Nirmatrelwir + rytonawir

Działanie - Nirmatrelwir + rytonawir

Mechanizm działania
Nirmatrelwir jest peptydomimetycznym inhibitorem głównej proteazy (Mpro) wirusa SARS-CoV-2. Hamowanie proteazy Mpro wirusa SARS-CoV-2 uniemożliwia przetwarzanie prekursorów poliproteinowych, co zapobiega replikacji wirusa.
Mechanizm działania rytonawiru polega na hamowaniu metabolizmu nirmatrelwiru z udziałem izoenzymów CYP3A i w konsekwencji zwiększaniu stężenia nirmetrelwiru w osoczu.

Aktywność przeciwwirusowa
Nirmetrelwir wykazywał w badaniach aktywność przeciwwirusową wobec zakażenia wirusem SARS-CoV-2 zróżnicowanych prawidłowych ludzkich komórek nabłonka oskrzelowego, pierwotnych ludzkich linii komórkowych nabłonka pęcherzyków płucnych (wartość EC50 wynosząca 61,8 nM, a wartość EC90 wynosząca 181 nM), po 3 dniach od ekspozycji na lek.
Aktywność przeciwwirusową nirmetrelwiru wobec podwariantów Omicron BA.2, BA.2.12.1, BA.4, BA.4.6, BA.5, BF.7 (P252L + F294L), BF.7 (T243I), BQ.1.11, BQ.1 oraz XBB.1.5 oceniano w komórkach Vero E6-TMPRSS2 w obecności inhibitora P-gp. Mediana wartości EC50 nirmatrelwiru względem podwariantów Omicron wyniosła 73 nM (zakres: 39–146 nM), odzwierciedlając ≤1,5-krotne zmiany wartości EC50 w porównaniu z izolatem USA-WA1/2020.
Ponadto aktywność przeciwwirusową nirmatrelwiru względem wariantów Alpha, Beta, Gamma, Delta, Lambda, Mu i Omicron BA.1 wirusa SARS-CoV 2 oceniono w komórkach Vero E6 P-gp knockout. Mediana wartości EC50 nirmatrelwiru wyniosła 25 nM (zakres: 16–141 nM). Wariant Beta był najmniej wrażliwym testowanym wariantem – wykazywał 3,7-krotne zmiany wartości EC50 w porównaniu z izolatem USA-WA1/2020. W przypadku pozostałych wariantów zmiany wartości EC50 wynosiły ≤1,1-krotności w porównaniu z izolatem USA-WA1/2020.

Oporność
Pozostałości proteazy Mpro wirusa SARS-CoV-2 potencjalnie związane z opornością na nirmatrelwir zostały zidentyfikowane przy użyciu różnych metod, w tym selekcji oporności wirusa SARS-CoV-2, badania rekombinowanych wirusów SARS-CoV-2 z substytucjami proteazy Mpro oraz oznaczeń biochemicznych z zastosowaniem rekombinowanej proteazy Mpro wirusa SARS-CoV-2, zawierającej substytucje aminokwasów. Większość zidentyfikowanych pojedynczych oraz niektórych podwójnych substytucji aminokwasów proteazy Mpro, które zmniejszały wrażliwość wirusa SARS-CoV-2 na nirmatrelwir, powodowała <5-krotne przesunięcie wartości EC50 w porównaniu z wirusem SARS-CoV-2 typu dzikiego. Potrójne i niektóre podwójne substytucje aminokwasów proteazy Mpro prowadziły do >5-krotnych zmian wartości EC50 w stosunku do wirusa SARS-CoV-2 typu dzikiego. Znaczenie kliniczne tych substytucji wymaga dalszych badań.

Efekt z odbicia (nawrót wiremii)
Zarówno w grupie pacjentów przyjmujących lek, jak i w grupie otrzymującej placebo w badaniu EPIC-HR, w 10. i/lub 14. dniu obserwowano efekt z odbicia po zakończeniu leczenia, objawiający się nawrotem wirusowego RNA w błonie śluzowej nosa, niezależnie od objawów COVID-19. Nawrót wiremii w badaniu EPIC-HR występował zarówno u osób otrzymujących lek jak i placebo, jednak z większą częstością w grupie otrzymującej lek (6,3% w porównaniu z 4,2%). Nawrót wiremii i objawów choroby COVID-19 nie był powiązany z progresją do ciężkiego przebiegu choroby, w tym hospitalizacją, zgonem lub wytworzeniem się oporności.

Skuteczność kliniczna
Skuteczność leku określono na podstawie badania fazy II/III EPIC-HR, prowadzonego metodą podwójnie ślepej próby, kontrolowanego placebo, w którym uczestniczyły niehospitalizowane osoby dorosłe z potwierdzonym laboratoryjnie objawowym zakażeniem wirusem SARS-CoV-2 oraz co najmniej jednym z następujących czynników ryzyka progresji do ciężkiej postaci choroby: cukrzyca, nadwaga (BMI >25), przewlekła choroba płuc (w tym astma), przewlekła choroba nerek, palenie tytoniu, choroba immunosupresyjna lub leczenie immunosupresyjne, choroba układu krążenia, nadciśnienie tętnicze, niedokrwistość sierpowatokrwinkowa, zaburzenia neurorozwojowe, czynny nowotwór, zależność od medycznych rozwiązań technologicznych albo, niezależnie od chorób współistniejących w wywiadzie, wiek ≥60 lat. Do badania włączono uczestników, u których od momentu wystąpienia objawów COVID-19 upłynęło ≤5 dni. Z badania wykluczono osoby, które wcześniej przebyły COVID-19 oraz osoby zaszczepione. Pierwszorzędowym punktem końcowym w ocenie skuteczności był odsetek uczestników, którzy wymagali hospitalizacji w związku z COVID-19 lub u których wystąpił zgon z dowolnej przyczyny do 28. dnia włącznie. Szacowane zmniejszenie ryzyka u niehospitalizowanych osób dorosłych z rozpoznaniem COVID-19 wyniosło -6,1% (-8,2%; -4,1%) przy 95% CI w podgrupie uczestników, którzy otrzymali lek w ciągu 3 dni od wystąpienia objawów i -4,6% (-7,4%; -1,8%) przy 95% CI w podgrupie uczestników poddanej analizie mITT1, którzy otrzymali lek >3 dni od wystąpienia objawów.

Farmakokinetyka
Po podaniu wielokrotnym nirmatrelwiru w skojarzeniu z rytonawirem (dawki 75 mg + 100 mg, 250 mg + 100 mg oraz 500 mg + 100 mg 2 ×/d) zwiększenie ekspozycji ogólnoustrojowej w stanie stacjonarnym wydaje się być mniej niż proporcjonalne do dawki. Po podaniu wielokrotnym przez 10 dni stan stacjonarny jest osiągany w 2. dniu, przy czym zaobserwowano ok. 2-krotną kumulację. Ekspozycje ogólnoustrojowe w 5. dniu były podobne do ekspozycji uzyskanych w 10. dniu we wszystkich zakresach dawek. t_max po podaniu p.o. wynosi ok. 3 h, średni t_1/2 w końcowej fazie eliminacji – ok. 6,1 h. Pokarm o dużej zawartości tłuszczu zwiększa ekspozycję na nirmatrelwir (zwiększenie c_max o ok. 61% oraz AUC o 20% w porównaniu do podania na czczo dawki 300 mg + 100 mg). Nirmatrelwir wiąże się z białkami ludzkiego osocza w ok. 69%, a rytonawir – w ok. 98–99%.
Z badań in vitro, w których oceniano nirmatrelwir bez jednoczesnego stosowania rytonawiru, wynika, że jest metabolizowany głównie przez CYP3A4.
Podawanie nirmatrelwiru równocześnie z rytonawirem hamuje metabolizm nirmatrelwiru. W badaniach in vitro z zastosowaniem mikrosomów wątroby ludzkiej wykazano, że CYP3A jest główną izoformą biorącą udział w metabolizmie rytonawiru, chociaż w tworzeniu metabolitu M-2, powstającego w wyniku utleniania, bierze również udział izoenzym CYP2D6.
Nirmatrelwir podawany z rytonawirem, jest wydalany głównie w postaci niezmienionej, ok. 49,6% z moczem i 35,3% z kałem. Rytonawir jest eliminowany głównie przez wątrobę i drogi żółciowe; ok. 86% dawki wykryto w kale, z czego część prawdopodobnie pochodzi z niewchłoniętego rytonawiru.

Zaburzenia czynności nerek
Symulacje oparte na modelu farmakokinetyki populacyjnej wykazały, że u osób z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek podawanie leku w dawce jednorazowej 300 mg nirmatrelwiru + 100 mg rytonawiru w 1. dniu, a następnie w dawce 150 mg + 100 mg 1 ×/d w dniach 2.–5., powodowało porównywalną ekspozycję w dniu 1. i w stanie stacjonarnym do ekspozycji obserwowanej u osób z prawidłową czynnością nerek, które otrzymywały lek w dawce 300 mg + 100 mg 2 ×/d przez 5 dni.

Wskazania do stosowania - Nirmatrelwir + rytonawir

Covid-19
Leczenie osób dorosłych oraz młodzieży i dzieci w wieku ≥6 lat o mc. ≥20 kg z COVID-19, niewymagających tlenoterapii, ze zwiększonym ryzykiem progresji do ciężkiej postaci choroby.

Przeciwwskazania stosowania - Nirmatrelwir + rytonawir

Nadwrażliwość na którykolwiek składnik preparatu, ciężkie zaburzenia czynności wątroby.

Ryzyko ciężkich działań niepożądanych z powodu interakcji z innymi lekami
Równoległe stosowanie leku z substratami CYP3A może zwiększać ich stężenie w osoczu, co może prowadzić do ciężkich lub zagrażających życiu działań niepożądanych. Nie stosować równolegle z lekami o małym indeksie terapeutycznym, których klirens w dużym stopniu zależy od aktywności CYP3A.
Induktory CYP3A mogą zmniejszać stężenie leku w osoczu. Nie stosować równolegle z silnymi induktorami CYP3A, które mogą w znaczącym stopniu zmniejszać stężenie nirmatrelwiru i rytonawiru w osoczu, co może wiązać się z osłabieniem działania przeciwwirusowego i wystąpieniem oporności.
Nie należy rozpoczynać leczenia bezpośrednio po odstawieniu induktorów CYP3A, których stężenie utrzymuje się w osoczu przez dłuższy czas.
Inhibitory CYP3A mogą zwiększać stężenie leku w osoczu, co może skutkować wystąpieniem klinicznie istotnych działań niepożądanych.

Reakcje nadwrażliwości
W przypadku wystąpienia podmiotowych i przedmiotowych objawów klinicznie istotnej nadwrażliwości lub anafilaksji, należy natychmiast odstawić lek i wdrożyć odpowiednie leczenie.

Hepatotoksyczność
U pacjentów leczonych rytonawirem obserwowano zwiększenie aktywności aminotransferaz wątrobowych, kliniczne objawy zapalenie wątroby i żółtaczkę. Należy zachować ostrożność u osób z istniejącymi wcześniej chorobami wątroby, zaburzeniami aktywności enzymów wątrobowych lub zapaleniem wątroby.

Nadciśnienie tętnicze
Podczas stosowania leku zgłaszano przypadki nadciśnienia tętniczego, zwykle o nie ciężkim przebiegu i przemijające. Należy zwrócić szczególną uwagę na monitorowanie pacjentów w podeszłym wieku, w tym regularną kontrolę ciśnienia tętniczego.

Ryzyko rozwoju oporności szczepów HIV-1
Ponieważ nirmatrelwir jest podawany jednocześnie z rytonawirem, u osób z niekontrolowanym lub nierozpoznanym zakażeniem HIV-1 może wystąpić ryzyko rozwoju oporności szczepów HIV-1 na inhibitory proteazy HIV.

Substancje pomocnicze
Tabletek zawierających laktozę nie należy stosować u osób z dziedziczną nietolerancją galaktozy, pierwotnym niedoborem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy.

Interakcje - Nirmatrelwir + rytonawir

Substraty CYP3A
Nirmatrelwir i rytonawir są substratami CYP3A. Przeciwwskazane jest równoległe stosowanie z lekami o małym indeksie terapeutycznym, których klirens w znacznym stopniu zależy od CYP3A oraz których zwiększone stężenia w osoczu mogą prowadzić do ciężkich i/lub zagrażających życiu działań niepożądanych (alfuzosyna, ranolazyna, dronedaron, propafenon, chinidyna, neratynib, wenetoklaks, kolchicyna, terfenadyna, lurazydon, pimozyd, kwetiapina, sylodosyna, eplerenon, iwabradyna, pochodne alkaloidów sporyszu, cisapryd, woklosporyna, lowastatyna, simwastatyna, lomitapid, eletryptan, finerenon, kariprazyna, naloksegol, inhibitory fosfodiesterazy typu 5 [awanafil, sildenafil, tadalafil, wardenafil], klorazepan, diazepam, estazolam, flurazepam, midazolam p.o., triazolam, tolwaptan). Równoległe stosowanie innych substratów CYP3A4 należy rozważać wyłącznie w sytuacji, gdy korzyści z leczenia przewyższają ryzyko.

Induktory CYP3A
Przeciwwskazane jest równoległe stosowanie silnych induktorów CYP3A, ponieważ mogą one zmniejszać stężenia nirmatrelwiru i rytonawiru w osoczu, co może prowadzić do osłabienia działania przeciwwirusowego i powstania oporności na leczenie (ryfampicyna, ryfapentyna, apalutamid, enzalutamid, karbamazepina, fenobarbital, fenytoina, prymidon, lumakaftor z iwakaftorem, ziele dziurawca zwyczajnego).
Nie należy rozpoczynać leczenia bezpośrednio po odstawieniu induktorów CYP3A, których stężenie utrzymuje się w osoczu przez dłuższy czas; należy rozważyć podejście wielodyscyplinarne (np. z udziałem lekarzy i specjalistów farmakologii klinicznej) w celu określenia, kiedy najlepiej jest rozpocząć stosowanie nirmatrelwiru z rytonawirem, biorąc pod uwagę opóźnione działanie ostatnio odstawionego induktora CYP3A oraz konieczność rozpoczęcia stosowania leku w ciągu 5 dni od wystąpienia objawów COVID-19.

Substraty CYP2D6
Nirmatelwir i rytonawir może zwiększać stężenie w osoczu leków będących substratami CYP2D6.

Substraty glikoproteiny P (P-gp)
Lek jest silnym inhibitorem glikoproteiny P, należy zachować ostrożność w przypadku równoległego stosowania substratów glikoproteiny P.

Inne izoenzymy cytochromu P-450 i białka transportujące
Nirmatrelwir z rytonawirem może indukować reakcje sprzęgania z kwasem glukuronowym i utleniania z udziałem izoenzymów CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9 i CYP2C19, co może powodować zmniejszenie ogólnoustrojowej ekspozycji na leki metabolizowane tymi szlakami i w konsekwencji osłabienie ich działania. Badania interakcji lekowych wskazują, że są one powodowane głównie przez rytonawir. W warunkach in vitro nirmatrelwir może hamować MDR1 i OATP1B1 w stężeniach istotnych klinicznie.

Alfuzosyna
Jednoczesne stosowanie z alfuzosyną może zwiększać jej stężenie w osoczu i prowadzić do ciężkiego niedociśnienia; równoległe stosowanie jest przeciwwskazane.

Tamsulozyna
Tamsulozyna jest w znacznym stopniu metabolizowana z udziałem CYP3A4 i CYP2D6; należy unikać równoległego stosowania.

Pochodne amfetaminy
Rytonawir podawany jako lek przeciwretrowirusowy prawdopodobnie hamuje CYP2D6 i może zwiększać stężenia amfetaminy i jej pochodnych; w przypadku jednoczesnego stosowania zaleca się dokładne monitorowanie działań niepożądanych.

Leki przeciwbólowe
W przypadku jednoczesnego stosowania obserwowano zwiększenie AUC i c_max buprenorfiny (o 57% i 77%), jednak zwiększenie stężeń w osoczu buprenorfiny i jej czynnego metabolitu nie prowadziło do istotnych klinicznie zmian farmakodynamicznych w populacji pacjentów tolerujących opioidy, dlatego nie ma konieczności dostosowywania dawki buprenorfiny.
Nirmatrelwir z rytonawirem może nasilać lub przedłużać działanie petydyny; w przypadku konieczności jednoczesnego stosowania, należy rozważyć zmniejszenie dawki petydyny, a pacjenta monitorować pod kątem depresji oddechowej i sedacji.
Rytonawir może zwiększać stężenie fentanylu i oksykodonu w osoczu; w przypadku konieczności równoległego stosowania rozważyć zmniejszenie dawki tych leków i starannie monitorować działania lecznicze i niepożądane (w tym depresję oddechową).
W przypadku jednoczesnego stosowania, w wyniku indukcji procesu sprzęgania z kwasem glukuronowym, AUC i c_max metadonu zmniejszały się o odpowiednio 36% i 38%; należy rozważyć dostosowanie dawki metadonu w zależności od odpowiedzi klinicznej pacjenta na leczenie.
W wyniku indukcji procesu sprzęgania z kwasem glukuronowym przez rytonawir stężenie morfiny w osoczu może ulegać zmniejszeniu.
Podczas jednoczesnego stosowania ekspozycja na piroksykam może być zmniejszona z powodu indukcji CYP2D6.

Ranolazyna
Rytonawir może zwiększać stężenie ranolazyny w osoczu; jednoczesne stosowanie jest przeciwwskazane.

Leki przeciwarytmiczne
Rytonawir może zwiększać stężenia w osoczu amiodaronu, dizopiramidu, dronedaronu, flekainidu, propafenonu oraz chinidyny. Jednoczesne stosowanie dronaderonu, propafenonu lub chinidyny jest przeciwwskazane. Zachować ostrożność podczas równoległego stosowania dizopiramidu i, jeśli to możliwe, monitorować jego stężenie w osoczu. Nie stosować równolegle amiodaronu lub flekainidu, chyba że jest możliwa konsultacja z grupą wielodyscyplinarną w celu bezpieczengo podania.
Rytonawir może również zwiększać stężenie digoksyny w osoczu, prawdopodobnie na skutek oddziaływania na P-gp; podczas równoległego stosowania należy w miarę możliwości monitorować stężenie digoksyny w osoczu.

Teofilina
Rytonawir może nasilać metabolizm teofiliny z udziałem izoenzymu CYP1A2 (zmniejszenie AUC i c_max o 43% i 32%); konieczne może być zwiększenie dawki teofiliny.

Leki przeciwnowotworowe
Rytonawir, w wyniku hamowania aktywności białka oporności raka piersi (BCRP) i silnego hamowania P-gp, może zwiększać stężenie afatynibu w surowicy. Stopień zwiększenia wartości AUC i c_max zależy od czasu podania rytonawiru. Należy zachować ostrożność w przypadku jednoczesnego stosowania i monitorować działania niepożądane afatynibu.
Rytonawir, w wyniku hamowania CYP3A4, może zwiększać stężenie abemacyklibu w surowicy. Należy unikać jednoczesnego stosowania, a jeśli jest ono konieczne, zachować ostrożność i monitorować działania niepożądane.
Apalutamid jest umiarkowanym lub silnym induktorem CYP3A4 i może zmniejszać ekspozycję na nirmatrelwir i rytonawir, a w konsekwencji powodować osłabienie odpowiedzi wirusologicznej. Ponadto rytonawir może zwiększać stężenie apalutamidu w surowicy, prowadząc do potencjalnie ciężkich działań niepożądanych, w tym drgawek. Jednoczesne stosowanie jest przeciwwskazane.
Rytonawir w wyniku hamowania CYP3A i P-gp, może zwiększać stężenie cerytynibu w surowicy; w przypadku jednoczesnego stosowania należy zachować ostrożność i monitorować działania niepożądane.
W przypadku jednoczesnego stosowania rytonawiru z dazatynibem, nilotynibem, winkrystyną lub winblastyną, może wystąpić zwiększenie stężeń tych leków w osoczu, a w konsekwencji nasilenie ich działań niepożądanych.
W przypadku jednoczesnego stosowania z rytonawirem może się zwiększyć stężenie enkorafenibu lub iwozydenibu w surowicy oraz ryzyko wystąpienia toksyczności, w tym ciężkich działań niepożądanych, takich jak wydłużenie odstępu QT. Należy unikać jednoczesnego podawania enkorafenibu lub iwozydenibu z rytonawirem, a jeśli korzyści takiego stosowania przewyższają ryzyko, chorych należy starannie monitorować.
Enzalutamid może zmniejszać ekspozycję na nirmatrelwir i rytonawir, co może prowadzić do utraty odpowiedzi wirusologicznej i powstania oporności; równoległe stosowanie jest przeciwwskazane.
Jednoczesne podawanie fostamatynibu z rytonawirem może zwiększać ekspozycję na metabolit fostamatynibu R406, powodując zależne od dawki działania niepożądane, takie jak: hepatotoksyczność, neutropenia, nadciśnienie tętnicze lub biegunka; w przypadku ich wystąpienia należy wdrożyć odpowiednie postępowanie.
Rytonawir, na skutek hamowania CYP3A, może zwiększać stężenia ibrutynibu w surowicy, a w konsekwencji zwiększać ryzyko toksyczności, w tym wystąpienia zespołu rozpadu guza. Należy unikać jednoczesnego stosowania, a w przypadku gdy jest to konieczne, a korzyści przewyższają ryzyko, dawkę ibrutynibu należy zmniejszyć do 140 mg i dokładnie monitorować pacjenta pod kątem toksyczności.
Stężenia neratynibu w surowicy, w wyniku hamowania CYP3A4 przez rytonawir, mogą się zwiększać; równoległe stosowanie jest przeciwwskazane ze względu na ciężkie i/lub zagrażające życiu działania niepożądane, w tym hepatotoksyczność.
W wyniku hamowania CYP3A przez rytonawir stężenie wenetoklaksu w surowicy może się zwiększać, co może skutkować zwiększeniem ryzyka wystąpienia zespołu rozpadu guza podczas rozpoczynania podawania leku i podczas fazy stopniowego zwiększania dawki; w takim przypadku jednoczesne stosowanie jest przeciwwskazane. U pacjentów, którzy ukończyli fazę stopniowego zwiększania dawki i przyjmują stałą dawkę dobową wenetoklaksu, w przypadku jednoczesnego stosowania z silnymi inhibitorami CYP3A dawkę wenetoklaksu należy zmniejszyć do ≤100 mg/d lub o co najmniej 75%, gdy została już zmodyfikowana z innych powodów.

Leki przeciwzakrzepowe
Hamowanie CYP3A i P-gp przez rytonawir powoduje zwiększenia stężenia rywaroksabanu w osoczu (zwiększenie AUC i c_max odpowiednio o 153% i 53%) i nasilenie jego działania, co może prowadzić do zwiększonego ryzyka krwawień; nie zaleca się równoległego stosowania.
Nirmatrelwir z rytonawirem powoduje zwiększenie stężenia apiksabanu w osoczu i ryzyka krwawienia; zalecenia dotyczące dawkowania są uzależnione od dawki apiksabanu; w przypadku stosowania dawki 5 lub 10 mg 2 ×/d, należy ją zmniejszyć o 50%, natomiast u pacjentów przyjmujących dawkę 2,5 mg 2 ×/d należy unikać jednoczesnego stosowania nirmatrelwiru z rytonawirem.
Przewiduje się, że równoległe stosowanie z dabigatranem spowoduje zwiększenie jego stężenia w osoczu i ryzyka krwawienia; należy zmniejszyć dawkę dabigatranu lub unikać jednoczesnego stosowania.
Podczas jednoczesnego stosowania z rytonawirem, na skutek indukcji CYP1A2 i CYP2C9, zmniejsza się stężenie R-warfaryny w surowicy (AUC zmniejsza się o 33%, c_max pozostaje niezmienione), natomiast stwierdzone działanie farmakokinetyczne na S-warfarynę jest niewielkie (zwiększenie AUC o 9%, zmniejszenie c_max o 9%). Zmniejszone stężenie R-warfaryny może prowadzić do osłabienia działania przeciwzakrzepowego. Zaleca się monitorowanie parametrów krzepliwości podczas jednoczesnego podawania warfaryny z rytonawirem.

Leki przeciwdrgawkowe
Karbamazepina, fenobarbital, fenytoina i prymidon są silnymi induktorami CYP3A4, co może prowadzić do zmniejszenia ekspozycji na nirmatrelwir i rytonawir, i w konsekwencji do utraty odpowiedzi wirusologicznej; jednoczesne stosowanie jest przeciwwskazane.
Rytonawir podawany jako środek nasilający właściwości farmakokinetyczne nasila reakcje utleniania z udziałem CYP2C9 oraz sprzęgania z kwasem glukuronowym i może zmniejszać stężenia w osoczu leków przeciwdrgawkowych, takich jak diwalproeks i lamotrygina. W przypadku jednoczesnego stosowania z rytonawirem, zaleca się dokładne monitorowanie stężeń tych leków w surowicy lub ich działania leczniczego.
W przypadku równoległego stosowania może być konieczne zmniejszenie dawki klonazepamu i monitorowanie stanu klinicznego pacjenta.

Leki przeciwdepresyjne
Rytonawir podawany jako lek przeciwretrowirusowy prawdopodobnie hamuje CYP2D6 i może zwiększać stężenia w osoczu leków przeciwdepresyjnych, takich jak: amitryptylina, fluoksetyna, imipramina, nortryptylina, paroksetyna, sertralina. Zaleca się dokładne monitorowanie działań leczniczych i niepożądanych, jeśli leki te są podawane jednocześnie z rytonawirem stosowanym w dawkach wywołujących działanie przeciwretrowirusowe.

Kolchicyna
Na skutek hamowanie CYP3A4 i P-gp przez rytonawir, podczas jednoczesnego stosowania istnieje ryzyko zwiększenia stężenia kolchicyny w osoczu. Ponadto, u osób leczonych kolchicyną i rytonawirem zgłaszano występowanie interakcji zagrażających życiu lub zakończonych zgonem. Jednoczesne stosowanie jest przeciwwskazane.

Leki przeciwhistaminowe
Jednoczesne stosowanie terfenadyny jest przeciwwskazane, ze względu na możliwe zwiększenie jej stężenia w osoczu, a w konsekwencji zwiększenie ryzyka wystąpienia ciężkich zaburzeń rytmu serca.
Rytonawir podawany jako środek nasilający właściwości farmakokinetyczne, poprzez hamowanie P-gp, może zmniejszać klirens feksofenadyny, powodując zwiększenie jej stężenia w surowicy.
Rytonawir stosowany jako środek nasilający właściwości farmakokinetyczne, poprzez hamowanie CYP3A może zwiększać stężenie loratadyny w osoczu. W przypadku jednoczesnego stosowania zaleca się dokładne monitorowanie działań leczniczych i niepożądanych.

Leki przeciwzakaźne
W przypadku równoległego stosowania z rytonawirem, AUC i c_max ryfabutyny zwiększyły się odpowiednio 4-krotnie i 2,5-krotnie, zaś jej metabolitu 25-O-deacetyloryfabutyny – 38-krotnie i 16-krotnie. Zaleca się konsultację z grupą wielodyscyplinarną, w celu bezpiecznego, jednoczesnego podania tych leków oraz konieczności zmniejszenia dawki ryfabutyny.
W przypadku równoległego stosowania z rytonawirem, AUC i c_max worykonazolu zmniejszyły się odpowiednio o 39% i 24%. Należy unikać jednoczesnego stosowania worykonazolu i rytonawiru stosowanego jako środka nasilającego właściwości farmakokinetyczne, chyba że ocena stosunku korzyści do ryzyka uzasadnia jednoczesne stosowanie worykonazolu.
W przypadku równoległego stosowania z rytonawirem, na skutek hamowania przez rytonawir metabolizmu ketokonazolu z udziałem CYP3A, AUC i c_max ketokonazolu zwiększyły się odpowiednio 3,4-krotnie i o 55%. Ze względu na zwiększoną częstość występowania działań niepożądanych ze strony przewodu pokarmowego i wątroby, należy rozważyć zmniejszenie dawki ketokonazolu podczas jednoczesnego stosowania z rytonawirem.
Itrakonazol zwiększa AUC i c_max nirmatrelwiru odpowiednio o 39% i 19%.
Rytonawir stosowany jako środek nasilający właściwości farmakokinetyczne hamuje CYP3A4 i prawdopodobnie zwiększa stężenia itrakonazolu i erytromycyny w osoczu. W przypadku jednoczesnego stosowania tych leków z rytonawirem zaleca się uważne monitorowanie działań leczniczych i niepożądanych.
Rytonawir podawany jako środek nasilający właściwości farmakokinetyczne indukuje sprzęganie z kwasem glukuronowym i dlatego może zmniejszać stężenie atowakwonu w osoczu. W przypadku jednoczesnego stosowania zaleca się uważne monitorowanie stężeń w surowicy lub działania leczniczego.
Nie przeprowadzono badania interakcji bedakiliny z samym rytonawirem. Ze względu na ryzyko działań niepożądanych związanych ze stosowaniem bedakiliny należy unikać jednoczesnego podawania; jeśli korzyści przewyższają ryzyko, należy zachować ostrożność, zaleca się też częstsze wykonywanie badań EKG oraz oznaczanie aktywności aminotransferaz.
Nie przeprowadzono badania interakcji delamanidu z samym rytonawirem. W badaniu z udziałem zdrowych ochotników (delamanid 100 mg 2 ×/d + lopinawir/rytonawir 400/100 mg 2 ×/d przez 14 dni), ekspozycja na metabolit delamanidu DM-6705 zwiększyła się o 30%. Ze względu na ryzyko wydłużenia odstępu QTc związane z metabolitem DM-6705, jeśli uzna się za konieczne jednoczesne stosowanie delamanidu z rytonawirem, zaleca się bardzo częste badanie EKG przez cały czas leczenia skojarzonego.
Rytonawir zwiększa AUC i c_max klarytromycyny (odpowiednio o 77% i 31%) oraz zmniejsza te parametry dla metabolitu 14-OH-klarytromycyny (odpowiednio o 100% i 99%). Ze względu na duży indeks terapeutyczny klarytromycyny nie jest konieczne modyfikowanie dawkowania u osób z prawidłową czynnością nerek; nie należy stosować klarytromycyny w dawkach >1 g/d w skojarzeniu z rytonawirem stosowanym jako środek nasilający właściwości farmakokinetyczne. U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek należy rozważyć zmniejszenie dawki klarytromycyny w zależności od klirensu kreatyniny: 30–60 ml/min – dawkę zmniejszyć o 50%.
Nie ma konieczności zmiany dawki sulfametoksazolu podawanego z trimetoprimem podczas jednoczesnego leczenia rytonawirem.
Uwzględniając ryzyko znacznego zwiększenia ekspozycji na kwas fusydowy podawany ogólnoustrojowo i związanych z tym działań niepożądanych, nie należy go stosować równocześnie z nirmatrelwierem i rytonawirem, chyba że jest możliwe uzyskanie konsultacji z grupą wielodyscyplinarną w celu bezpiecznego podania.
Ryfampicyna i ryfapentyna są silnymi induktorami CYP3A4, co może prowadzić do zmniejszenia ekspozycji na nirmatrelwir i rytonawir, utraty odpowiedzi wirusologicznej i wystąpienia oporności; jednoczesne stosowanie jest przeciwwskazane.

Leki stosowane w zakażeniu HIV
Rytonawir może znacząco zwiększać stężenie biktegrawiru w osoczu poprzez hamowanie CYP3A.
Przewiduje się, że rytonawir będzie zwiększał wchłanianie alafenamidu tenofowiru poprzez hamowanie P-gp i w konsekwencji zwiększał stężenie tenofowiru w osoczu.
W przypadku jednoczesnego podawania efawirenzu z rytonawirem obserwowano zwiększenie narażenia na efawirenz o 21% i większą częstość występowania działań niepożądanych (np. zawroty głowy, nudności, parestezje) oraz nieprawidłowe wyniki badań laboratoryjnych (zwiększona aktywność enzymów wątrobowych).
Rytonawir zwiększa stężenie marawiroku w surowicy w wyniku hamowania izoenzymu CYP3A (zwiększenie AUC i c_max odpowiednio o 161% i 28%). Marawirok można podawać z rytonawirem w celu zwiększenia ekspozycji na marawirok.
Jednoczesne stosowanie rytonawiru i raltegrawiru powoduje niewielkie zmniejszenie stężenia raltegrawiru (zmniejszenie AUC i c_max odpowiednio o 16% i 1%).
Rytonawir może indukować sprzęganie zydowudyny z kwasem glukuronowym, powodując niewielkie zmniejszenie jej stężenia w osoczu (zmniejszenie AUC o 25%); nie ma konieczności zmiany dawkowania.

Leki stosowane w leczeniu WZW typu C
Stężenia glekaprewiru z pibrentaswirem w surowicy mogą się zwiększać w wyniku hamowania P-gp, BCRP i OATP1B przez rytonawir, a w konsekwencji może dojść do zwiększenia aktywności ALT; nie zaleca się jednoczesnego podawania.
Stężenia sofosbuwiru z welpataswirem i woksylaprewirem mogą być zwiększone w wyniku hamowania OATP1B przez rytonawir; nie zaleca się jednoczesnego podawania tych leków.

Leki przeciwpsychotyczne
Nie stosować jednocześnie z klozapiną, ze względu na ryzyko zwiększenia ekspozycji na klozapinę i związanych z tym działań niepożądanych, chyba że jest możliwa konsultacja z grupą wielodyscyplinarną w celu bezpieczengo podania.
Jednoczesne stosowanie rytonawiru z pimozydem może spowodować zwiększenie stężenia leku przeciwpsychotycznego w osoczu i dlatego jest przeciwwskazane.
Rytonawir może hamować izoenzym CYP2D6 i zwiększać stężenia haloperydolu, rysperydonu i tiorydazyny w osoczu. Zaleca się dokładne monitorowanie działań leczniczych i niepożądanych, gdy leki te są stosowane jednocześnie z rytonawirem w dawkach o działaniu przeciwretrowirusowym.
Ze względu na hamowanie przez rytonawir izoenzymu CYP3A, stężenia lurazydonu lub kwetiapiny w osoczu mogą się zwiększyć; jednoczesne stosowanie jest przeciwwskazane.
W przypadku jednoczesnego stosowania arypiprazolu lub brekspiprazolu zaleca się dostosowanie ich dawki.
Nirmatrelwir z rytonawirem zwiększają ekspozycję na kariprazynę i jej aktywne metabolity w osoczu; jednoczesne stosowanie jest przeciwwskazane.

Sylodosyna
Jednoczesne stosowanie jest przeciwwskazane ze względu na ryzyko wystąpienia niedociśnienia ortostatycznego.

Salmeterol
Ze względu na hamowanie przez rytonawir izoenzymu CYP3A, stężenia salmeterolu w osoczu mogą się znacznie zwiększyć, co może prowadzić do zwiększonego ryzyka wystąpienia działań niepożądanych ze strony układu krążenia, w tym wydłużenia odstępu QT, kołatania serca i tachkardii zatokowej, związanych ze stosowaniem salmeterolu; należy unikać jednoczesnego stosowania.

Antagoniści kanału wapniowego
Rytonawir podawany jako środek nasilający właściwości farmakokinetyczne lub jako lek przeciwretrowirusowy hamuje CYP3A4 i może zwiększać stężenia antagonistów kanału wapniowego (amlodypina, diltiazem, nifedypina, felodypina, nikardypina, werapamil) w osoczu. Zaleca się dokładne monitorowanie działań leczniczych i niepożądanych, gdy leki te są podawane jednocześnie z rytonawirem.
Biorąc pod uwagę ryzyko znacznego zwiększenia ekspozycji na lerkanidypinę i związanych z tym działań niepożądanych, nie należy jej jednocześnie stosować, chyba że jest możliwe uzyskanie konsultacji z grupą wielodyscyplinarną w celu bezpiecznego podania.

Leki stosowane w chorobach układu krążenia
Należy unikać jednoczesnego stosowania z aliskirenem.
Zaleca się dostosowanie dawki równolegle stosowanego cilostazolu.
Podczas jednoczesnego stosowania z klopidogrelem może się zmniejszać stężenia aktywnego metabolitu klopidogrelu; należy unikać jednoczesnego stosowania.
Jednoczesne stosowanie z eplerenonem jest przeciwwskazane ze względu na ryzyko hiperkaliemii.
Jednoczesne podawanie z iwabradyną jest przeciwwskazane ze względu na ryzyko bradykardii i zaburzeń przewodzenia.
Podczas leczenia nirmatrelwirem z rytonawirem należy przerwać stosowanie mawakamtenu, ze względu na możliwe zwiększenie jego stężenia w osoczu i zwiększenie ryzyka niewydolności serca, szczególnie u osób o wolnym metabolizmie z udziałem CYP2C19. Ze względu na utrzymujące się działanie hamujące rytonawiru nie należy wznawiać stosowania mawakamtenu co najmniej przez 5 dni po przyjęciu ostatniej dawki nirmatrelwiru z rytonawirem, aby uniknąć zwiększonej ekspozycji na mawakamten. Może być konieczne odpowiednie monitorowanie pacjenta.
Ze względu na ryzyko znaczengo zwiększenia ekspozycji na tikagrelor i związanych z tym działań niepożądanych, nie stosować jednocześnie, chyba że jest możliwa konsultacja z grupą wielodyscyplinarną w celu bezpiecznego podania.

Modulatory mukowiscydozowego przezbłonowego regulatora przewodnictwa (CFTR)
W przypadku jednoczesnego stosowania iwakaftoru, eleksakaftoru/tezakaftoru/iwakaftoru lub tezakaftoru/iwakaftoru z nirmatrelwirem i rytonawirem, należy zmniejszyć ich dawkę.
Równoległe stosowania z lumakaftorem/iwakaftorem jest przeciwwskazane ze względu na możliwą utratę odpowiedzi wirusologicznej i wystąpienie oporności.

Saksagliptyna
W przypadku równoległego stosowania saksagliptyny zaleca się zmniejszenie jej dawki do 2,5 mg 1 ×/d.

Antagoniści endoteliny
Jednoczesne stosowanie bosentanu i rytonawiru może zwiększać w stanie stacjonarnym c_max i AUC bosentanu. Należy unikać jednoczesnego podawania.
Rytonawir, jako inhibitor CYP3A i P-gp, może zwiększać stężenie riocyguatu w surowicy; nie zaleca się jednoczesnego stosowania.

Pochodne alkaloidów sporyszu
Rytonawir podawany jednocześnie z alkaloidami sporyszu może spowodować zwiększenie ich stężeń w osoczu; jednoczesne stosowanie jest przeciwwskazane.

Cisapryd
W przypadku równoległego stosowania cisaprydu i nirmatrelwiru/rytonawiru zwiększa się stężenie cisaprydu w osoczu oraz w konsekwencji ryzyko wystąpienia poważnych zaburzeń rytmu serca; jednoczesne stosowanie jest przeciwwskazane.

Ziele dziurawca zwyczajnego
Jednoczesne stosowanie preparatów ziołowych zawierających ziele dziurawca zwyczajnego może powodować zmniejszenie stężeń nirmatrelwiru i rytonawiru w osoczu oraz osłabienie ich działania klinicznego i w związku z tym jest przeciwwskazane.

Inhibitory reduktazy HMG-CoA
Stężenia w osoczu inhibitorów reduktazy HMG-CoA, których metabolizm w znacznym stopniu zależy od CYP3A (np. lowastatyna, simwastatyna), prawdopodobnie istotnie zwiększą się w przypadku jednoczesnego podawania z rytonawirem stosowanym jako lek przeciwretrowirusowy lub jako środek nasilający właściwości farmakokinetyczne. Ponieważ zwiększenie stężeń statyn może zwiększać ryzyko wystąpienia miopatii, w tym rabdomiolizy, podawanie lowastatyny i simwastatyny jednocześnie z rytonawirem jest przeciwwskazane.
Metabolizm atorwastatyny w mniejszym stopniu zależy od CYP3A. Metabolizm rozuwastatyny nie zależy od CYP3A, niemniej zgłaszano przypadki zwiększenia ekspozycji na rozuwastatynę podczas jednoczesnego podawania z rytonawirem; mechanizm tej interakcji nie jest jasny. W przypadku jednoczesnego podawania z rytonawirem należy podawać najmniejsze możliwe dawki atorwastatyny lub rozuwastatyny.
Mimo, że metabolizm prawastatyny i fluwastatyny nie zależy od izoenzymu CYP3A, ekspozycja na te leki może być zwiększona w wyniku hamowania transprterów. Należy rozważyć czasowe odstawienie prawastatyny i fluwastatyny podczas leczenia nirmatrelwirem i rytonawirem.

Hormonalne środki antykoncepcyjne
Ze względu na zmniejszenie stężenia etynyloestradiolu przez rytonawir (zmniejszenie AUC i c_max odpowiednio o 40% i 32%) należy rozważyć zastosowanie mechanicznych (barierowych) metod antykoncepcji lub innych niehormonalnych metod antykoncepcji podczas jednoczesnego podawania rytonawiru. Rytonawir może zmieniać profil krwawienia macicznego i zmniejszać skuteczność środków antykoncepcyjnych zawierających estradiol.

Leki immunosupresyjne
Rytonawir hamuje CYP3A4 i dlatego może zwiększać stężenia cyklosporyny, takrolimusu, syrolimusu lub ewerolimusu w osoczu. Zaleca się dokładne monitorowanie stężenia leku immunosupresyjnego w osoczu i w razie potrzeby zmniejszenie jego dawki podczas leczenia nirmatrelwirem z rytonawirem oraz po jego zakończeniu.
Jednoczesne stosowanie woklosporyny jest przeciwwskazane ze względu na ryzyko ostrej i/lub przewlekłej nefrotoksyczności.

Inhibitory kinazy janusowej
Zaleca się dostosowanie dawki tofacytynibu podczas jednoczesnego stosowania z nirmatrelwirem/rytonawirem.
Zalecenia dotyczące dawkowania jednocześnie stosowanego upadacytynibu zależą od wskazania do jego stosowania.

Lomitapid
Silne inhibitory izoenzymu CYP3A4 zwiększają ekspozycję na lomitapid ok. 27-krotnie. Rytonawir poprzez hamowanie izoenzymów CYP3A może zwiększać stężenie lomitapidu w osoczu; jednoczesne stosowanie jest przeciwwskazane.

Leki stosowane w leczeniu migreny
Należy unikać jednoczesnego stosowania rimegepantu.
Podanie eletryptanu w ciągu 72 h od przyjęcia nirmatrelwiru z rytonawirem jest przeciwwskazane ze względu na ryzyko ciężkich działań niepożądanych, w tym zdarzeń sercowo-naczyniowych i mózgowo-naczyniowych.

Finerenon
Jednoczesne stosowanie finerenonu jest przeciwwskazane ze względu na możliwość ciężkich działań niepożądanych, w tym hiperkaliemii, niedociśnienia tętniczego i hiponatremii.

Daryfenacyna, solifenacyna
Biorąc pod uwagę ryzyko znacznego zwiększenia ekspozycji na daryfenacynę lub solifenacynę i związanych z tym działań niepożądanych, nie należy jednocześnie stosować tych leków, chyba że jest możliwe uzyskanie konsultacji z grupą wielodyscyplinarną w celu bezpiecznego podania.

Naloksegol
Jednoczesne stosowanie naloksegolu jest przeciwwskazane ze względu na możliwość wystąpienia objawów odstawienia leków opioidowych.

Inhibitory fosfodiesterazy typu 5
Rytonawir zwiększa AUC i c_max awanafilu odpowiednio 13-krotnie i 2,4-krotnie, sildenafilu odpowiednio 11-krotnie i 4-krotnie, wardenafilu odpowiednio 49-krotnie i 13-krotnie, AUC tadalafilu 2,24-krotnie, c_max pozostaje bez zmian; jednoczesne stosowanie jest przeciwwskazane.

Leki uspokajające i nasenne
Równolegle stosowanie z rytonawirem może spowodować zwiększenie stężeń klorazepanu, diazepamu, estazolamu i flurazepamu w osoczu i dlatego jest przeciwwskazane.
Midazolam jest w znacznym stopniu metabolizowany przez izoenzym CYP3A4, dlatego rytonawir może powodować znaczne zwiększenie jego stężenia w osoczu, szczególnie w przypadku doustnej drogi podania. Nirmatrelwiru z rytonawirem nie należy stosować jednocześnie z midazolamem podawanym p.o. Ponieważ dane dotyczące jednoczesnego stosowania midazolamu podawanego pozajelitowo z innymi inhibitorami proteazy wskazują na możliwość 3–4-krotnego zwiększenia stężenia midazolamu w osoczu, w przypadku pozajelitowej drogi podania należy zachować ostrożność, a leczenie należy prowadzić na oddziale intensywnej opieki medycznej lub w podobnych warunkach, umożliwiających dokładne monitorowanie stanu klinicznego i wdrożenie odpowiedniego postępowania medycznego w przypadku depresji oddechowej i/lub przedłużonej sedacji. Dostosowywanie dawki midazolamu należy rozważyć zwłaszcza w przypadku, gdy podaje się więcej niż jedną dawkę midazolamu.
Jednoczesne stosowania z rytonawirem może spowodować zwiększenie stężenia triazolamu w osoczu (zwiększenie AUC i c_max odpowiednio >20-krotnie i o 87%) i dlatego jest przeciwwskazane.
Po rozpoczęciu stosowania rytonawiru, metabolizm alprazolamu ulega przemijającemu zahamowaniu; należy zachować ostrożność podczas pierwszych kilku dni podawania alprazolamu równolegle z rytonawirem, do czasu wystąpienia indukcji metabolizmu alprazolamu.
Rytonawir poprzez hamowanie CYP3A może zwiększać stężenie buspironu w osoczu; w przypadku równoległego stosowania zaleca się dokładne monitorowanie działań leczniczych i niepożądanych.
Rytonawir powoduje zwiększenie AUC i c_max jednocześnie podawanego zolpidemu odpowiednio o 28% i 22%; leki te można podawać równolegle pod warunkiem kontrolowania działania uspokajającego.

Bupropion
Oczekuje się, że rytonawir, podawany w dawkach wielokrotnych, na skutek indukcji metabolizmu, prawdopodobnie zmniejszy stężenie jednocześnie stosowanego bupropionu. Wykazano jednak, że w warunkach in vitro rytonawir hamuje izoenzym CYP2B6, który w przeważającej części odpowiada za metabolizm bupropionu, dlatego nie należy stosować większej dawki bupropionu niż zalecana. W przeciwieństwie do długotrwałego podawania rytonawiru, podczas krótkotrwałego podawania małych dawek rytonawiru (200 mg 2 ×/d przez 2 dni), nie wystąpiły istotne interakcje z bupropionem, co wskazuje, że zmniejszanie się stężeń bupropionu może wystąpić kilka dni po rozpoczęciu jednoczesnego podawania rytonawiru.

Kortykosteroidy
U pacjentów, którzy otrzymywali rytonawir i propionian flutykazonu (wziewnie lub donosowo) zgłaszano przypadki występowania ogólnoustrojowego działania kortykosteroidów, w tym zespół Cushinga i zahamowanie czynności kory nadnerczy (stwierdzono zmniejszenie stężenia kortyzolu w osoczu o 86%). Podobne działanie może również wystąpić w przypadku stosowania innych kortykosteroidów metabolizowanych z udziałem izoenzymu CYP3A, np. budezonidu i triamcynolonu. W związku z tym nie zaleca się jednoczesnego stosowania rytonawiru i tych glikokortykosteroidów, chyba że potencjalne korzyści z leczenia przewyższają ryzyko ogólnoustrojowego działania kortykosteroidów. Należy rozważyć zmniejszenie dawki glikokortykosteroidu, uważnie monitorując jego działanie miejscowe i ogólnoustrojowe lub zmienić glikokokortykosteroid na niebędący substratem dla CYP3A4 (np. beklometazon). Ponadto w przypadku odstawiania glikokortykosteroidów może być konieczne stopniowe zmniejszanie dawki.
Rytonawir hamuje CYP3A i dlatego może zwiększać stężenia deksametazonu w osoczu; w przypadku jednoczesnego stosowania zaleca się staranne monitorowanie działań leczniczych i niepożądanych.
AUC metabolitu prednizolonu po 4 i 14 dniach podawania rytonawiru zwiększyło się odpowiednio o 37% i 28%; w przypadku jednoczesnego stosowania zaleca się staranne monitorowanie działań leczniczych i niepożądanych.

Lewotyroksyna
Po wprowadzeniu do obrotu zgłaszano przypadki wskazujące na możliwe interakcje między lekami zawierającymi rytonawir a lewotyroksyną; należy monitorować stężenie TSH co najmniej przez miesiąc po rozpoczęciu leczenia rytonawirem i/lub po jego zakończeniu.

Tolwaptan
Jednoczesne stosowanie tolwaptanu jest przeciwwskazane ze względu na ryzyko odwodnienia, hipowolemii i hiperkaliemii.

Rytonawir, kobicystat
Nie ma konieczności dostosowywania dawkowania w przypadku równoległego stosowania rytonawiru lub kobicystatu w leczeniu chorych z zakażeniem HIV lub HCV.

Albendazol
Rytonawir może znacznie zmniejszać stężenia albendazolu i jego czynnego metabolitu w osoczu, co wiąże się z ryzykiem zmniejszenia skuteczności albendazolu; zaleca się monitorowanie odpowiedzi na leczenie oraz ewentualną modyfikację dawkowania albendazolu.

Działania niepożądane - Nirmatrelwir + rytonawir

Najczęstszymi działaniami niepożądanymi zgłaszanymi podczas stosowania leku (nirmatrelwir 300 mg + rytonawir 100 mg) były: zaburzenia smaku (4,6%), biegunka (3%), ból głowy (1,2%) i wymioty (1,2%).

Często: zaburzenia smaku, ból głowy, biegunka, nudności, wymioty.

Niezbyt często: nadwrażliwość, nadciśnienie tętnicze, ból brzucha, wysypka, ból mięśni.

Rzadko: anafilaksja, toksyczna nekroliza naskórka, zespół Stevensa i Johnsona, świąd, złe samopoczucie.

Przedawkowanie
Postępowanie w przypadku przedawkowania powinno polegać na ogólnym leczeniu podtrzymującym, w tym monitorowaniu czynności życiowych i obserwacji stanu klinicznego pacjenta. Brak swoistego antidotum.

Ciąża i laktacja - Nirmatrelwir + rytonawir

Ciąża
Istnieją ograniczone dane dotyczące stosowania leku u kobiet w ciąży, dlatego nie można określić czy jego stosowanie wiąże się ze szkodliwym wpływem na rozwój płodu. Kobiety w wieku rozrodczym powinny unikać zajścia w ciążę podczas leczenia i, w celu zachowania ostrożności, przez 7 dni po jego zakończeniu. Nie zaleca się stosowania leku w czasie ciąży oraz u kobiet w wieku rozrodczym niestosujących skutecznych metod antykoncepcji, chyba że leczenie takie jest uzasadnione stanem klinicznym chorej.

Rytonawir może zmniejszać skuteczność złożonych hormonalnych środków antykoncepcyjnych. Podczas leczenia oraz do jednego cyklu miesiączkowego po jego zakończeniu należy stosować inną skuteczną metodę antykoncepcji lub dodatkową mechaniczną metodę antykoncepcji.
U szczurów nie wykazano szkodliwego wpływu nirmatrelwiru na płód, natomiast u królików obserwowano zmniejszoną masę ciała płodu.
U dużej liczby kobiet narażonych na działanie rytonawiru w okresie ciąży nie stwierdzono zwiększenia częstości występowania wad wrodzonych.
Badania na zwierzętach dotyczące rytonawiru wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję.

Karmienie piersią
Nirmatrelwir i rytonawir przenikają do pokarmu kobiecego; brak danych dotyczących ich wpływu na laktację i organizm dziecka karmionego piersią.
W czasie leczenia i, w celu zachowania ostrożności, przez 48 h po jego zakończeniu nie należy karmić piersią.

Dawkowanie - Nirmatrelwir + rytonawir

P.o., niezależnie od posiłków; tabletki połykać w całości.

Rozpoczęcie leczenia
Leczenie należy rozpocząć jak najszybciej po rozpoznaniu choroby, w ciągu 5 dni od wystąpienia objawów. Zaleca się przeprowadzenie całego cyklu leczenia, nawet jeśli chory będzie wymagał hospitalizacji po rozpoczęciu leczenia.

Dorośli oraz młodzież i dzieci w wieku ≥6 lat o mc. ≥40 kg
300 mg nirmatrelwiru + 100 mg rytonawiru co 12 h przez 5 dni.

Młodzież i dzieci w wieku ≥6 lat o mc. 20–<40 kg
150 mg nirmatrelwiru (1 tabl. różowa) + 100 mg rytonawiru (1 tabl. biała) co 12 h przez 5 dni.

Zakażenia HIV i HCV
Nie ma konieczności dostosowania dawki u osób z zakażeniem HIV lub HCV, leczonych wg schematu zawierającego rytonawir lub kobicystat.

Zaburzenia czynności nerek
Nie ma konieczności modyfikacji dawkowania u osób z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek. W przypadku zaburzeń o umiarkowanym nasileniu (klirens kreatyniny 30–60 ml/min) dawkę należy zmniejszyć do 150 mg nirmatrelwiru + 100 mg rytonawiru co 12 h przez 5 dni. U chorych z klirensem kreatyniny <30 ml/min (w tym u osób wymagających hemodializy) 1. dnia 300 mg nirmatrelwiru + 100 mg rytonawiru 1 ×/d, następnie w dniach 2.–5. 150 mg nirmatrelwiru + 100 mg rytonawiru 1 ×/d; w dniach, w których jest stosowana hemodializa, lek należy podawać po jej zakończeniu.

Zaburzenia czynności wątroby
Nie ma konieczności dostosowywania dawki u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby o nasileniu łagodnym (klasa A w skali Childa-Pugha) lub umiarkowanym (klasa B w skali Childa- Pugha). Ze względu na brak danych farmakokinetycznych i klinicznych nie stosować w przypadku ciężkich zaburzeń czynności wątroby (klasa C w skali Childa-Pugha).

Dzieci w wieku <6 lat lub <20 kg mc.
Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności u dzieci w wieku <6 lat lub <20 kg mc.

Uwagi dla Nirmatrelwir + rytonawir

Nie przewiduje się, by lek miał wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

Preparaty na rynku polskim zawierające nirmatrelwir + rytonawir