Nirmatrelwir + rytonawir (opis profesjonalny)

Działanie - Nirmatrelwir + rytonawir

PF-07321332 jest peptydomimetycznym inhibitorem głównej proteazy (Mpro) wirusa SARS-CoV-2. Hamowanie proteazy Mpro wirusa SARS-CoV-2 uniemożliwia przetwarzanie prekursorów poliproteinowych, co zapobiega replikacji wirusa.
Mechanizm działania rytonawiru polega na hamowaniu metabolizmu PF-07321332 z udziałem izoenzymów CYP3A i w konsekwencji zwiększaniu stężenia PF-07321332 w osoczu.

PF-07321332 wykazywał w badaniach aktywność przeciwwirusową wobec zakażenia wirusem SARS-CoV-2 komórek dNHBE, pierwotnych ludzkich linii komórkowych nabłonka pęcherzyków płucnych (wartość EC50 wynosząca 61,8 nM, a wartość EC90 wynosząca 181 nM), po 3 dniach od ekspozycji na lek.
PF-07321332 wykazywał aktywność przeciwwirusową w hodowli komórkowej względem izolatów SARS-CoV-2 zaliczających się do następujących wariantów: Alfa (B.1.1.7), Gamma (P.1), Delta (B.1.617.2), Lambda (C.37), Mu (B.1.621) oraz Omikron (B.1.1.529).

Nie ma aktualnie dostępnych danych dotyczących oporności wirusa SARS-CoV-2 na PF-07321332. Dostępne są wyłącznie dane pochodzące z badania selekcji oporności przeprowadzonego w warunkach in vitro z zastosowaniem proteazy Mpro mysiego wirusa zapalenia wątroby (MHV). Wyniki tego badania wykazały 4,4–5-krotne zmniejszenie wrażliwości na PF-07321332 zmutowanych wirusów z 5 mutacjami (Pro55Leu, Ser144Ala, Thr129Met, Thr50Lys, Pro15Ala) w proteazie MHV-Mpro po wykonaniu 10 pasaży w hodowli komórkowej. Znaczenie tej obserwacji w odniesieniu do wirusa SARS-CoV-2 jest nieznane.

Skuteczność kliniczna
Skuteczność leku określono na podstawie badania fazy II/III EPIC-HR, prowadzonego metodą podwójnie ślepej próby, kontrolowanego placebo, w którym uczestniczyły niehospitalizowane osoby dorosłe z potwierdzonym laboratoryjnie objawowym zakażeniem wirusem SARS-CoV-2 oraz co najmniej jednym z następujących czynników ryzyka progresji do ciężkiej postaci choroby: cukrzyca, nadwaga (BMI >25), przewlekła choroba płuc (w tym astma), przewlekła choroba nerek, palenie tytoniu, choroba immunosupresyjna lub leczenie immunosupresyjne, choroba układu krążenia, nadciśnienie tętnicze, niedokrwistość sierpowatokrwinkowa, zaburzenia neurorozwojowe, czynny nowotwór, zależność od medycznych rozwiązań technologicznych albo, niezależnie od chorób współistniejących w wywiadzie, wiek co najmniej 60 lat. Do badania włączono uczestników, u których od momentu wystąpienia objawów COVID-19 upłynęło ≤5 dni. Z badania wykluczono osoby, które wcześniej przebyły COVID-19 oraz osoby zaszczepione. Pierwszorzędowym punktem końcowym w ocenie skuteczności był odsetek uczestników, którzy wymagali hospitalizacji w związku z COVID-19 lub u których wystąpił zgon z dowolnej przyczyny do 28. dnia włącznie. Szacowane zmniejszenie ryzyka u niehospitalizowanych osób dorosłych z rozpoznaniem COVID-19 wyniosło -5,8% (-7,8%; -3,8%) przy 95% CI w podgrupie uczestników, którzy otrzymali lek w ciągu 3 dni od wystąpienia objawów i -5,2% (-7,9%; -2,5%) przy 95% CI w podgrupie uczestników poddanej analizie mITT1, którzy otrzymali lek >3 dni od wystąpienia objawów. Szacowane zmniejszenie ryzyka u pacjentów z objawami choroby i zwiększonym ryzykiem progresji do ciężkiej postaci choroby wyniosło -10,25% (-13,28%; -7,21%) przy 95% CI u osób z ujemnym wynikiem badania serologicznego oraz -1,34% (-2,45%; -0,23%) przy 95% CI u osób z dodatnim wynikiem badania serologicznego.

Farmakokinetyka
Po podaniu wielokrotnym PF-07321332 w skojarzeniu z rytonawirem (dawki 75 mg + 100 mg, 250 mg + 100 mg oraz 500 mg + 100 mg 2 ×/d) zwiększenie ekspozycji ogólnoustrojowej w stanie stacjonarnym wydaje się być mniej niż proporcjonalne do dawki. Po podaniu wielokrotnym przez 10 dni stan stacjonarny jest osiągany w 2. dniu, przy czym zaobserwowano ok. 2-krotną kumulację. Ekspozycje ogólnoustrojowe w 5. dniu były podobne do ekspozycji uzyskanych w 10. dniu we wszystkich zakresach dawek. t_max po podaniu p.o. wynosi ok. 3–4 h, średni t_1/2 w końcowej fazie eliminacji – ok. 6,1 h. Pokarm o dużej zawartości tłuszczu nieznacznie zwiększa ekspozycję na PF-07321332. PF-07321332 wiąże się z białkami ludzkiego osocza w ok. 69%, a rytonawir – w ok. 98–99%.
Z badań in vitro, w których oceniano PF-07321332 bez jednoczesnego stosowania rytonawiru, wynika, że PF-07321332 jest metabolizowany głównie przez CYP3A4, nie hamuje CYP2D6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2C8 ani CYP1A2, może indukować CYP3A4, CYP2B6, CYP2C8 i CYP2C9 (znaczenie kliniczne nie jest znane). PF-07321332 ma niski potencjał hamowania BCRP, MATE2K, OAT1, OAT3, OATP1B3 i OCT2, natomiast może hamować MDR1, MATE1, OCT1 i OATP1B1.
Podawanie PF-07321332 z rytonawirem hamuje metabolizm PF-07321332. W badaniach in vitro z zastosowaniem mikrosomów wątroby ludzkiej wykazano, że CYP3A jest główną izoformą biorącą udział w metabolizmie rytonawiru, chociaż w tworzeniu metabolitu M-2, powstającego w wyniku utleniania, bierze również udział izoenzym CYP2D6.
PF-07321332, podawany z rytonawirem, jest wydalany głównie w postaci niezmienionej, ok. 49,6% z moczem i 35,3% z kałem. Rytonawir jest eliminowany głównie przez wątrobę i drogi żółciowe; ok. 86% dawki wykryto w kale, z czego część prawdopodobnie pochodzi z niewchłoniętego rytonawiru.

U osób z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek wartości c_max i AUC PF-07321332 były większe odpowiednio o 30% i 24%, u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek – o 38% i 87%, a u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek — o 48% i 204% w porównaniu z osobami z prawidłową czynnością tych narządów.

Wskazania do stosowania - Nirmatrelwir + rytonawir

Leczenie osób dorosłych z COVID-19, niewymagających tlenoterapii, ze zwiększonym ryzykiem progresji do ciężkiej postaci choroby.

Przeciwwskazania stosowania - Nirmatrelwir + rytonawir

Nadwrażliwość na którykolwiek składnik preparatu.

Substraty CYP3A
Równoległe stosowanie leku z substratami CYP3A może zwiększać ich stężenie w osoczu, co może prowadzić do ciężkich lub zagrażających życiu działań niepożądanych. Nie stosować równolegle z lekami o małym indeksie terapeutycznym, których klirens w dużym stopniu zależy od aktywności CYP3A.

Induktory CYP3A
Induktory CYP3A mogą zmniejszać stężenie leku w osoczu. Nie stosować równolegle z silnymi induktorami CYP3A, które mogą w znaczącym stopniu zmniejszać stężenie PF-07321332 i rytonawiru w osoczu, co może wiązać się z osłabieniem działania przeciwwirusowego i wystąpieniem oporności.
Nie należy rozpoczynać leczenia bezpośrednio po odstawieniu induktorów CYP3A, których stężenie utrzymuje się w osoczu przez dłuższy czas, takich jak: alfuzosyna, petydyna, piroksykam, propoksyfen, ranolazyna, neratynib, wenetoklaks, amiodaron, beprydyl, dronedaron, enkainid, flekainid, propafenon, chinidyna, kwas fusydowy, ryfampicyna, karbamazepina, fenobarbital, fenytoina, kolchicyna, astamizol, terfenadyna, lurazydon, pimozyd, klozapina, kwetiapina, alkaloidy sporyszu, cisapryd, lowastatyna, simwastatyna, lomitapid, awanafil, sildenafil, wardenafil, klorazepan, diazepam, estazolam, flurazepam, triazolam, midazolam podawany p.o., ziele dziurawca.

Inhibitory CYP3A
Inhibitory CYP3A mogą zwiększać stężenie leku w osoczu, co może skutkować wystąpieniem klinicznie istotnych działań niepożądanych.

Zaburzenia czynności nerek
Nie ma konieczności dostosowania dawkowania u osób z łagodną niewydolnością nerek. U osób z umiarkowaną niewydolnością nerek (eGFR od ≥60 do <90 ml/min) należy zmodyfikować dawkowanie. Brak dostępnych danych klinicznych dotyczących osób z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek, dlatego leku nie należy stosować u pacjentów z eGFR <30 ml/min, w tym u pacjentów ze skrajną niewydolnością nerek poddawanych hemodializom.

Zaburzenia czynności wątroby
Nie ma konieczności dostosowania dawkowania u osób z łagodną lub umiarkowaną niewydolnością wątroby. Z powodu braku danych, leku nie należy stosować u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby.

Hepatotoksyczność
U pacjentów leczonych rytonawirem obserwowano zwiększenie aktywności aminotransferaz wątrobowych, kliniczne objawy zapalenie wątroby i żółtaczkę. Należy zachować ostrożność u osób z istniejącymi wcześniej chorobami wątroby, zaburzeniami aktywności enzymów wątrobowych lub zapaleniem wątroby.

Ryzyko rozwoju oporności szczepów HIV-1
Ponieważ PF-07321332 jest podawany jednocześnie z rytonawirem, u osób z niekontrolowanym lub nierozpoznanym zakażeniem HIV-1 może wystąpić ryzyko rozwoju oporności szczepów HIV-1 na inhibitory proteazy HIV.

Substancje pomocnicze
Tabletek zawierających laktozę nie należy stosować u osób z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, niedoborem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy.

Interakcje - Nirmatrelwir + rytonawir

Preparat PF-07321332/rytonawir jest inhibitorem CYP3A i może zwiększać stężenie w osoczu leków metabolizowanych głównie przez te izoenzymy, a szczególnie tych substancji, które podlegają nasilonemu metabolizmowi pierwszego przejścia. W związku z tym przeciwwskazane jest jednoczesne podawanie PF-07321332 i rytonawiru z lekami, których klirens w znacznym stopniu zależy od CYP3A oraz których zwiększone stężenia w osoczu prowadzą do ciężkich i/lub zagrażających życiu zdarzeń niepożądanych. Równoległe stosowanie innych substratów CYP3A4 należy rozważać wyłącznie w sytuacji, gdy korzyści z leczenia przewyższają ryzyko.

Rytonawir może hamować metabolizm leków z udziałem izoenzymów cytochromu P-450, głównie z udziałem CYP3A4, w mniejszym stopniu przez CYP2D6 i CYP2B6 oraz hamować transport z udziałem glikoproteiny P (P-gp). Może również indukować reakcje sprzęgania z kwasem glukuronowym i utleniania z udziałem izoenzymów CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9 i CYP2C19, nasilając transformację biologiczną leków, metabolizowanych tymi szlakami, czego skutkiem może być osłabienie lub skrócenie czasu ich działania.

PF-07321332 i rytonawir są substratami CYP3A, dlatego leki indukujące CYP3A mogą zmniejszać stężenie PF-07321332 i rytonawiru w osoczu oraz osłabiać działanie lecznicze preparatu, a w konsekwencji prowadzić do wystąpienia oporności wirusa.

Stosując preparat PF-07321332/rytonawir należy wziąć pod uwagę dostępne informacje na temat interakcji lekowych dotyczących rytonawiru stosowanego w przewlekłym zakażeniu HIV. Przyszłe badania dotyczące 5-dniowego czasu trwania leczenia mogą wpłynąć na zmianę zaleceń dotyczących interakcji lekowych.

Alfuzosyna
Jednoczesne stosowanie z alfuzosyną może zwiększać jej stężenie w osoczu i prowadzić do ciężkiego niedociśnienia; równoległe stosowanie jest przeciwwskazane.

Pochodne amfetaminy
Rytonawir podawany jako lek przeciwretrowirusowy prawdopodobnie hamuje CYP2D6 i może zwiększać stężenia amfetaminy i jej pochodnych; w przypadku jednoczesnego stosowania zaleca się dokładne monitorowanie działań niepożądanych.

Leki przeciwbólowe
W przypadku jednoczesnego stosowania obserwowano zwiększenie AUC i c_max buprenorfiny (o 57% i 77%) i norbuprenorfiny (o 33% i 108%), jednak zwiększenie stężeń w osoczu buprenorfiny i jej czynnego metabolitu nie prowadziło do istotnych klinicznie zmian farmakodynamicznych w populacji pacjentów tolerujących opioidy, dlatego nie ma konieczności dostosowywania dawki buprenorfiny.
Jednoczesne stosowanie z petydyną, piroksikamem lub propoksyfenem może powodować zwiększenie tych leków w osoczu i w konsekwencji ciężką depresję oddechową lub zaburzenia hematologiczne i dlatego jest przeciwwskazane.
Rytonawir może zwiększać stężenie fentanylu w osoczu; w przypadku równoległego stosowania zaleca się staranne monitorowanie działań leczniczych i niepożądanych (w tym depresji oddechowej).
W przypadku jednoczesnego stosowania, w wyniku indukcji procesu sprzęgania z kwasem glukuronowym, AUC i c_max metadonu zmniejszały się o odpowiednio 36% i 38%; należy rozważyć dostosowanie dawki metadonu w zależności od odpowiedzi klinicznej pacjenta na leczenie.
W wyniku indukcji procesu sprzęgania z kwasem glukuronowym przez rytonawir, również stężenie morfiny w osoczu może ulegać zmniejszeniu.

Ranolazyna
Rytonawir może zwiększać stężenie ranolazyny w osoczu; jednoczesne stosowanie jest przeciwwskazane.

Leki przeciwarytmiczne
Rytonawir może zwiększać stężenia w osoczu amiodaronu, beprydylu, dronedaronu, enkainidu, flekainidu, propafenonu oraz chinidyny; jednoczesne stosowanie jest przeciwwskazane.
Rytonawir może również zwiększać stężenie digoksyny w osoczu, prawdopodobnie na skutek oddziaływania na P-gp.

Teofilina
Rytonawir może nasilać metabolizm teofiliny z udziałem izoenzymu CYP1A2 (zmniejszenie AUC i c_max o 43% i 32%); konieczne może być zwiększenie dawki teofiliny.

Leki przeciwnowotworowe
Rytonawir, w wyniku hamowania aktywności białka oporności raka piersi (BCRP) i silnego hamowania P-gp, może zwiększać stężenie afatynibu w surowicy. Stopień zwiększenia wartości AUC i c_max zależy od czasu podania rytonawiru. Należy zachować ostrożność w przypadku jednoczesnego stosowania i monitorować działania niepożądane afatynibu.
Rytonawir, w wyniku hamowania CYP3A4, może zwiększać stężenie abemacyklibu w surowicy. Należy unikać jednoczesnego stosowania, a jeśli jest ono konieczne, zachować ostrożność i monitorować działania niepożądane.
Apalutamid jest umiarkowanym lub silnym induktorem CYP3A4 i może zmniejszać ekspozycję na PF-07321332 i rytonawir, a w konsekwencji powodować osłabienie odpowiedzi wirusologicznej. Ponadto rytonawir może zwiększać stężenie apalutamidu w surowicy, prowadząc do potencjalnie ciężkich działań niepożądanych, w tym drgawek. Nie zaleca się jednoczesnego stosowania.
Rytonawir, w wyniku hamowania CYP3A i P-gp, może zwiększać stężenie cerytynibu w surowicy; w przypadku jednoczesnego stosowania należy zachować ostrożność i monitorować działania niepożądane.
W przypadku jednoczesnego stosowania rytonawiru z dazatynibem, nilotynibem, winkrystyną lub winblastyną, może wystąpić zwiększenie stężeń tych leków w osoczu, a w konsekwencji nasilenie ich działań niepożądanych.
W przypadku jednoczesnego stosowania z rytonawirem może się zwiększyć stężenie enkorafenibu w surowicy oraz ryzyko wystąpienia toksyczności, w tym ciężkich działań niepożądanych, takich jak wydłużenie odstępu QT. Należy unikać jednoczesnego podawania enkorafenibu z rytonawirem, a jeśli korzyści takiego stosowania przewyższają ryzyko, chorych należy starannie monitorować.
Jednoczesne podawanie fostamatynibu z rytonawirem może zwiększać ekspozycję na metabolit fostamatynibu R406, powodując zależne od dawki działania niepożądane, takie jak: hepatotoksyczność, neutropenia, nadciśnienie tętnicze lub biegunka; w przypadku ich wystąpienia należy wdrożyć odpowiednie postępowanie.
Rytonawir, na skutek hamowania CYP3A, może zwiększać stężenia ibrutynibu w surowicy, a w konsekwencji zwiększać ryzyko toksyczności, w tym wystąpienia zespołu rozpadu guza. Należy unikać jednoczesnego stosowania, a w przypadku gdy jest to konieczne, a korzyści przewyższają ryzyko, dawkę ibrutynibu należy zmniejszyć do 140 mg i dokładnie monitorować pacjenta pod kątem toksyczności.
Stężenia neratynibu w surowicy, w wyniku hamowania CYP3A4 przez rytonawir, mogą się zwiększać; równoległe stosowanie jest przeciwwskazane ze względu na ciężkie i/lub zagrażające życiu działania niepożądane, w tym hepatotoksyczność.
W wyniku hamowania CYP3A przez rytonawir stężenie wenetoklaksu w surowicy może się zwiększać, co może skutkować zwiększeniem ryzyka wystąpienia zespołu rozpadu guza podczas rozpoczynania podawania leku i podczas fazy stopniowego zwiększania dawki; w takim przypadku jednoczesne stosowanie jest przeciwwskazane. U pacjentów, którzy ukończyli fazę stopniowego zwiększania dawki i przyjmują stałą dawkę dobową wenetoklaksu, w przypadku jednoczesnego stosowania z silnymi inhibitorami CYP3A dawkę wenetoklaksu należy zmniejszyć o co najmniej 75%.

Leki przeciwzakrzepowe
Hamowanie CYP3A i P-gp przez rytonawir powoduje zwiększenia stężenia rywaroksabanu w osoczu (zwiększenie AUC i c_max odpowiednio o 153% i 53%) i nasilenie jego działania, co może prowadzić do zwiększonego ryzyka krwawień; nie zaleca się równoległego stosowania.
Rytonawir, hamując CYP3A, może zwiększać stężenie worapaksaru w surowicy; nie zaleca się jednoczesnego stosowania.
Podczas jednoczesnego stosowania z rytonawirem, na skutek indukcji CYP1A2 i CYP2C9, zmniejsza się stężenie R-warfaryny w surowicy (AUC zmniejsza się o 33%, c_max pozostaje niezmienione), natomiast stwierdzone działanie farmakokinetyczne na S-warfarynę jest niewielkie (zwiększenie AUC o 9%, zmniejszenie c_max o 9%). Zmniejszone stężenie R-warfaryny może prowadzić do osłabienia działania przeciwzakrzepowego. Zaleca się monitorowanie parametrów krzepliwości podczas jednoczesnego podawania warfaryny z rytonawirem.

Leki przeciwdrgawkowe
Karbamazepina, fenobarbital i fenytoina są silnymi induktorami CYP3A4, co może prowadzić do zmniejszenia ekspozycji na PF-07321332 i rytonawir, i w konsekwencji do utraty odpowiedzi wirusologicznej; jednoczesne stosowanie jest przeciwwskazane.
Jednoczesne wielokrotne podawanie karbamazepiny p.o. powodowało zmniejszenie AUC_inf i c_max PF-07321332. Współczynniki skorygowanych średnich geometrycznych dla AUC_inf i c_max PF-07321332 wynosiły odpowiednio 44,50% (90% CI: 33,77%; 58,65%) i 56,82% (90% CI: 47,04%; 68,62%) w przypadku stosowania PF-07321332/rytonawiru 300 mg/100 mg jednocześnie z wielokrotnie podawaną karbamazepiną w dawce 300 mg w porównaniu ze stosowaniem PF-07321332/rytonawiru w monoterapii.
Rytonawir podawany jako środek nasilający właściwości farmakokinetyczne nasila reakcje utleniania z udziałem CYP2C9 oraz sprzęgania z kwasem glukuronowym i może zmniejszać stężenia w osoczu leków przeciwdrgawkowych, takich jak diwalproeks, lamotrygina, fenytoina. W przypadku jednoczesnego stosowania z rytonawirem, zaleca się dokładne monitorowanie stężeń tych leków w surowicy lub ich działania leczniczego.

Leki przeciwdepresyjne
Rytonawir podawany jako lek przeciwretrowirusowy prawdopodobnie hamuje CYP2C9 i może zwiększać stężenia w osoczu leków przeciwdepresyjnych, takich jak: amitryptylina, fluoksetyna, imipramina, nortryptylina, paroksetyna, sertralina. Zaleca się dokładne monitorowanie działań leczniczych i niepożądanych, jeśli leki te są podawane jednocześnie z rytonawirem stosowanym w dawkach wywołujących działanie przeciwretrowirusowe.
Podczas równoległego stosowania z rytonawirem wartości AUC i c_max dezypraminy zwiększyły się odpowiednio o 145% i 22%, zaś 2-hydroksymetabolitu dezypraminy zmniejszyły się odpowiednio o 15% i 67%. Zaleca się zmniejszenie dawki dezypraminy w przypadku jednoczesnego stosowania z rytonawirem.

Kolchicyna
Na skutek hamowanie CYP3A4 i P-gp przez rytonawir, podczas jednoczesnego stosowania istnieje ryzyko zwiększenia stężenia kolchicyny w osoczu. Ponadto, u osób leczonych kolchicyną i rytonawirem zgłaszano występowanie interakcji zagrażających życiu lub zakończonych zgonem. Jednoczesne stosowanie jest przeciwwskazane.

Leki przeciwhistaminowe
Jednoczesne stosowanie astemizolu lub terfenadyny z preparatem PF-07321322/rytonawir jest przeciwwskazane, ponieważ może wystąpić zwiększenie stężeń leków przeciwwhistaminowych w osoczu, a w konsekwencji zwiększenie ryzyka wystąpienia ciężkich zaburzeń rytmu serca wywołanych przez te leki.
Rytonawir podawany jako środek nasilający właściwości farmakokinetyczne, poprzez hamowanie P-gp, może zmniejszać klirens feksofenadyny, powodując zwiększenie jej stężenia w surowicy.
Rytonawir stosowany jako środek nasilający właściwości farmakokinetyczne, poprzez hamowanie CYP3A może zwiększać stężenie loratadyny w osoczu. W przypadku jednoczesnego stosowania zaleca się dokładne monitorowanie działań leczniczych i niepożądanych.

Leki przeciwzakaźne
W przypadku równoległego stosowania z rytonawirem, AUC i c_max ryfabutyny zwiększyły się odpowiednio 4-krotnie i 2,5-krotnie, zaś jej metabolitu 25-O-deacetyloryfabutyny – 38-krotnie i 16-krotnie. Wskazane może być zmniejszenie dawki ryfabutyny do 150 mg 3 ×/tydz. w przypadku jednoczesnego podawania z rytonawirem jako środkiem nasilającym właściwości farmakokinetyczne.
W przypadku równoległego stosowania z rytonawirem, AUC i c_max worykonazolu zmniejszyły się odpowiednio o 39% i 24%. Należy unikać jednoczesnego stosowania worykonazolu i rytonawiru stosowanego jako środka nasilającego właściwości farmakokinetyczne.
W przypadku równoległego stosowania z rytonawirem, na skutek hamowania przez rytonawir metabolizmu ketokonazolu z udziałem CYP3A, AUC i c_max ketokonazolu zwiększyły się odpowiednio 3,4-krotnie i o 55%. Ze względu na zwiększoną częstość występowania działań niepożądanych ze strony przewodu pokarmowego i wątroby, należy rozważyć zmniejszenie dawki ketokonazolu podczas jednoczesnego stosowania z rytonawirem.
Jednoczesne wielokrotne podawanie itrakonazolu p.o. w dawce 200 mg powodowało zwiększenie AUC_tau i c_max PF-07321332. Współczynniki skorygowanych średnich geometrycznych (90% CI) dla AUC_tau i c_max PF-07321332 wynosiły odpowiednio 138,82% (129,25%; 149,11%) i 118,57% (112,50%; 124,97%) w przypadku stosowania PF-07321332/rytonawiru jednocześnie z itrakonazolem podawanym wielokrotnie w porównaniu ze stosowaniem PF-07321332/rytonawiru w monoterapii.
Rytonawir stosowany jako środek nasilający właściwości farmakokinetyczne hamuje CYP3A4 i prawdopodobnie zwiększa stężenia itrakonazolu i erytromycyny w osoczu. W przypadku jednoczesnego stosowania tych leków z rytonawirem zaleca się uważne monitorowanie działań leczniczych i niepożądanych.
Rytonawir podawany jako środek nasilający właściwości farmakokinetyczne indukuje sprzęganie z kwasem glukuronowym i dlatego może zmniejszać stężenie atowakwonu w osoczu. W przypadku jednoczesnego stosowania zaleca się uważne monitorowanie stężeń w surowicy lub działania leczniczego.
Nie przeprowadzono badania interakcji bedakiliny z samym rytonawirem. Ze względu na ryzyko działań niepożądanych związanych ze stosowaniem bedakiliny należy unikać jednoczesnego podawania; jeśli korzyści przewyższają ryzyko, należy zachować ostrożność, zaleca się też częstsze wykonywanie badań EKG oraz oznaczanie aktywności aminotransferaz.
Nie przeprowadzono badania interakcji delamanidu z samym rytonawirem. W badaniu z udziałem zdrowych ochotników (delamanid 100 mg 2 ×/d + lopinawir/rytonawir 400/100 mg 2 ×/d przez 14 dni), ekspozycja na metabolit delamanidu DM-6705 zwiększyła się o 30%. Ze względu na ryzyko wydłużenia odstępu QTc związane z metabolitem DM-6705, jeśli uzna się za konieczne jednoczesne stosowanie delamanidu z rytonawirem, zaleca się bardzo częste badanie EKG przez cały czas leczenia delamanidem.
Rytonawir zwiększa AUC i c_max klarytromycyny (odpowiednio o 77% i 31%) oraz zmniejsza te parametry dla metabolitu 14-OH-klarytromycyny (odpowiednio o 100% i 99%). Ze względu na duży indeks terapeutyczny klarytromycyny nie jest konieczne modyfikowanie dawkowania u osób z prawidłową czynnością nerek; nie należy stosować klarytromycyny w dawkach >1 g/d w skojarzeniu z rytonawirem stosowanym jako środek nasilający właściwości farmakokinetyczne. U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek należy rozważyć zmniejszenie dawki klarytromycyny: u osób z klirensem kreatyniny 30–60 ml/min dawkę zmniejszyć o 50%, z klirensem kreatyniny <30 ml/min – o 75%.
Nie ma konieczności zmiany dawki sulfametoksazolu podawanego z trimetoprimem podczas jednoczesnego leczenia rytonawirem.
Jednoczesne podawanie rytonawiru z kwasem fusydowym jest przeciwwskazane z powodu ryzyka zwiększenia stężeń zarówno kwasu fusydowego jak i rytonawiru w osoczu.
Ryfampicyna jest silnym induktorem CYP3A4, co może prowadzić do zmniejszenia ekspozycji na PF-07321332 i rytonawir i utraty odpowiedzi wirusologicznej; jednoczesne stosowanie jest przeciwwskazane.

Leki stosowane w zakażeniu HIV
W przypadku jednoczesnego podawania efawirenzu z rytonawirem obserwowano zwiększenie narażenia na efawirenz o 21% i większą częstość występowania działań niepożądanych (np. zawroty głowy, nudności, parestezje) oraz nieprawidłowe wyniki badań laboratoryjnych (zwiększona aktywność enzymów wątrobowych).
Rytonawir zwiększa stężenie marawiroku w surowicy w wyniku hamowania izoenzymu CYP3A (zwiększenie AUC i c_max odpowiednio o 161% i 28%). Marawirok można podawać z rytonawirem w celu zwiększenia ekspozycji na marawirok.
Jednoczesne stosowanie rytonawiru i raltegrawiru powoduje niewielkie zmniejszenie stężenia raltegrawiru (zmniejszenie AUC i c_max odpowiednio o 16% i 1%).
Rytonawir może indukować sprzęganie zydowudyny z kwasem glukuronowym, powodując niewielkie zmniejszenie jej stężenia w osoczu (zmniejszenie AUC o 25%); nie ma konieczności zmiany dawkowania.

Glekaprewir/pibrentaswir
Stężenia glekaprewiru z pibrentaswirem w surowicy mogą się zwiększać w wyniku hamowania P-gp, BCRP i OATP1B przez rytonawir, a w konsekwencji może dojść do zwiększenia aktywności ALT; nie zaleca się jednoczesnego podawania.

Leki przeciwpsychotyczne
Jednoczesne stosowanie rytonawiru z klozapiną lub pimozydem może spowodować zwiększenie stężenia leku przeciwpsychotycznego w osoczu i dlatego jest przeciwwskazane.
Rytonawir może hamować izoenzym CYP2D6 i zwiększać stężenia haloperydolu, rysperydonu i tiorydazyny w osoczu. Zaleca się dokładne monitorowanie działań leczniczych i niepożądanych, gdy leki te są stosowane jednocześnie z rytonawirem w dawkach o działaniu przeciwretrowirusowym.
Ze względu na hamowanie przez rytonawir izoenzymu CYP3A, stężenia lurazydonu lub kwetiapiny w osoczu mogą się zwiększyć; jednoczesne stosowanie jest przeciwwskazane.

Salmeterol
Ze względu na hamowanie przez rytonawir izoenzymu CYP3A, stężenia salmeterolu w osoczu mogą się znacznie zwiększyć; nie zaleca się jednoczesnego stosowania.

Antagoniści kanału wapniowego
Rytonawir podawany jako środek nasilający właściwości farmakokinetyczne lub jako lek przeciwretrowirusowy hamuje CYP3A4 i może zwiększać stężenia antagonistów kanału wapniowego (amlodypina, diltiazem, nifedypina) w osoczu. Zaleca się dokładne monitorowanie działań leczniczych i niepożądanych, gdy leki te są podawane jednocześnie z rytonawirem.

Antagoniści endoteliny
Jednoczesne stosowanie rytonawiru może zwiększać w stanie stacjonarnym c_max i AUC bosentanu.
Rytonawir, jako inhibitor CYP3A i P-gp, może zwiększać stężenie riocyguatu w surowicy; nie zaleca się jednoczesnego stosowania.

Pochodne alkaloidów sporyszu
Rytonawir podawany jednocześnie z alkaloidami sporyszu może spowodować zwiększenie ich stężeń w osoczu; jednoczesne stosowanie jest przeciwwskazane.

Cisapryd
W przypadku równoległego stosowania cisaprydu i PF-07321332/rytonawiru zwiększa się stężenie cisaprydu w osoczu oraz w konsekwencji ryzyko wystąpienia poważnych zaburzeń rytmu serca; jednoczesne stosowanie jest przeciwwskazane.

Ziele dziurawca zwyczajnego
Jednoczesne stosowanie preparatów ziołowych zawierających ziele dziurawca zwyczajnego może powodować zmniejszenie stężeń PF-07321332 i rytonawiru w osoczu oraz osłabienie ich działania klinicznego i w związku z tym jest przeciwwskazane.

Inhibitory reduktazy HMG-CoA
Metabolizm prawastatyny i fluwastatyny nie zależy od izoenzymu CYP3A i dlatego nie oczekuje się interakcji z rytonawirem. Jeśli wskazane jest leczenie inhibitorem reduktazy HMG-CoA równolegle z PF-07321332/rytonawirem, zaleca się stosowanie prawastatyny lub fluwastatyny.
Stężenia w osoczu inhibitorów reduktazy HMG-CoA, których metabolizm w znacznym stopniu zależy od CYP3A (np. lowastatyna, simwastatyna), prawdopodobnie istotnie zwiększą się w przypadku jednoczesnego podawania z rytonawirem stosowanym jako lek przeciwretrowirusowy lub jako środek nasilający właściwości farmakokinetyczne. Ponieważ zwiększenie stężeń statyn może zwiększać ryzyko wystąpienia miopatii, w tym rabdomiolizy, podawanie lowastatyny i simwastatyny jednocześnie z rytonawirem jest przeciwwskazane.
Metabolizm atorwastatyny w mniejszym stopniu zależy od CYP3A. Metabolizm rozuwastatyny nie zależy od CYP3A, niemniej zgłaszano przypadki zwiększenia ekspozycji na rozuwastatynę podczas jednoczesnego podawania z rytonawirem; mechanizm tej interakcji nie jest jasny. W przypadku jednoczesnego podawania z rytonawirem należy podawać najmniejsze możliwe dawki atorwastatyny lub rozuwastatyny.

Hormonalne środki antykoncepcyjne
Ze względu na zmniejszenie stężenia etynyloestradiolu przez rytonawir (zmniejszenie AUC i c_max odpowiednio o 40% i 32%) należy rozważyć zastosowanie mechanicznych (barierowych) metod antykoncepcji lub innych niehormonalnych metod antykoncepcji podczas jednoczesnego podawania rytonawiru. Rytonawir może zmieniać profil krwawienia macicznego i zmniejszać skuteczność środków antykoncepcyjnych zawierających estradiol.

Leki immunosupresyjne
Rytonawir hamuje CYP3A4 i dlatego może zwiększać stężenia cyklosporyny, takrolimusu lub ewerolimusu w osoczu. Zaleca się dokładne monitorowanie działań leczniczych i niepożądanych, gdy leki te są podawane jednocześnie z rytonawirem.

Lomitapid
Silne inhibitory izoenzymu CYP3A4 zwiększają ekspozycję na lomitapid ok. 27-krotnie. Rytonawir poprzez hamowanie izoenzymów CYP3A może zwiększać stężenie lomitapidu w osoczu; jednoczesne stosowanie jest przeciwwskazane.

Inhibitory fosfodiesterazy typu 5
Rytonawir zwiększa AUC i c_max awanafilu odpowiednio 13-krotnie i 2,4-krotnie; jednoczesne stosowanie jest przeciwwskazane.
Rytonawir zwiększa AUC i c_max sildenafilu odpowiednio 11-krotnie i 4-krotnie; jednoczesne stosowanie w leczeniu nadciśnienia płucnego jest przeciwwskazane; należy zachować ostrożność w przypadku jednoczesnego stosowania w zaburzeniach erekcji, dawka maks. sildenafilu 25 mg/48 h.
Rytonawir zwiększa AUC tadalafilu 2,24-krotnie, c_max pozostaje bez zmian ; należy zachować ostrożność w przypadku jednoczesnego stosowania, dawka maks. tadalafilu 10 mg/72 h.
Rytonawir zwiększa AUC i c_max wardenafilu odpowiednio 49-krotnie i 13-krotnie; jednoczesne stosowanie jest przeciwwskazane.

Leki uspokajające i nasenne
Równolegle stosowanie z rytonawirem może spowodować zwiększenie stężeń klorazepanu, diazepamu, estazolamu i flurazepamu w osoczu i dlatego jest przeciwwskazane.
Midazolam jest w znacznym stopniu metabolizowany przez izoenzym CYP3A4, dlatego rytonawir może powodować znaczne zwiększenie jego stężenia w osoczu, szczególnie w przypadku doustnej drogi podania. Preparatu PF-07321332/rytonawir nie należy stosować jednocześnie z midazolamem podawanym p.o. Ponieważ dane dotyczące jednoczesnego stosowania midazolamu podawanego pozajelitowo z innymi inhibitorami proteazy wskazują na możliwość 3–4-krotnego zwiększenia stężenia midazolamu w osoczu, w przypadku pozajelitowej drogi podania należy zachować ostrożność, a leczenie należy prowadzić na oddziale intensywnej opieki medycznej lub w podobnych warunkach, umożliwiających dokładne monitorowanie stanu klinicznego i wdrożenie odpowiedniego postępowania medycznego w przypadku depresji oddechowej i/lub przedłużonej sedacji. Dostosowywanie dawki midazolamu należy rozważyć zwłaszcza w przypadku, gdy podaje się więcej niż jedną dawkę midazolamu.
Jednoczesne stosowania z rytonawirem może spowodować zwiększenie stężenia triazolamu w osoczu (zwiększenie AUC i c_max odpowiednio >20-krotnie i o 87%) i dlatego jest przeciwwskazane.
Rytonawir powoduje zmniejszenie AUC i c_max jednocześnie podawanej petydyny odpowiednio o 62% i 59%, oraz zwiększenie AUC i c_max jej aktywnego metabolitu norpetydyny odpowiednio o 47% i 87%; jednoczesne stosowanie jest przeciwwskazane.
Po rozpoczęciu stosowania rytonawiru, metabolizm alprazolamu ulega przemijającemu zahamowaniu; należy zachować ostrożność podczas pierwszych kilku dni podawania alprazolamu równolegle z rytonawirem, do czasu wystąpienia indukcji metabolizmu alprazolamu.
Rytonawir poprzez hamowanie CYP3A może zwiększać stężenie buspironu w osoczu. W przypadku równoległego stosowania zaleca się dokładne monitorowanie działań leczniczych i niepożądanych.
Rytonawir powoduje zwiększenie AUC i c_max jednocześnie podawanego zolpidemu odpowiednio o 28% i 22%; leki te można podawać równolegle pod warunkiem kontrolowania działania uspokajającego.

Bupropion
Oczekuje się, że rytonawir, podawany w dawkach wielokrotnych, na skutek indukcji metabolizmu, prawdopodobnie zmniejszy stężenie jednocześnie stosowanego bupropionu. Wykazano jednak, że w warunkach in vitro rytonawir hamuje izoenzym CYP2B6, który w przeważającej części odpowiada za metabolizm bupropionu, dlatego nie należy stosować większej dawki bupropionu niż zalecana. W przeciwieństwie do długotrwałego podawania rytonawiru, podczas krótkotrwałego podawania małych dawek rytonawiru (200 mg 2 ×/d przez 2 dni), nie wystąpiły istotne interakcje z bupropionem, co wskazuje, że zmniejszanie się stężeń bupropionu może wystąpić kilka dni po rozpoczęciu jednoczesnego podawania rytonawiru.

Kortykosteroidy
U pacjentów, którzy otrzymywali rytonawir i propionian flutykazonu (wziewnie lub donosowo) zgłaszano przypadki występowania ogólnoustrojowego działania kortykosteroidów, w tym zespół Cushinga i zahamowanie czynności kory nadnerczy (stwierdzono zmniejszenie stężenia kortyzolu w osoczu o 86%). Podobne działanie może również wystąpić w przypadku stosowania innych kortykosteroidów metabolizowanych z udziałem izoenzymu CYP3A, np. budezonidu i triamcynolonu. W związku z tym nie zaleca się jednoczesnego stosowania rytonawiru i tych glikokortykosteroidów, chyba że potencjalne korzyści z leczenia przewyższają ryzyko ogólnoustrojowego działania kortykosteroidów. Należy rozważyć zmniejszenie dawki glikokortykosteroidu, uważnie monitorując jego działanie miejscowe i ogólnoustrojowe lub zmienić glikokokortykosteroid na niebędący substratem dla CYP3A4 (np. beklometazon). Ponadto w przypadku odstawiania glikokortykosteroidów może być konieczne stopniowe zmniejszanie dawki.
Rytonawir hamuje CYP3A i dlatego może zwiększać stężenia deksametazonu w osoczu; w przypadku jednoczesnego stosowania zaleca się staranne monitorowanie działań leczniczych i niepożądanych.
AUC metabolitu prednizolonu po 4 i 14 dniach podawania rytonawiru zwiększyło się odpowiednio o 37% i 28%; w przypadku jednoczesnego stosowania zaleca się staranne monitorowanie działań leczniczych i niepożądanych.

Lewotyroksyna
Po wprowadzeniu do obrotu zgłaszano przypadki wskazujące na możliwe interakcje między lekami zawierającymi rytonawir a lewotyroksyną; należy monitorować stężenie TSH co najmniej przez miesiąc po rozpoczęciu leczenia rytonawirem i/lub po jego zakończeniu.

Rytonawir, kobicystat
Nie ma konieczności dostosowywania dawkowania w przypadku równoległego stosowania rytonawiru lub kobicystatu w leczeniu chorych z zakażeniem HIV lub HCV.

Działania niepożądane - Nirmatrelwir + rytonawir

Najczęstszymi działaniami niepożądanymi zgłaszanymi podczas stosowania leku (PF-07321332 300 mg + rytonawir 100 mg co 12 h przez 5 dni) i w czasie 34 dni po podaniu ostatniej dawki były: zaburzenia smaku (5,6%), biegunka (3,1%), ból głowy (1,4%) i wymioty (1,1%).

Przedawkowanie
Postępowanie w przypadku przedawkowania powinno polegać na ogólnym leczeniu podtrzymującym, w tym monitorowaniu czynności życiowych i obserwacji stanu klinicznego pacjenta. Brak swoistego antidotum.

Ciąża i laktacja - Nirmatrelwir + rytonawir

Brak danych dotyczących stosowania leku u kobiet w ciąży. Kobiety w wieku rozrodczym powinny unikać zajścia w ciążę podczas leczenia i, w celu zachowania ostrożności, przez 7 dni po jego zakończeniu. Nie zaleca się stosowania leku w czasie ciąży oraz u kobiet w wieku rozrodczym niestosujących skutecznych metod antykoncepcji, chyba że leczenie takie jest uzasadnione stanem klinicznym chorej.

Rytonawir może zmniejszać skuteczność złożonych hormonalnych środków antykoncepcyjnych. Podczas leczenia oraz do jednego cyklu miesiączkowego po jego zakończeniu należy stosować inną skuteczną metodę antykoncepcji lub dodatkową mechaniczną metodę antykoncepcji.
W badaniach na zwierzętach nie wykazano szkodliwego wpływu PF-07321332 na płód, chociaż u królików obserwowano zmniejszoną masę ciała płodu.
U dużej liczby kobiet narażonych na działanie rytonawiru w okresie ciąży nie stwierdzono zwiększenia częstości występowania wad wrodzonych.

Brak danych dotyczących stosowania leku u kobiet karmiących piersią. Nie wiadomo, czy PF-07321332 przenika do pokarmu kobiecego; ograniczone dane wskazują, że rytonawir może przenikać do pokarmu kobiecego, jednak brak jest danych dotyczących jego wpływu na organizm dziecka.
W czasie leczenia i, w celu zachowania ostrożności, przez 7 dni po jego zakończeniu nie należy karmić piersią.

Dawkowanie - Nirmatrelwir + rytonawir

P.o., niezależnie od posiłków; tabl. przyjmować w całości. Dorośli. 300 mg PF-07321332 + 100 mg rytonawiru co 12 h przez 5 dni. Leczenie należy rozpocząć jak najszybciej po rozpoznaniu choroby, w ciągu 5 dni od wystąpienia objawów. Zaleca się przeprowadzenie całego cyklu leczenia, nawet jeśli chory będzie wymagał hospitalizacji po rozpoczęciu leczenia.

Niewydolność nerek lub wątroby
Nie ma konieczności dostosowania dawkowania u osób z łagodną niewydolnością nerek ani z łagodną lub umiarkowaną niewydolnością wątroby; u osób z umiarkowaną niewydolnością nerek (eGFR od ≥60 do <90 ml/min) podawać 150 mg PF-07321332 + 100 mg rytonawiru co 12 h przez 5 dni.

Preparaty na rynku polskim zawierające nirmatrelwir + rytonawir