dotyczących wpływu zespołu czynnika VIII z vWf na reprodukcję. Ze względu na rzadkie występowanie hemofilii A u kobiet, brak doświadczenia klinicznego dotyczących stosowania zespołu czynnika VIII z vWf w okresie ciąży i karmienia piersią. W przypadku choroby von Willebranda, u kobiet ryzyko wystąpienia powikłań jest większe niż u mężczyzn, z powodu występowania u nich dodatkowych krwawień zwiększających ryzyko, takich jak menstruacja, ciąża, poród, schorzenia ginekologiczne. Na podstawie doświadczeń klinicznych gromadzonych po wprowadzeniu preparatu na rynek zaleca się substytucję vWf w leczeniu i profilaktyce silnych krwawień. Brak badań klinicznych dotyczących terapii substytucyjnej vWf u kobiet w ciąży lub karmiących. Preparat egzogennych czynników VIII i vWf powinien być stosowany podczas ciąży i w okresie laktacji tylko wtedy, gdy jest to jednoznacznie wskazane. SmPC
Leczenie powinno odbywać się pod nadzorem lekarza mającego doświadczenie w leczeniu zaburzeń hemostazy.
I.v., szybkość podania zależy od stosowanego preparatu; szczegółowe informacje – patrz: zarejestrowane materiały producenta. W przypadku jakiejkolwiek reakcji niepożądanej, która może być związana z podaniem leku, tempo podawania należy zmniejszyć lub wstrzymać podawanie, w zależności od stanu klinicznego pacjenta. Pacjenci mogą różnie reagować na leczenie czynnikiem VIII, co znajduje odzwierciedlenie w różnych poziomach odzysku in vivo i w różnych t1/2 u poszczególnych pacjentów. Dawkowanie w oparciu o masę ciała może wymagać dostosowania w przypadku pacjentów z nadwagą lub niedowagą. Szczególnie w przypadku poważniejszych zabiegów chirurgicznych niezbędne jest dokładne monitorowanie terapii substytucyjnej poprzez kontrolę procesu krzepnięcia. U dzieci, dostosowywanie dawki do skuteczności klinicznej polega również, jak u dorosłych, na obliczaniu dawki w zależności od masy ciała.
Hemofilia A
Dawkowanie oraz czas leczenia substytucyjnego zależą od stopnia niedoboru czynnika VIII, umiejscowienia i rozległości krwawienia oraz stanu klinicznego pacjenta.
Wielkość dawek i częstość ich podawania należy zawsze dostosować indywidualnie dla każdego przypadku w zależności od odpowiedzi pacjenta na leczenie. Dawkę oblicza się ze wzoru: wymagana liczba jednostek = masa ciała x pożądany wzrost aktywności VIII czynnika krzepnięcia x 0,5. Niekiedy (np. w obecności niskiego miana inhibitora) mogą być potrzebne dawki większe niż obliczone z wzoru.
We wczesnych wylewach do stawów i mięśni lub krwawieniach z jamy ustnej należy utrzymać aktywność czynnika VIII na poziomie 20–40% normy, podawać ≥1 dzień co 12–24 h, do ustąpienia bólu lub zagojenia rany.
W nasilonych krwawieniach do stawów, mięśni lub w przypadku krwiaka utrzymać aktywność czynnika VIII na poziomie 30–60% normy, podawać ≥3–4 dni co 12–24 h, do ustąpienia ostrego upośledzenia funkcji i/lub bólu.
W ciężkich, zagrażających życiu krwawieniach utrzymać aktywność czynnika VIII na poziomie 60–100% normy, podawać co 8–24 h, do ustąpienia zagrożenia.
Przy drobnych zabiegach chirurgicznych, w tym ekstrakcji zęba, utrzymać aktywność czynnika VIII na poziomie 30–60% normy, podawać ≥1 dzień co 24 h, aż do zagojenia rany.
Przy dużych zabiegach chirurgicznych utrzymać aktywność czynnika VIII na poziomie 80–100% normy (przed operacją i po niej), podawać co 8–24 h do zagojenia rany, a następnie przez ≥7 dni, utrzymując aktywność na poziomie 30–60%.
Choroba von Willebranda
Zazwyczaj, w celu uzyskania hemostazy, zaleca się dawkę 40–80 j.m./kg mc. czynnika von Willebranda oraz 20–40 j.m./kg mc. czynnika VIII, lub, w przypadku preparatu zawierającego czynnik VIII i vWf w stosunku 1:1 –ok. 20–50 j.m./kg mc. takiego preparatu. Pacjenci z chorobą von Willebranda typu 3, u których w celu utrzymanie odpowiednich poziomów czynnika może być konieczne podawanie większych dawek, mogą wymagać dawki początkowej 80 j.m./kg mc. czynnika von Willebranda. Dobraną dawkę należy podawać co 12–24 h. W przypadku preparatu zawierającego czynnik VIII i vWf w stosunku 1:1 dawka początkowa wynosi zwykle 50–80 j.m. /kg mc., głównie u pacjentów z chorobą von Willebranda typu 3 SmPC Wilate 03.2021/11.2025 W profilaktyce nadmiernych krwawień podczas lub po operacji podawanie preparatu należy rozpocząć 1–2 h przed zabiegiem operacyjnym. Dobraną dawkę należy podawać co 12–24 h. Dawkowanie oraz czas leczenia zależą od stanu klinicznego pacjenta, umiejscowienia i rozległości krwawienia oraz poziomu zarówno czynnika von Willebranda jak i czynnika VIII. W okresie stosowania preparatów czynnika VIII zawierających vWf, należy wziąć pod uwagę możliwość nadmiernego zwiększenia poziomu czynnika VIII w osoczu; po 24–48 h leczenia należy rozważyć zmniejszenie dawki i/lub wydłużenie odstępu między dawkami lub zastosowanie preparatów zwierających vWf i mniejszą ilość czynnika VIII.
Profilaktyka długookresowa
W długoterminowej profilaktyce krwawień u pacjentów z ciężką postacią hemofilii A, zwykle 20–40 j.m. czynnika VIII/kg mc. co 2–3 dni. W długoterminowej profilaktyce krwawień u pacjentów z chorobą von Willebranda 20–40 j.m. preparatu zawierającego czynnik VIII i vWf w stosunku 1:1/ kg mc. 2–3 ×/tydz. Niekiedy, np. u pacjentów z krwawieniem z przewodu pokarmowego mogą być wskazane większe dawki, z kolei w niektórych przypadkach, szczególnie u pacjentów w młodszym wieku, może być konieczne skrócenie odstępów między dawkami lub zwiększenie dawki. Podczas leczenia, szczególnie w przypadkach dużych zabiegów chirurgicznych, zaleca się dokładne monitorowanie poziomu czynnika VIII w osoczu, w celu ustalenia wielkości i częstości dawki.
Preparat egzogennych czynnika VIII i vWf nie ma wpływu na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.
w dni powszednie od 8.00 do 18.00
Cena konsultacji 29 zł
Flebolog - czym się zajmuje, jakie choroby leczy?
Ginekolog – czym się zajmuje, jakie choroby leczy
