Iwakaftor + tezakaftor

Działanie - Iwakaftor + tezakaftor

Mechanizm działania

Białko CFTR (błonowy regulator przewodnictwa związany z mukowiscydozą), to białko tworzące kanał chlorkowy w błonie komórkowej, obecne na powierzchni komórek nabłonkowych wielu narządów. Mutacja F508del wpływa na białko CFTR na wiele sposobów, przede wszystkim zaburzając przetwarzanie białek i transport komórkowy, co prowadzi do zmniejszenia ilości białka CFTR na powierzchni komórki. Białko F508del-CFTR, które w niewielkiej ilości dociera do powierzchni komórki, charakteryzuje się niewielkim prawdopodobieństwem otwarcia kanału (upośledzone bramkowanie kanału).

Tezakaftor to tzw. korektor, który wiąże się z białkiem F508del-CFTR. Wpływając na jego strukturę przestrzenną, usprawnia przetwarzanie i transport komórkowy białka, dzięki czemu zwiększa się ilość funkcjonalnego białka CFTR na powierzchni komórki. Iwakaftor jest substancją wzmacniającą działanie białka CFTR (tzw. potencjator), która nasila transport jonów chlorkowych poprzez zwiększenie prawdopodobieństwa otwarcia kanału (lub bramkowania) tworzonego przez białko CFTR na powierzchni komórki. Wynikiem skojarzonego działania tezakaftoru i iwakaftoru jest zwiększenie ilości oraz nasilenie działania białka CFTR na powierzchni komórek. W badaniach in vitro na komórkach i tkankach pochodzących od pacjentów chorych na mukowiscydozę, którzy są homozygotyczni pod względem mutacji F508del stwierdzono, że w wyniku działania tezakaftoru i iwakaftoru następuje zwiększenie grubości warstwy płynu na powierzchni tkanek układu oddechowego oraz częstości ruchu rzęsek komórek ludzkiego nabłonka oskrzelowego. Dokładne mechanizmy, za pomocą których tezakaftor usprawnia przetwarzanie i transport komórkowy białka F508del-CFTR, a iwakaftor wzmacnia działanie białka F508del-CFTR, nie zostały poznane.

Farmakokinetyka

Farmakokinetyka tezakaftoru i iwakaftoru u zdrowych dorosłych ochotników oraz u osób chorych na mukowiscydozę jest podobna. Po rozpoczęciu leczenia tezakaftorem 1 ×/d i iwakaftorem 2 ×/d stan stacjonarny osiągany jest odpowiednio po 8 dniach oraz 3–5 dniach. W stanie stacjonarnym współczynnik kumulacji wynosi w przybliżeniu 2,3 dla tezakaftoru i 3,0 dla iwakaftoru. Ekspozycja na tezakaftor (podawany w monoterapii lub w skojarzeniu z iwakaftorem) jest w przybliżeniu wprost proporcjonalnia do dawki (zakres dawek 10–300 mg 1 ×/d). W przypadku podania po posiłku, mediana t_max tezakaftoru wynosiła ok. 4 h, iwakaftoru – ok. 6 h. Wartość AUC tezakaftoru nie zmieniła się w przypadku podawania z pokarmami zawierającymi tłuszcze w porównaniu z podaniem na czczo. Wartość AUC iwakaftoru w przypadku podawania go w skojarzeniu z tezakaftorem zwiększyła się ok. 3-krotnie w przypadku podawania razem z pokarmami zawierającymi tłuszcze. Tezakaftor/iwakaftor stosowany w skojarzeniu z iwakaftorem należy więc podawać razem z pokarmami zawierającymi tłuszcze. Tezakaftor wiąże się w ok. 99% z białkami osocza, głównie z albuminami. Iwakaftor wiąże się w ok. 99% z białkami osocza, głównie z α-1-kwaśną glikoproteiną i albuminą. Tezakaftor jest w dużym stopniu metabolizowany u ludzi. Tezakaftor ulega metabolizmowi głównie z udziałem CYP3A4 i CYP3A5, głównymi metabolitami są M1-TEZ (15%), M2-TEZ (31%) i M5-TEZ (33%). W stanie stacjonarnym ekspozycja na każdy z tych metabolitów jest w przybliżeniu 1,5-krotnie większa niż ekspozycja na tezakaftor. M1-TEZ ma podobną siłę działania do tezakaftoru i jest uważany za farmakologicznie czynny. M2-TEZ wykazuje znacznie mniejsze działanie farmakologiczne niż tezakaftor lub M1-TEZ, a M5-TEZ jest uważany za farmakologicznie nieczynny. Iwakaftor również jest w dużym stopniu metabolizowany u ludzi, głównie z udziałem CYP3A4 i CYP3A5, głównymi metabolitami są M1-IVA i M6-IVA. M1-IVA wykazuje ok. 1/6 siły działania iwakaftoru i jest uważany za farmakologicznie czynny, natomiast M6-IVA jest uważany za farmakologicznie nieczynny.
Wpływ heterozygotycznego genotypu CYP3A4*22 na ekspozycję na tezakaftor i iwakaftor jest podobny do wpływu jednoczesnego podawania słabego inhibitora CYP3A4 i nie jest uznawany za klinicznie istotny. Nie uważa się, aby było konieczne dostosowywanie dawki tezakaftoru lub iwakaftoru. Brak dostępnych danych na temat pacjentów z homozygotycznym genotypem CYP3A4*22.
Po podawaniu pacjentom chorym na mukowiscydozę tezakaftoru w skojarzeniu z iwakaftorem w stanie stacjonarnym średni t_1/2 w fazie eliminacji tezakaftoru oraz jego głównych metabolitów wynosił ok. 156 h. Średni t_1/2 w fazie eliminacji iwakaftoru wynosił ok. 9,3 h, a jego metabolitów M1-IVA i M6-IVA – odpowiednio 11,3 h i 14,4 h.
Po podaniu p.o. tezakaftoru większość dawki (72%) była wydalana z kałem (w postaci niezmienionej lub jako metabolit M2-TEZ), a ok. 14% z moczem (w większości jako metabolit M2-TEZ), co dawało całkowity odzysk równy 86% w czasie do 21 dni po podaniu dawki. Mniej niż 1% podanej dawki było wydalane z moczem jako tezakaftor w niezmienionej postaci, co wskazuje, że wydalenie nerkowe nie jest główną drogą eliminacji tezakaftoru u ludzi. Po podaniu p.o. iwakaftoru w monoterapii większość dawki iwakaftoru (87,8%) była wydalana z kałem w postaci zmetabolizowanej. W nieznacznym stopniu iwakaftor był wydalany z moczem w postaci niezmienionej.

Szczególne grupy chorych

Zaburzenia czynności wątroby
Po podawaniu wielokrotnych dawek tezakaftoru i iwakaftoru przez 10 dni u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (klasa B w skali Childa i Pugha) stwierdzano w przypadku tezakaftoru zwiększenie wartości AUC o ok. 36% i c_max o 10%, a w przypadku iwakaftoru zwiększenie wartości AUC o 50% w porównaniu z osobami zdrowymi z takiej samej grupy demograficznej. Zaleca się modyfikację dawkowania u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby. Nie przeprowadzono badań oceniających wpływ ciężkich zaburzeń czynności wątroby (klasa C w skali Childa i Pugha) na farmakokinetykę tezakaftoru i iwakaftoru, jednak należy się spodziewać, że zwiększenie AUC i c_max będzie większe niż u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby. Nie zaleca się stosowania leku u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby, chyba że korzyści przeważają nad ryzykiem. Nie uważa się, by dostosowanie dawki było konieczne u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby.

Zaburzenia czynności nerek
Nie badano stosowania tezakaftoru w monoterapii lub w skojarzeniu z iwakaftorem u pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny ≤30 ml/min) oraz u pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek. Tezakaftor i iwakaftor, jak również ich metabolity w minimalnym stopniu są usuwane z moczem (w przypadku tezakaftoru 13,7% całkowitej dawki, 0,79% związek macierzysty w niezmienionej postaci, a w przypadku iwakaftoru 6,6% dawki). Łagodne (eGFR 60–≤ 89 ml/min/1,73 m²) oraz umiarkowane zaburzenia czynności nerek (eGFR 30–< 60 ml/min/1,73 m²) nie wpływały istotnie na klirens tezakaftoru. Nie zaleca się dostosowania dawki w przypadku łagodnych lub umiarkowanych zaburzeń czynności nerek. Zaleca się zachowanie ostrożności w przypadku podawania tezakaftoru/iwakaftoru w skojarzeniu z iwakaftorem pacjentom z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek lub ze schyłkową niewydolnością nerek.

Inne
Płeć, rasa i podeszły wiek nie wpływały na parametry farmakokinetyczne tezakaftoru/iwakftoru.

Wskazania do stosowania - Iwakaftor + tezakaftor

Leczenie mukowiscydozy w skojarzeniu z iwakaftorem u pacjentów w wieku ≥6 lat, homozygotycznych pod względem mutacji F508del lub heterozygotycznych pod względem tej mutacji i mających jedną z następujących mutacji genu mukowiscydozowego przezbłonowego regulatora przewodnictwa (CFTR): P67L, R117C, L206W, R352Q, A455E, D579G, 711+3A›G, S945L, S977F, R1070W, D1152H, 2789+5G›A, 3272-26A›G i 3849+10kbC›T.

Przeciwwskazania stosowania - Iwakaftor + tezakaftor

Nadwrażliwość na którykolwiek składnik preparatu.

Zwiększona aktywność aminotransferaz i uszkodzenie wątroby
Podczas leczenia innymi schematami z modulatorami CFTR, u pacjentów z mukowiscydozą z istniejącą wcześniej marskością wątroby i nadciśnieniem wrotnym, zgłaszano dekompensację czynności wątroby, w tym niewydolność wątroby prowadzącą do przeszczepienia lub zgonu. Tezakaftor z iwakaftorem (TEZ/IVA) podawany w skojarzeniu z iwakaftorem (IVA) należy stosować ostrożnie u pacjentów z zaawansowaną chorobą wątroby i tylko wtedy, gdy spodziewane korzyści przewyższają ryzyko, a pacjentów tych należy ściśle monitorować.
U osób chorych na mukowiscydozę często stwierdzano przypadki zwiększenia aktywności aminotransferaz, obserwowano je również u niektórych pacjentów leczonych TEZ/IVA w skojarzeniu z iwakaftorem, a także iwakaftorem w monoterapii. Zaleca się u wszystkich pacjentów przeprowadzanie testów czynności wątroby przed rozpoczęciem leczenia, co 3 mies. w 1. roku leczenia i następnie raz do roku w kolejnych latach. U pacjentów, u których w przeszłości wystąpiła zwiększona aktywność aminotransferaz, należy rozważyć częstsze monitorowanie czynności wątroby. W przypadku aktywności AST lub ALT >5-krotnie przekraczających górną granicę normy (GGN) lub aktywności ALT lub AST >3-krotnie przekraczających GGN przy stężeniu bilirubiny całkowitej >2-krotnie przekraczającym GGN należy przerwać podawanie preparatu i ściśle monitorować wyniki badań laboratoryjnych aż do powrotu wyników do normy. Po ustąpieniu nieprawidłowości należy rozważyć korzyści i ryzyko związane ze wznowieniem leczenia i w takim przypadku pacjentów ściśle monitorować.

Zaburzenia czynności wątroby
Nie zaleca się stosowania u osób z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby, chyba że spodziewane korzyści z leczenia przewyższają ryzyko.

Depresja
U pacjentów leczonych produktem leczniczym IVA/TEZ zgłaszano depresję (w tym myśli samobójcze i próby samobójcze), zwykle występującą w ciągu 3 mies. od rozpoczęcia leczenia oraz u pacjentów z zaburzeniami psychicznymi w wywiadzie. W niektórych przypadkach po zmniejszeniu dawki lub przerwaniu leczenia występowała poprawa objawów. Pacjentów i/lub ich opiekunów należy poinformować o konieczności monitorowania chorego pod kątem objawów depresji, takich jak: obniżony nastrój, myśli samobójcze, nietypowe zmiany w zachowaniu oraz o konieczności natychmiastowego zasięgnięcia porady lekarskiej w przypadku wystąpienia takich objawów.

Zaburzenia czynności nerek
U osób z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek lub ze schyłkową niewydolnością nerek zaleca się zachowanie ostrożności.

Pacjenci po przeszczepieniu narządu
Ze względu na brak badań, nie zaleca się stosowania TEZ/IVA w skojarzeniu z IVA u pacjentów chorych na mukowiscydozę po przebytym przeszczepieniu narządu.

Induktory CYP3A
Jednoczesne stosowanie induktorów CYP3A może powodować istotne zmniejszenie ekspozycji na IVA i TEZ, co w rezultacie może prowadzić do zmniejszenia skuteczności leczenia skojarzonego IVA+TEZ i IVA. Nie zaleca się jednoczesnego stosowania z silnymi induktorami CYP3A.

Inhibitory CYP3A
Ekspozycja na TEZ i IVA zwiększa się w przypadku jednoczesnego stosowania z silnymi lub umiarkowanymi inhibitorami CYP3A. Podczas jednoczesnego stosowania silnych lub umiarkowanych inhibitorów CYP3A należy dostosować dawkę preparatu IVA+TEZ i IVA.

Zaćma
Zgłaszano przypadki niewrodzonego zmętnienia soczewki bez wpływu na ostrość widzenia u dzieci i młodzieży leczonych schematami zawierającymi IVA. Chociaż w niektórych przypadkach obecne były inne czynniki ryzyka (takie jak stosowanie kortykosteroidów, ekspozycja na promieniowanie), nie można wykluczyć potencjalnego ryzyka związanego z leczeniem z zastosowaniem IVA. U dzieci i młodzieży, u których rozpoczynane jest leczenie IVA+TEZ w skojarzeniu z IVA, zaleca się wykonywanie badań okulistycznych przed rozpoczęciem leczenia i w jego trakcie.

Interakcje - Iwakaftor + tezakaftor

Induktory CYP3A
Tezakaftor i iwakaftor są substratami CYP3A (iwakaftor jest wrażliwym substratem CYP3A). Jednoczesne stosowanie induktorów CYP3A może prowadzić do zmniejszenia ekspozycji, a tym samym zmniejszenia skuteczności leczenia TEZ+IVA w skojarzeniu z IVA. Jednoczesne stosowanie iwakaftoru z ryfampicyną (silny induktor CYP3A) zmniejszało AUC IVA o 89%. Ekspozycja na TEZ prawdopodobnie również będzie się zmniejszać w przypadku równoległego stosowania z silnymi induktorami CYP3A, dlatego nie zaleca się jednoczesnego stosowania tych substancji z silnymi induktorami CYP3A (np. ryfampicyna, ryfabutyna, fenobarbital, karbamazepina, fenytoina i ziele dziurawca zwyczajnego).

Inhibitory CYP3A
Jednoczesne stosowanie z itrakonazolem (silny inhibitor CYP3A) powodowało 4-krotne zwiększenie AUC TEZ i 15,6-krotne zwiększenie AUC IVA. Podczas jednoczesnego stosowania silnych inhibitorów CYP3A (np. ketokonazol, itrakonazol, pozakonazol i worykonazol, telitromycyna i klarytromycyna) należy dostosować dawkę preparatu TEZ+IVA.
Jednoczesne stosowanie z flukonazolem (umiarkowany inhibitor CYP3A) może ok. 2-krotnie zwiększać AUC TEZ i 3-krotne zwiększenie AUC IVA. W przypadku równoległego stosowania z umiarkowanymi inhibitorami CYP3A (np. flukonazol, erytromycyna i werapamil) należy dostosować dawkę TEZ+IVA.
Jednoczesne stosowanie z sokiem grejpfrutowym, który zawiera jeden lub więcej związków umiarkowanie hamujących CYP3A, może zwiększać ekspozycję na IVA i TEZ. W trakcie leczenia należy unikać pokarmów lub napojów zawierających.

Możliwość interakcji z transporterami
W badaniach in vitro wykazano, że TEZ jest substratem dla OATP1B1 oraz glikoproteiny P (P-gp) i BCRP. TEZ nie jest substratem dla OATP1B3. Nie należy się spodziewać istotnego wpływu jednocześnie podawanych inhibitorów OATP1B1, P-gp lub BCRP na ekspozycję na TEZ ze względu na dużą przepuszczalność charakteryzującą ten związek i małe prawdopodobieństwo wydalania w postaci niezmienionej. Jednakże ekspozycja na M2-TEZ (metabolit tezakaftoru) może zwiększyć się pod wpływem inhibitorów P-gp. Z tego powodu należy zachować ostrożność podczas stosowania inhibitorów P-gp (np. cyklosporyny) z preparatem TEZ+IVA.
Iwakaftor jest słabym inhibitorem aktywności P-gp.
W badaniach in vitro wykazano, że IVA nie jest substratem dla OATP1B1, OATP1B3 ani P-gp, natomiast IVA i jego metabolity są substratami BCRP. Ze względu na dużą przepuszczalność charakteryzującą ten związek i małe prawdopodobieństwo wydalania w postaci niezmienionej nie należy się spodziewać, by jednoczesne podawanie inhibitorów BCRP zmieniało ekspozycję na IVA i M1-IVA ani by jakiekolwiek potencjalne zmiany ekspozycji na M6-IVA były klinicznie istotne.

Cyprofloksacyna
Cyprofloksacyna nie wpływała na ekspozycję na jednocześnie stosowany iwakaftor lub tezakaftor. Nie ma konieczności dostosowania dawki tezakaftoru lub iwakaftoru podczas jednoczesnego stosowania z cyprofloksacyną.

Substraty CYP2C9
Iwakaftor jest inhibitorem CYP2C9 i może zwiększać ekspozycję na substraty tego izoenzymu. W przypadku równoległego stosowania z warfaryną zaleca się monitorowanie wartości INR, a w przypadku stosowania z glimepirydem lub glipizydem należy zachować ostrożność.

Substraty CYP3A
Jednoczesne stosowanie tezakaftoru z iwakaftorem oraz midazolamu p.o. (wrażliwy substrat CYP3A), nie wpływało na ekspozycję na midazolam. Nie ma konieczności dostosowywania dawki substratów CYP3A w przypadku jednoczesnego stosowania z TEZ + IVA w skojarzeniu z IVA.

Substraty glikoproteiny P (P-gp)
Iwakaftor jest słabym inhibitorem P-gp. Jednoczesne stosowanie tezakaftoru z iwakaftorem oraz digoksyny (wrażliwy substrat P-gp), zwiększało ekspozycję na digoksynę 1,3-krotnie. Podawanie TEZ + IVA w skojarzeniu z IVA może zwiększać ekspozycję ogólnoustrojową na substraty P-gp, a w konsekwencji prowadzić do nasilenia lub wydłużenia ich działania terapeutycznego oraz działań niepożądanych. W przypadku jednoczesnego stosowania z substratami P-gp o małym indeksie terapeutycznym, takimi jak: digoksyna, cyklosporyna, ewerolimus, sirolimus i takrolimus, należy zachować ostrożność i odpowiednio monitorować pacjenta.

Hormonalne środki antykoncepcyjne
W badaniach dotyczących stosowania TEZ + IVA w skojarzeniu z IVA równolegle z doustnymi środkami antykoncepcyjnymi zawierającymi estrogen/progesteron wykazano, że skojarzenie to nie wywiera istotnego wpływu na ekspozycję na hormonalne środki antykoncepcyjne i najprawdopodobniej nie wpływa na skuteczność doustnych środków antykoncepcyjnych.

Substraty OATP1B1
W badaniach dotyczących stosowania TEZ + IVA w skojarzeniu z IVA równolegle z pitawastatyną (substrat OATP1B) wykazano brak klinicznie istotnego wpływu na ekspozycję na pitawastatynę (1,24-krotne zwiększenie AUC). Nie jest konieczne dostosowywanie dawki substratów OATP1B1 w przypadku równoległego stosowania z TEZ + IVA w skojarzeniu z IVA.

Działania niepożądane - Iwakaftor + tezakaftor

W badaniach klinicznych najczęstszymi działaniami niepożądanymi były: ból głowy (14% w porównaniu z 11% w przypadku placebo) oraz zapalenie nosa i gardła (12% w porównaniu z 10% w przypadku placebo). Profil bezpieczeństwa u dzieci jest zasadniczo podobny do profilu bezpieczeństwa u młodzieży i jest także zgodny z profilem u dorosłych pacjentów.

Bardzo często: zakażenia górnych dróg oddechowych, zapalenie nosa i gardła, ból głowy, zawroty głowy, ból jamy ustnej i gardła, niedrożność nosa, ból brzucha, biegunka, zwiększona aktywność aminotransferaz, wysypka, obecność bakterii w plwocinie.

Często: zapalenie błony śluzowej nosa, ból ucha, uczucie dyskomfortu w uchu, szumy uszne, przekrwienie błony bębenkowej, zaburzenia czynności układu przedsionkowego, niedrożność zatok, zaczerwienienie gardła, nudności, zmiana guzkowata w piersi.

Niezbyt często: niedrożność ucha, zapalenie piersi, ginekomastia, zaburzenia w obrębie brodawki sutkowej, ból w obrębie brodawki sutkowej.

Z nieznaną częstością: depresja.

Przedawkowanie
Nie są znane zagrożenia związane z przedawkowaniem leku. Brak swoistego antidotum. W razie przedawkowania należy zastosować leczenie objawowe i podtrzymujące oraz monitorowanie parametrów czynności życiowych i obserwację stanu klinicznego pacjenta.

Ciąża i laktacja - Iwakaftor + tezakaftor

Ciąża
Brak danych lub istnieją tylko ograniczone dane dotyczące stosowania tezakaftoru lub iwakaftoru u kobiet w ciąży. Badania na zwierzętach nie wykazały bezpośredniego lub pośredniego szkodliwego wpływu na reprodukcję. W celu zachowania ostrożności zaleca się unikanie stosowania leku u kobiet w ciąży.

Karmienie piersią
Ograniczone dane wskazują, że tezakaftor i iwakaftor przenikają do pokarmu ludzkiego. Nie można wykluczyć zagrożenia dla dziecka karmionego piersią. Należy podjąć decyzję, czy przerwać karmienie piersią czy przerwać stosowanie leczenia, biorąc pod uwagę korzyści z karmienia piersią dla dziecka i korzyści z leczenia dla matki.

Dawkowanie - Iwakaftor + tezakaftor

P.o., z posiłkiem zawierającym tłuszcze, z zachowaniem ok. 12 h odstępu pomiędzy dawką poranną i wieczorną; tabletki połykać w całości.

W trakcie leczenia należy unikać pokarmów i napojów zawierających grejpfruty.

Dzieci w wieku od 6 do <12 lat i <30 kg mc.
Dawka poranna: 1 tabl. zawierająca 50 mg tezakaftoru i 75 mg iwakaftoru, dawka wieczorna: 75 mg iwakaftoru.
W przypadku równoległego stosowania silnego inhibitora CYP3A 1 tabl. zawierająca 50 mg tezakaftoru i 75 mg iwakaftoru 2 ×/tydz., w odstępie ok. 3–4 dni, wyłącznie rano.
W przypadku równoległego stosowania umiarkowanego inhibitora CYP3A 1. dnia 1 tabl. zawierająca 50 mg tezakaftoru i 75 mg iwakaftoru oraz 2. dnia 1 tabl. zawierająca 75 mg iwakaftoru; przyjmowanie tabletek kontynuować naprzemienne, codziennie, wyłącznie rano.

Dzieci od 6 do <12 lat i ≥30 kg mc., dzieci i młodzież ≥12 lat i dorośli.
Dawka poranna: 1 tabl. zawierająca 100 mg tezakaftoru i 150 mg iwakaftoru, dawka wieczorna: 150 mg iwafaktoru.
W przypadku równoległego stosowania silnego inhibitora CYP3A 1 tabl. zawierająca 100 mg tezakaftoru i 150 mg iwakaftoru 2 ×/tydz., w odstępie ok. 3–4 dni, wyłącznie rano.
W przypadku równoległego stosowania umiarkowanego inhibitora CYP3A 1. dnia 1 tabl. zawierająca 100 mg tezakaftoru i 150 mg iwakaftoru oraz 2. dnia 1 tabl. zawierająca 150 mg iwakaftoru; przyjmowanie tabletek kontynuować naprzemienne, codziennie, wyłącznie rano.

Nie ma konieczności modyfikacji dawkowania u osób w podeszłym wieku, z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby (klasa A według skali Childa i Pugha) lub z łagodnymi i umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek. U osób z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby lek należy podawać w zmniejszonej dawce, wyłącznie w przypadku gdy spodziewane korzyści przeważają nad ryzykiem. Modyfikacja dawkowania w przypadku umiarkowanych i ciężkich zaburzeń czynności wątroby – patrz: zarejestrowane materiały producenta.

Uwagi dla Iwakaftor + tezakaftor

Tezakaftor/iwakaftor stosowane w skojarzeniu z iwakaftorem wywierają niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Zgłaszano przypadki zawrotów głowy u pacjentów otrzymujących tezakaftor/iwakaftor w skojarzeniu z iwakaftorem, a także iwakaftor w monoterapii. Pacjentom tym należy zalecić, aby nie prowadzili pojazdów i nie obsługiwali maszyn do czasu ustąpienia objawów.

Preparaty na rynku polskim zawierające iwakaftor + tezakaftor