medycyna praktyczna dla pacjentów
medycyna praktyczna dla pacjentów
Mechanizm działania
Odewiksybat jest odwracalnym, silnym, wybiórczym inhibitorem transportera kwasów żółciowych w jelicie krętym (IBAT). Działa miejscowo w dystalnym odcinku jelita krętego, gdzie zmniejsza wychwyt zwrotny kwasów żółciowych i zwiększa klirens kwasów żółciowych przez jelito grube, co prowadzi do zmniejszenia stężenia kwasów żółciowych w surowicy. Stopień zmniejszenia tego stężenia nie koreluje z ogólnoustrojową farmakokinetyką.
Farmakokinetyka
Odewiksybat w minimalnym stopniu ulega wchłanianiu po podaniu p.o., szacowana względna dostępność biologiczna wynosi <1%. tmax wynosi 1–5 h. Obserwuje się minimalną kumulację odewiksybatu po podawaniu 1 ×/d. Jednoczesne spożycie posiłku bogatego w tłuszcze powodowało zmniejszenie cmax i AUC0-24 odpowiednio o ok. 72% i 62%, w porównaniu z podawaniem na czczo. W przypadku podania odewiksybatu wraz z musem jabłkowym obserwowano zmniejszenie cmax i AUC0-24 odpowiednio o ok. 39% i 36%, w porównaniu z podaniem na czczo. Biorąc pod uwagę brak zależności farmakokinetyczno-farmakodynamicznej odewiksybat może być podawany z posiłkiem. Wartości cmax i AUC0-t zwiększają się wraz ze wzrostem dawki w sposób proporcjonalny; jednak ze względu na wysoką zmienność międzyosobniczą, nie można precyzyjnie oszacować proporcjonalności względem dawki. Ze względu na mechanizm i miejsce działania odewiksybatu w przewodzie pokarmowym, nie obserwuje się zależności między ekspozycją ogólnoustrojową a skutkami klinicznymi. Odewiksybat wiąże się z białkami osocza w >99%. Jest metabolizowany w minimalnym stopniu. Ulega wydaleniu w 82,9% z kałem (w >97% w postaci niezmienionej) i <0,002% z moczem.
Leczenie postępującej rodzinnej cholestazy wewnątrzwątrobowej (PFIC) u osób w wieku od 6 mies.
Nadwrażliwość na którykolwiek składnik preparatu.
Zaburzenia czynności układu pokarmowego
Mechanizm działania odewiksybatu wymaga zachowania jelitowo-wątrobowego krążenia kwasów żółciowych i transportu soli żółciowych do kanalików żółciowych włosowatych; choroby, leki lub zabiegi chirurgiczne, które zaburzają perystaltykę przewodu pokarmowego albo jelitowo-wątrobowe krążenie kwasów żółciowych, w tym transport soli żółciowych do kanalików żółciowych włosowatych, mogą zmniejszać skuteczność odewiksybatu. Z tego względu, np. pacjenci z PFIC2 z całkowitym brakiem lub niewystarczającą czynnością białka pompy eksportu kwasów żółciowych (BSEP) czyli z PFIC2 podtypu BSEP3, nie reagują na odewiksybat.
Ponieważ biegunka jest często zgłaszanym działaniem niepożądanym podczas leczenia odewiksybatem, należy regularnie kontrolować pacjentów, by zapewnić im odpowiednie nawodnienie podczas epizodów biegunki.
U niektórych pacjentów otrzymujących odewiksybat obserwowano zwiększone wyniki badań czynności wątroby. Przed rozpoczęciem leczenia odewiksybatem zaleca się ocenę wyników badań czynności wątroby (ALT, AST, GGTP, ALP i bilirubiny całkowitej) razem z kontrolą zgodnie wytycznymi. U pacjentów ze zwiększonymi parametrami czynności wątroby należy rozważyć częstsze kontrole stanu klinicznego. W przypadku pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (stopień C w skali Childa i Pugha) należy rozważyć okresowe badania czynności wątroby.
Badania przed rozpoczęciem leczenia
Przed rozpoczęciem leczenia odewiksybatem zaleca się zbadanie stężenia witamin rozpuszczalnych w tłuszczach (witaminy A, D, E) oraz współczynnika INR oraz monitorowanie tych parametrów, zgodnie ze standardową praktyką kliniczną.
Podtypy PFIC
Brak danych klinicznych, lub są one ograniczone, dotyczących stosowania odewiksybatu w podtypach PFIC innych niż 1 i 2.
Dzieci
Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności odewiksybatu u dzieci w wieku <6 mies.
Substraty glikoproteiny P i leki wpływające na jej aktywność
Odewiksybat jest substratem glikoproteiny P i nie wywiera działania hamującego ten transporter. Wykazano, że u zdrowych dorosłych jednoczesne podawanie itrakonazolu, silnego inhibitora glikoproteiny P, z pojedynczą dawką 7,2 mg odewiksybatu, zwiększało ekspozycję na odewiksybat o ok. 50–60%; wzrost ten nie jest istotny klinicznie. W warunkach in vitro nie stwierdzono żadnych innych potencjalnie istotnych interakcji zależnych od tego transportera.
Interakcje zależne od cytochromu P-450
W warunkach in vitro odewiksybat nie indukował enzymów CYP, nie hamował aktywności enzymów CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 ani CYP2D6 w stężeniach istotnych klinicznie, ale wykazano, że jest inhibitorem CYP3A4/5. U zdrowych dorosłych jednoczesne stosowanie odewiksybatu zmniejszało AUC midazolamu (substratu CYP3A4) podanego p.o. o 30% i ekspozycję na 1-OH-midazolam o <20%, czego nie uważa się za istotne klinicznie.
Potencjalne interakcje zależne od białek transportowych
Odewiksybat nie hamuje białka BCRP, transporterów anionów organicznych OATP1B1, OATP1B3, OAT1, OAT3, transportera kationów organicznych OCT2 ani białek ekstruzji wielolekowej i toksyn MATE1 lub MATE2-K. Nie jest substratem BCRP.
Witaminy rozpuszczalne w tłuszczach
W badaniach klinicznych u niektórych pacjentów otrzymujących odewiksybat obserwowano zmniejszone stężenie witamin rozpuszczalnych w tłuszczach. Należy kontrolować stężenie tych witamin.
Doustne środki antykoncepcyjne
W badaniu interakcji z zastosowaniem lipofilowego złożonego doustnego środka antykoncepcyjnego, zawierającego etynyloestradiol (0,03 mg) i lewonorgestrel (0,15 mg), przeprowadzonym z udziałem dorosłych, zdrowych kobiet, jednoczesne stosowanie odewiksybatu nie miało wpływu na AUC lewonorgestrelu i powodowało zmniejszenie AUC etynyloestradiolu o 17 %, czego nie uważa się za klinicznie istotne.
Leki o właściwościach lipofilowych
Nie przeprowadzono badań interakcji z zastosowaniem innych, niż złożony doustny środek antykoncepcyjny zawierający etynyloestradiol i lewonorgestrel, leków o właściwościach lipofilowych, dlatego nie można wykluczyć wpływu odewiksybatu na wchłanianie innych leków o tych właściwościach.
Kwas ursodeoksycholowy, ryfampicyna
Nie przeprowadzono badań interakcji z kwasem ursodeoksycholowym ani ryfampicyną.
Najczęstszymi działaniami niepożądanymi, były objawy ze strony układu pokarmowego, które w badaniach klinicznych występowały u 11% pacjentów otrzymujących odewiksybat. Działania niepożądane w postaci biegunki, bólu brzucha i luźnych stolców trwały krótko, zwykle przez ≤5 dni; mediana czasu do ich pierwszego wystąpienia wynosiła 16 dni.
Często: biegunka, ból brzucha, w tym ból w nadbrzuszu, biegunka krwotoczna, luźne stolce, hepatomegalia.
Przedawkowanie
Przedawkowanie odewiksybatu może powodować objawy wynikające ze zbyt nasilonego działania farmakodynamicznego – głównie biegunkę i dolegliwości ze strony układu pokarmowego. W przypadku przedawkowania należy zastosować leczenie objawowe, a w razie konieczności leczenie wspomagające.
Ciąża
Brak danych, lub są one ograniczone, dotyczących stosowania odewiksybatu u kobiet w ciąży. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję. Kobiety w wieku rozrodczym powinny w trakcie leczenia stosować skuteczną metodę antykoncepcji. Nie zaleca się stosowania leku w ciąży oraz u kobiet w wieku rozrodczym niestosujących skutecznej metody antykoncepcji.
Karmienie piersią
Nie wiadomo, czy odewiksybat lub jego metabolity przenikają do pokarmu kobiecego. Nie można wykluczyć zagrożenia dla dzieci karmionych piersią. Należy podjąć decyzję, czy przerwać karmienie piersią, czy przerwać leczenie odewiksybatem, biorąc pod uwagę korzyści z karmienia piersią dla dziecka i korzyści z leczenia dla matki.
Leczenie powinien rozpoczynać i nadzorować lekarz mający doświadczenie w leczeniu PFIC.
P.o., 1 ×/d, rano, niezależnie od posiłku. Kapsułki można połykać w całości popijając wodą lub wsypać ich zawartość do niewielkiej ilości półpłynnego pokarmu (np. jogurt, mus jabłkowy, owsianka, puree z banana lub marchewki, budyń czekoladowy, kleik ryżowy) chłodnego lub o temperaturze pokojowej, a następnie przyjąć całość bezpośrednio po zmieszaniu i wypić szklankę wody.
Zalecana dawka wynosi 40 µg/kg mc./d; jeśli po 3 mies. leczenia nie uzyskano wystarczającej odpowiedzi klinicznej, dawkę można zwiększyć do 120 µg/kg mc./d; dawka maks. 7200 µg/kg mc./d. W przypadku pacjentów, którzy nie wykazują korzyści klinicznych po 6 mies. ciągłego leczenia odewiksybatem, należy rozważyć alternatywne leczenie. W przypadku pominięcia dawki odewiksybatu pacjent powinien przyjąć pominiętą dawkę jak najszybciej, ale tak aby nie przekroczyć jednej dawki na dobę.
Nie ma konieczności dostosowywania dawkowania u osób z łagodnymi i umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek lub wątroby.
Lek nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.
w dni powszednie od 8.00 do 18.00
Cena konsultacji 29 zł
Pulmonolog – czym się zajmuje, jakie choroby leczy?
Gastrolog (gastroenterolog) - czym się zajmuje, jakie choroby leczy?
