Berotralstat

Działanie - Berotralstat

Mechanizm działania
Berotralstat jest inhibitorem kalikreiny osoczowej. Kalikreina osoczowa to proteaza serynowa, która rozszczepia kininogen o wysokiej masie cząsteczkowej (HMWK) i uwalnia bradykininę będącą silnym wazodylatatorem i zwiększającą przepuszczalność naczyniową. U pacjentów z wrodzonym obrzękiem naczynioruchowym (HAE), wynikającym z niedoboru lub nieprawidłowego działania inhibitora esterazy C1 (C1-INH), upośledzona jest prawidłowa regulacja aktywności kalikreiny osoczowej, co powoduje niekontrolowane zwiększenie aktywności tego enzymu w osoczu i uwalnianie bradykininy, co z kolei prowadzi do napadów HAE z obrzękiem (obrzękiem naczynioruchowym).
Wykazano, że przy wartości c_max w stanie stacjonarnym berotralstatu stosowanego w zalecanej dawce 150 mg 1 ×/d średni skorygowany odstęp QT zwiększał się o 3,4 ms (górna granica 90% CI wynosząca 6,8 ms), co jest wartością mniejszą od wartości progowej (10 ms), powyżej której byłaby to wartość istotna klinicznie.

Farmakokinetyka
Farmakokinetyka berotralstatu u pacjentów z HAE jest zbliżona do farmakokinetyki u osób zdrowych.
Ekspozycja na berotralstat (c_max i AUC) zwiększa się bardziej niż proporcjonalnie do dawki, a stan stacjonarny jest osiągany 6.–12. dnia leczenia. Berotralstat należy przyjmować z jedzeniem w celu ograniczenia zdarzeń niepożądanych dotyczących przewodu pokarmowego; nie zauważono różnic w wartościach c_max i AUC w przypadku podawania go z pokarmem bogatym w tłuszcze, jednak mediana t_max była wydłużona o 3 h, zwiększała się od 2 h na czczo do 5 h po posiłku (zakres: 1–8 h). Wiązanie z białkami osocza wynosi ok. 99%. W warunkach in vitro berotralstat jest metabolizowany w niewielkim stopniu, z udziałem izoenzymów CYP2D6 i CYP3A4. Po podaniu p.o. pojedynczej dawki 300 mg radioznakowanego berotralstatu, berotralstat stanowił 34% całkowitej radioaktywności osocza z 8 metabolitami, z których każdy stanowił 1,8–7,8% całkowitej radioaktywności, przy czym tylko 5 spośród tych 8 metabolitów ma znaną strukturę chemiczną. Nie wiadomo, czy metabolity berotralstatu są farmakologicznie czynne. Po podaniu pojedynczej dawki 150 mg, mediana t_1/2 wynosiła ok. 93 h (zakres 39–152 h). Po podaniu p.o. pojedynczej dawki 300 mg radioznakowanego berotralstatu ok. 9% było wydalane z moczem (3,4% w postaci niezmienionej), a 79% z kałem, przy czym ok. 50% frakcji odzyskanej z kału stanowił berotralstat w postaci niezmienionej.
Wiek, płeć ani rasa nie mają istotnego wpływu na farmakokinetykę berotralstatu. Wykazano zwiększenie ekspozycji na berotralstat (AUC i c_max) u pacjentów o mniejszej masie ciała, jednak różnicy tej nie uznaje się za istotną klinicznie. Na podstawie populacyjnych analiz farmakokinetyki stwierdzono, że ekspozycja w stanie stacjonarnym po podaniu p.o. 150 mg berotralstatu 1 ×/d jest nieznacznie większa (o 29%) u młodzieży w wieku 12–<18 lat o ≤40 kg mc. w porównaniu do osób dorosłych, różnicy tej nie uznano jednak za istotną klinicznie. Wykazano, że, w porównaniu z pacjentami z prawidłową czynnością nerek (eGFR >90 ml/min), u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (eGFR <30 ml/min) c_max była większe o 39%, ale nie zaobserwowano różnic w wartości AUC. Pacjenci z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek mogą być narażeni na ryzyko wydłużenia odstępu QT. Nie badano farmakokinetyki berotralstatu u pacjentów z niewydolnością nerek, którzy wymagają hemodializy; biorąc pod uwagę duży stopień wiązania berotralstatu z białkami osocza, jest mało prawdopodobne, aby był on usuwany na drodze hemodializy. Wykazano, że, w porównaniu z pacjentami z prawidłową czynnością wątroby, u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby farmakokinetyka berotralstatu nie ulega zmianie. U pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby wartość c_max zwiększała się o 77%, a wartość AUC_0–? o 78%. U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby wartość c_max zwiększała się o 27%, a wartość AUC_0–? zmniejszała się o 6%. Szacowane zwiększenie średniej wartości QTcF u pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby wynosiło maks. 8,8 ms.

Wskazania do stosowania - Berotralstat

Rutynowe zapobieganie nawracającym napadom wrodzonego obrzęku naczynioruchowego (HAE) u osób dorosłych i młodzieży w wieku ≥12 lat.

Przeciwwskazania stosowania - Berotralstat

Nadwrażliwość na którykolwiek składnik preparatu.

Ostre napady HAE
Berotralstat nie jest przeznaczony do leczenia ostrych napadów HAE. W takich przypadkach należy zastosować indywidualne leczenie preparatem przeznaczonym do stosowania doraźnego.

Prawidłowa aktywność inhibitora esterazy C1
Dane na temat stosowania berotralstatu u pacjentów z HAE i prawidłową aktywnością inhibitora esterazy C1 (C1-INH) nie są dostępne.

Masa ciała pacjenta
Dane na temat stosowania berotralstatu u pacjentów o <40 kg mc. nie są dostępne; należy unikać stosowania berotralstatu u tych pacjentów.

Wydłużenie odstępu QT
Przy większych stężeniach berotralstatu obserwowano zwiększenie wydłużenia odstępu QT. Pacjenci z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby albo z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek mogą być narażeni na ryzyko wystąpienia wydłużenia odstępu QT. Dane na temat stosowania berotralstatu u pacjentów z niezależnymi czynnikami ryzyka wydłużenia odstępu QT, takimi jak zaburzenia gospodarki elektrolitowej, występujące już wydłużenie odstępu QT (nabyte lub rodzinne), podeszły wiek lub jednoczesne stosowanie leków wydłużających odstęp QT, nie są dostępne. Zaleca się unikanie stosowania berotralstatu u wszystkich wymienionych grup pacjentów, a jeśli zastosowanie leczenia jest konieczne, należy rozważyć odpowiednie monitorowanie pacjenta (np. badanie EKG).

Dzieci i młodzież
Nie określono dotychczas bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności berotralstatu u dzieci i młodzieży w wieku <12 lat. Dane nie są dostępne.

Interakcje - Berotralstat

W badaniach klinicznych, pacjenci przerywali stosowanie innych leków stosowanych w profilaktyce HAE przed przystąpieniem do stosowania berotralstatu. Wszyscy pacjenci mogli jednak doraźnie stosować leki w przypadku przełomowych napadów HAE. U pacjentów leczonych berotralstatem w 51,4% przypadków przełomowych napadów zastosowano leczenie C1-INH; jednoczesne zastosowanie C1-INH i berotralstatu nie skutkowało żadnymi możliwymi do zidentyfikowania działaniami niepożądanymi.

Inhibitory glikoproteiny P i białka BCRP
Wykazano, że cyklosporyna, która jest inhibitorem glikoproteiny P i białka BCRP, powoduje zmniejszenie c_max pojedynczej dawki 150 mg berotralstatu o 7% i zwiększenie AUC o 27%. Nie zaleca się dostosowania dawki berotralstatu w przypadku równoległego stosowania z inhibitorami glikoproteiny P i białka BCRP.

Induktory glikoproteiny P i białka BCRP
Berotralstat jest substratem glikoproteiny P i białka BCRP. Induktory glikoproteiny P i białka BCRP (np. ryfampicyna, ziele dziurawca zwyczajnego) mogą zmniejszać stężenie berotralstatu w osoczu, prowadząc do zmniejszenia jego skuteczności. Nie zaleca się równoległego stosowania induktorów glikoproteiny P i berotralstatu.

Substraty CYP3A4
Berotralstat jest umiarkowanym inhibitorem CYP3A4, powodującym zwiększenie c_max i AUC midazolamu podawanego p.o., odpowiednio o 45% i 124% oraz c_max i AUC amlodypiny odpowiednio o 45% i 77%. Równoległe podawanie berotralstatu może zwiększać stężenie innych leków, które są substratami CYP3A4. Może być wymagane dostosowanie dawki tych leków.

Substraty CYP2D6
Berotralstat jest umiarkowanym inhibitorem CYP2D6 powodującym zwiększenie c_max i AUC dekstrometorfanu odpowiednio o 196% i 177% oraz c_max i AUC dezypraminy odpowiednio o 64% i 87%. Równoległe podawanie berotralstatu może zwiększać ekspozycję na inne leki, które są substratami CYP2D6; może być wymagane dostosowanie dawki tych leków.

Substraty CYP2C9
Berotralstat jest słabym inhibitorem CYP2C9 powodującym zwiększenie c_max i AUC tolbutamidu odpowiednio o 19% i 73%. W przypadku równoległego stosowania leków, które są głównie metabolizowane przez CYP2C9, nie zaleca się dostosowania dawki. Wpływ berotralstatu na przekształcenie dezogestrelu w etonogestrel (aktywny metabolit) z udziałem CYP2C9 był nieistotny; w przypadku równoległego stosowania dezogestrelu nie zaleca się dostosowania dawki.

Substraty CYP2C19
Wykazano, że w przypadku równoległego stosowania z berotralstatem, c_max i AUC omeprazolu (wrażliwy substrat CYP2C19) zwiększały się odpowiednio o 21% i 24%. W przypadku równoległego stosowania leków, które są metabolizowane głównie przez CYP2C19 , nie zaleca się dostosowania dawki.

Substraty glikoproteiny P
Berotralstat jest słabym inhibitorem glikoproteiny P, powodującym zwiększenie wartości c_max i AUC substratu glikoproteiny P, digoksyny, odpowiednio o 58% i 48%. Może być wymagane dostosowanie dawki leków będących substratami glikoproteiny P.

Doustne środki antykoncepcyjne
Berotralstat, jako umiarkowany inhibitor CYP3A4, może zwiększać stężenie doustnych środków antykoncepcyjnych metabolizowanych przez CYP3A4. Wykazano, że równoległe podawanie berotralstatu z dezogestrelem zwiększało AUC etonogestrelu (aktywnego metabolitu) o 58%, nie miało to wpływu na c_max.

Działania niepożądane - Berotralstat

Profil bezpieczeństwa stosowania oraz częstość występowania napadów wrodzonego obrzęku naczynioruchowego u dzieci i młodzieży wieku 12–<18 lat w badaniach klinicznych były zbliżone do tych obserwowanych u osób dorosłych. Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności berotralstatu u dzieci i młodzieży w wieku <12 lat.

Najczęściej występujące w badaniach klinicznych działania niepożądane to: ból brzucha (zgłaszany przez 21% pacjentów), biegunka (zgłaszana przez 15% pacjentów) i ból głowy (zgłaszany przez 13% pacjentów). Zdarzenia dotyczące przewodu pokarmowego były zgłaszane przede wszystkim w ciągu pierwszych 3 mies. stosowania berotralstatu (mediana dnia wystąpienia działania wynosiła 66 dni w przypadku bólu brzucha oraz 45 dni w przypadku biegunki) i ustępowały bez podania innych leków, podczas kontynuowania podawania berotralstatu. 99% przypadków bólu brzucha miało charakter łagodny lub umiarkowany, a mediana czasu trwania wynosiła 3,5 dnia (95% CI: 2–8 dni). 98% przypadków biegunki miało charakter łagodny lub umiarkowany, a mediana czasu trwania wynosiła 3,2 dnia (95% CI: 2–8 dni).

Bardzo często: ból głowy (w tym zatokowy), ból brzucha (w tym dyskomfort w obrębie brzucha, ból w górnej części brzucha, ból w dolnej części brzucha, dyskomfort w nadbrzuszu, tkliwość brzucha), biegunka (w tym luźne stolce, częste oddawanie stolca).

Często: wymioty, refluks żołądkowo-przełykowy, wzdęcia, wysypka, zwiększenie aktywności AST, zwiększenie aktywności ALT.

Z nieznaną częstością: nudności.

Przedawkowanie
W badaniach klinicznych nie odnotowano przypadków przedawkowania. Brak dostępnych danych dotyczących identyfikacji potencjalnych objawów przedawkowania. W przypadku wystąpienia przedawkowania należy stosować leczenie objawowe. Nie jest dostępne antidotum.

Ciąża i laktacja - Berotralstat

Ciąża
Brak danych, lub są one ograniczone, dotyczących stosowania berotralstatu u kobiet w ciąży. Badania na zwierzętach dotyczące szkodliwego wpływu na reprodukcję są niewystarczające.
Berotralstat nie jest zalecany do stosowania przez kobiety ciężarne ani kobiety w wieku rozrodczym niestosujące skutecznej metody antykoncepcji. Pacjentki w wieku rozrodczym muszą stosować skuteczną metodę antykoncepcji w trakcie leczenia berotralstatem i co najmniej przez 1 mies. po przyjęciu ostatniej dawki.

Karmienie piersią
Na podstawie dostępnych danych farmakodynamicznych i toksykologicznych dotyczących zwierząt stwierdzono przenikanie berotralstatu do mleka ssaków. Nie można wykluczyć zagrożenia dla dzieci karmionych piersią. Należy podjąć decyzję, czy przerwać karmienie piersią, czy przerwać podawanie berotralstatu, biorąc pod uwagę korzyści z karmienia piersią dla dziecka i korzyści z leczenia dla matki.

Dawkowanie - Berotralstat

Berotralstat nie jest przeznaczony do leczenia ostrych napadów HAE.

P.o., podczas posiłku, o dowolnej porze dnia.

Dorośli i młodzież w wieku ≥12 lat i ≥40 kg mc.: 150 mg 1 ×/d. W przypadku pominięcia dawki berotralstatu, pacjent powinien przyjąć pominiętą dawkę tak szybko, jak to możliwe, nie przekraczając stosowania 1 dawki/d. Nie ma konieczności dostosowania dawki u osób w wieku >65 lat, osób z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek oraz osób z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby. Należy unikać stosowania w przypadku ciężkich zaburzeń czynności nerek, schyłkowej niewydolności nerek oraz umiarkowanych lub ciężkich zaburzeń czynności wątroby (klasa B lub C wg skali Childa i Pugha). W razie konieczności leczenia osoby z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek, należy rozważyć odpowiednie monitorowanie pacjenta (np. badanie EKG).

Uwagi dla Berotralstat

Lek nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

Preparaty na rynku polskim zawierające berotralstat