Teklistamab

Działanie - Teklistamab

Mechanizm działania
Teklistamab jest humanizowaną immunoglobuliną G4-prolina, alanina, alanina (IgG4-PAA), bispecyficznym przeciwciałem, którego celami molekularnymi są receptor CD3 na powierzchni komórek T oraz antygen dojrzewania komórek B (BCMA) na powierzchni złośliwych komórek linii B szpiczaka mnogiego, komórek B i komórek plazmatycznych w późnym stadium rozwoju. Dzięki podwójnemu miejscu wiązania, teklistamab jest w stanie przyciągnąć komórki T CD3+ w bliskie sąsiedztwo komórek posiadających antygen BCMA (BCMA+), powodując aktywację komórek T oraz następczą lizę i śmierć komórek BCMA+, w czym pośredniczą perforyna i różne granzymy, uwalniane z pęcherzyków wydzielniczych cytotoksycznych komórek T. Efekt ten występuje bez względu na specyficzność receptorów komórek T czy zależność od cząsteczek głównego układu zgodności tkankowej (MHC) klasy 1 na powierzchni komórek prezentujących antygen.
W badaniach klinicznych, w ciągu 1. mies. leczenia obserwowano aktywację i redystrybucję komórek T, zmniejszenie liczby komórek B oraz indukcję cytokin w surowicy. W ciągu miesiąca leczenia teklistamabem u większości respondentów nastąpiło zmniejszenie rozpuszczalnego BCMA, przy czym większą redukcję rozpuszczalnego BCMA obserwowano u osób z wyraźniejszą odpowiedzią na teklistamab.
Immunogenność teklistamabu u pacjentów otrzymujących ten lek s.c., w monoterapii, oceniano w badaniu klinicznym za pomocą testu immunologicznego opartego na elektrochemiluminescencji. U 1 pacjenta (0,4% badanej populacji) wytworzyły się przeciwciała neutralizujące przeciwko teklistamabowi o niskim mianie.

Farmakokinetyka
Po podaniu s.c. teklistamab wykazuje farmakokinetykę w przybliżeniu proporcjonalną do dawki, w zakresie dawek 0,08–3 mg/kg mc. 90% ekspozycji w stanie stacjonarnym osiągnięto po 12 dawkach podtrzymujących, podawanych 1 ×/tydz. Średni współczynnik kumulacji między 1. a 13. dawką podtrzymującą 1,5 mg/kg mc., podawaną 1 ×/tydz., wynosił 4,2-krotność dla c_max, 4,1-krotność dla c_trough i 5,3-krotność dla AUC_tau. Średnia dostępność biologiczna po podaniu s.c. wynosiła 72%. Mediana t_max po podaniu 1. i 13. dawki podtrzymującej, podawanych 1 ×/tydz., wynosiła odpowiednio 139 h (zakres 19–168 h) i 72 h (zakres 24–168 h). Oczekuje się, że u pacjentów, którzy przerwali stosowanie teklistamabu po 13. dawce podtrzymującej, jego stężenie zmniejszy się o 50% w stosunku do c_max w medianie czasu 15 dni (zakres 7–33 dni) po t_max, oraz o 97% w stosunku do c_max w medianie czasu 69 dni (zakres 32–163 dni) po t_max.
Populacyjna analiza farmakokinetyczna wykazała, że rozpuszczalny BCMA nie miał wpływu na stężenie teklistamabu w surowicy.
Wyniki populacyjnych analiz farmakokinetycznych wskazują, że wiek (zakres 24–84 lat) i płeć nie miały wpływu na farmakokinetykę teklistamabu, jednak farmakokinetyka u dzieci i młodzieży w wieku ≤17 lat nie została zbadana. Nie przeprowadzono odpowiednich badań u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek, jednak wyniki populacyjnych analiz farmakokinetycznych wskazują, że łagodne zaburzenia czynności nerek (eGFR 60–<90 ml/min/1,73 m²) ani umiarkowane zaburzenia czynności nerek (eGFR 30–<60 ml/min/1,73 m²) nie miały istotnego wpływu na farmakokinetykę teklistamabu; dane dotyczące pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek są ograniczone. Nie przeprowadzono odpowiednich badań u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby, jednak wyniki populacyjnych analiz farmakokinetycznych wskazują, że łagodne zaburzenia czynności wątroby (bilirubina całkowita >1–1,5-krotności górnej granicy normy i jakakolwiek aktywność AST lub bilirubina całkowita ≤ górnej granicy normy i aktywność AST > górnej granicy normy) nie wpływały istotnie na farmakokinetykę teklistamabu; brak danych dotyczących pacjentów z umiarkowanymi i ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby.

Wskazania do stosowania - Teklistamab

Monoterapia nawrotowego i opornego na leczenie szpiczaka mnogiego u dorosłych, którzy otrzymali ≥3 wcześniejsze terapie, w tym lek immunomodulujący, inhibitor proteasomu i przeciwciało anty-CD38 i u których stwierdzono progresję choroby w trakcie ostatniej terapii.

Przeciwwskazania stosowania - Teklistamab

Nadwrażliwość na którykolwiek składnik preparatu.

Identyfikowalność
W celu poprawy identyfikowalności leków leczniczych, należy wyraźnie odnotować w dokumentacji nazwę oraz numer serii podanego preparatu.

Zespół uwalniania cytokin
U pacjentów otrzymujących teklistamab może wystąpić zespół uwalniania cytokin (CRS), w tym reakcje zagrażające życiu lub prowadzące do zgonu. Kliniczne objawy przedmiotowe i podmiotowe CRS mogą obejmować m. in. gorączkę, niedotlenienie, dreszcze, niedociśnienie, tachykardię, ból głowy i zwiększoną aktywność enzymów wątrobowych. Potencjalnie zagrażające życiu powikłania CRS mogą obejmować zaburzenia czynności serca, zespół zaburzeń oddechowych u dorosłych, toksyczność neurologiczną, niewydolność nerek i/lub wątroby oraz rozsiane wykrzepianie wewnątrznaczyniowe (DIC).
Aby zmniejszyć ryzyko wystąpienia CRS, leczenie teklistamabem należy rozpocząć zgodnie ze schematem stopniowego zwiększania dawki, a przed podaniem każdej dawki należy zastosować premedykację (obejmującą glikokortykosteroidy, leki przeciwhistaminowe i przeciwgorączkowe). Pacjentów, którzy otrzymali jakąkolwiek dawkę w ramach schematu stopniowego zwiększania dawki, a także pacjentów, którzy otrzymali teklistamab po wystąpieniu CRS stopnia ≥2 należy poinstruować, aby po podaniu leku pozostali w pobliżu ośrodka opieki zdrowotnej i przez 48 h monitorować ich stan kliniczny. Jeśli CRS wystąpił po poprzedniej dawce, przed kolejną również należy zastosować premedykację. W przypadku wystąpienia pierwszych objawów CRS, należy natychmiast ocenić czy konieczna jest hospitalizacja. Należy rozpocząć leczenie podtrzymujące tocilizumabem i/lub glikokortykosteroidami, w zależności od stopnia ciężkości objawów. Należy unikać stosowania szpikowych czynników wzrostu, w szczególności czynnika stymulującego wzrost kolonii granulocytów (GM-CSF), podczas CRS, ponieważ potencjalnie mogą nasilić objawy CRS. Jeśli podejrzewa się CRS, należy wstrzymać podawanie teklistamabu do czasu ustąpienia działań niepożądanych. W razie potrzeby należy zastosować leczenie podtrzymujące (m. in. leki przeciwgorączkowe, podawanie płynów i.v., leki obkurczające naczynia, suplementacja tlenu itp.) Należy rozważyć wykonanie badań laboratoryjnych w celu monitorowania DIC, parametrów hematologicznych, a także czynności płuc, serca, nerek i wątroby. Szczegółowe informacje dotyczące postępowania i leczenia w CRS – patrz: zarejestrowane materiały producenta.

Toksyczność neurologiczna, w tym zespół ICANS
W związku z podawaniem teklistamabu obserwowano ciężkie lub zagrażające życiu toksyczne działanie na układ nerwowy, w tym zespół ICANS. Pacjentów należy monitorować pod kątem objawów toksyczności neurologicznej i niezwłocznie po ich wystąpieniu podjąć odpowiednie leczenie. Przy pierwszych objawach toksyczności neurologicznej, w tym ICANS, pacjenci powinni być natychmiast zbadani i leczeni w zależności od stopnia ich ciężkości. Należy wykluczyć inne przyczyny objawów neurologicznych. Należy wstrzymać podawanie leku do czasu ustąpienia działań niepożądanych. W przypadku ciężkich lub zagrażających życiu objawów toksyczności neurologicznej należy zapewnić intensywną opiekę medyczną i leczenie wspomagające. Pacjentów, u których wystąpi ICANS stopnia ≥2., lub wystąpi po raz pierwszy ICANS stopnia 3. po poprzedniej dawce leku, należy poinstruować, aby pozostawali w pobliżu ośrodka opieki zdrowotnej celem monitorowania stanu klinicznego przez 48 h. Ze względu na możliwość wystąpienia ICANS, pacjentom należy zalecić, aby nie prowadzili pojazdów ani nie obsługiwali ciężkich maszyn podczas schematu zwiększania dawki i przez 48 h po zakończeniu tego schematu oraz w przypadku ponownego wystąpienia jakichkolwiek objawów neurologicznych. Szczegółowe informacje dotyczące postępowania w zespole ICANS – patrz: zarejestrowane materiały producenta.

Zakażenia
W związku z podawaniem teklistamabu obserwowano ciężkie, zagrażające życiu lub prowadzące do zgonu, zakażenia. Podczas leczenia występowały nowe lub reaktywowane zakażenia wirusowe. Pacjenci powinni być monitorowani pod kątem objawów zakażenia przed rozpoczęciem i w trakcie terapii i w razie konieczności odpowiednio leczeni. U pacjentów z czynnym zakażeniem nie powinien być stosowany schemat stopniowego zwiększania dawki. Schemat ten można kontynuować po ustąpieniu czynnego zakażenia. W przypadku kolejnych dawek, jeśli wystąpi zakażenie 3. lub 4. stopnia, należy wstrzymać podawanie leku do czasu, aż zakażenie osiągnie stopień ≤2.
U pacjentów otrzymujących teklistamab zgłaszano również występowanie postępującej wieloogniskowej leukoencefalopatii (PML), która może prowadzić do zgonu. Pacjenci powinni być monitorowani pod kątem pojawienia się nowych lub zmiany istniejących wcześniej przedmiotowych i podmiotowych objawów neurologicznych. W przypadku podejrzenia PML należy wstrzymać leczenie teklistamabem i rozpocząć odpowiednie badania diagnostyczne. Jeśli PML zostanie potwierdzona, leczenie należy teklistamabem przerwać.

Reaktywacja wirusa HBV
U pacjentów leczonych lekiem skierowanym przeciwko komórkom B może dojść do reaktywacji wirusa WZW typu B, w niektórych przypadkach może to prowadzić do piorunującego zapalenia wątroby, niewydolności wątroby i zgonu. Pacjenci z dodatnim wynikiem badania serologicznego w kierunku HBV powinni być monitorowani pod kątem klinicznych i laboratoryjnych objawów reaktywacji HBV podczas przyjmowania teklistamabu i przez co najmniej 6 mies. po zakończeniu leczenia. U pacjentów, u których wystąpi reaktywacja HBV podczas stosowania teklistamabu, należy wstrzymać jego podawanie i postępować zgodnie z obowiązującymi wytycznymi dotyczącymi leczenia zakażenia wirusem HBV.

Hipogammaglobulinemia
U pacjentów leczonych teklistamabem obserwowano hipogammaglobulinemię. Podczas leczenia należy monitorować stężenie immunoglobulin.

Szczepionki
Odpowiedź immunologiczna na szczepionki może być zmniejszona podczas przyjmowania teklistamabu. Nie badano bezpieczeństwa stosowania szczepionek zawierających żywe wirusy w trakcie leczenia tym lekiem lub po jego zakończeniu. Nie zaleca się szczepienia takimi szczepionkami przez co najmniej 4 tyg. przed rozpoczęciem leczenia, w jego trakcie i co najmniej 4 tyg. po jego zakończeniu.

Neutropenia
U pacjentów leczonych teklistamabem obserwowano neutropenię i gorączkę neutropeniczną. Należy monitorować całkowitą liczbę krwinek na początku leczenia i okresowo w jego trakcie. Pacjenci z neutropenią powinni być monitorowani pod kątem objawów zakażenia. Gdy bezwzględna liczba neutrofili wynosi <0,5×10⁹/l, należy wstrzymać podawanie teklistamabu do czasu, gdy będzie ona wynosiła ≥0,5×10⁹/l. W przypadku gorączki neutropenicznej, należy wstrzymać podawanie teklistamabu do czasu, gdy bezwzględna liczba neutrofili będzie wynosić ≥1 ×10⁹ /l i gdy ustąpi gorączka.

Interakcje - Teklistamab

Nie przeprowadzono badań interakcji pomiędzy teklistamabem i innymi lekami.

Leki metabolizowane przez izoenzymy cytochromu P-450
Początkowe uwalnianie cytokin, związane z rozpoczęciem leczenia teklistamabem, może powodować supresję enzymów CYP450. Przewiduje się, że największe ryzyko interakcji występuje od rozpoczęcia schematu stopniowego zwiększania dawki do 7 dni po 1. dawce podtrzymującej lub podczas CRS. W tym okresie należy monitorować toksyczność lub stężenia leków będących substratami enzymów CYP-450 o małym indeksie terapeutycznym (np. cyklosporyny). W razie potrzeby należy dostosować ich dawkowanie.

Działania niepożądane - Teklistamab

W badaniu klinicznym najczęstszymi działaniami niepożądanymi o dowolnym nasileniu u pacjentów były: hipogammaglobulinemia (75% badanej populacji), zespół uwalniania cytokin (72% badanej populacji), neutropenia (71% badanej populacji). Ciężkie działania niepożądane zgłaszano u 65% pacjentów, którzy otrzymywali teklistamab. CRS wystąpił u 72% pacjentów po leczeniu teklistamabem, u jednej trzeciej (33%) pacjentów wystąpiło >1 zdarzenie CRS.

Bardzo często: zapalenie płuc (obejmuje: zapalenie płuc wywołane przez E. pneumoniae, zakażenie dolnych dróg oddechowych, wirusowe zakażenie dolnych dróg oddechowych, zapalenie płuc wywołane przez Metapneumowirus, zapalenie płuc wywołane przez P. jirovecii, zapalenie płuc, zapalenie płuc wywołane przez adenowirusy, zapalenie płuc bakteryjne, zapalenie płuc wywołane przez Klebsiella, zapalenie płuc wywołane przez Moraxella, zapalenie płuc wywołane przez pneumokoki, zapalenie płuc wywołane przez Pseudomonas, zapalenie płuc wywołane przez wirusy syncytialne układu oddechowego, zapalenie płuc wywołane przez gronkowce oraz zapalenie płuc wywołane przez wirusy), choroba COVID-19 (obejmuje również bezobjawową postać tej choroby), zakażenie górnych dróg oddechowych (obejmuje: zapalenie oskrzeli, zapalenie jamy nosowo-gardłowej, zapalenie gardła, zakażenie dróg oddechowych, zakażenie dróg oddechowych bakteryjne, nieżyt nosa, zakażenie rinowirusowe, zapalenie zatok, zapalenie tchawicy, zakażenie górnych dróg oddechowych i wirusowe zakażenie górnych dróg oddechowych), zakażenie dróg moczowych (obejmuje: zapalenie pęcherza moczowego, zapalenie pęcherza moczowego wywołane przez bakterie Escherichia, zapalenie pęcherza moczowego wywołane przez bakterie Klebsiella, zakażenie układu moczowego wywołane przez bakterie Escherichia, zakażenie układu moczowego i bakteryjne zakażenie układu moczowego), neutropenia, małopłytkowość, limfopenia, niedokrwistość (obejmuje: niedokrwistość, niedobór żelaza i niedokrwistość z niedoboru żelaza), leukopenia, CRS, hipogammaglobulinemia (obejmuje: hipogammaglobulinemię, hipoglobulinemię, zmniejszenie stężenia immunoglobulin i/lub laboratoryjne stężenie IgG <500 mg/dl), hiperkalcemia, hipokaliemia, hipofosfatemia, hipomagnezemia, zmniejszenie apetytu, neuropatia obwodowa (obejmuje: dyzestezję, hipoestezję, hipoestezję ustną, neuralgię, parestezje, parestezje ustne, obwodową neuropatię czuciową i rwę kulszową), bol głowy, krwotok (obejmuje: krwotok spojówkowy, krwotok z nosa, krwiak, hematurię, hemoperitoneum, krwotok hemoroidalny, krwotok z dolnego odcinka przewodu pokarmowego, stolce smoliste, krwotok z jamy ustnej i krwiak podtwardówkowy), nadciśnienie (obejmuje: pierwotne nadciśnienie tętnicze i nadciśnienie tętnicze), niedociśnienie, duszność (obejmuje: ostrą niewydolność oddechową, duszność i duszność wysiłkową), kaszel (obejmuje: kaszel alergiczny, kaszel, kaszel produktywny i zespół kaszlu w górnych drogach oddechowych), biegunka, ból brzucha (obejmuje: dyskomfort w jamie brzusznej, ból brzucha i ból nadbrzusza), wymioty, nudności, zaparcia, bóle mięśniowo-szkieletowe (obejmuje: ból stawów, ból pleców, ból kości, mięśniowo-szkieletowy ból klatki piersiowej, ból mięśniowo-szkieletowy, ból mięśni, ból szyi i ból kończyn), skurcze mięśni, gorączka, reakcje w miejscu wstrzyknięcia (obejmuje w miejscu wstrzyknięcia: zasinienie, zapalenie tkanki łącznej, dyskomfort, rumień, krwiak, stwardnienie, zapalenie, obrzęk, świąd, wysypkę, reakcję, obrzęk), ból (obejmuje: ból ucha, ból w boku, ból w pachwinie, ból w klatce piersiowej niezwiązany z sercem, ból gardła, ból, ból szczęki, ból zęba i ból nowotworowy), obrzęk (obejmuje: obrzęk twarzy, przeciążenie płynami, obrzęk obwodowy), zmęczenie (obejmuje: osłabienie, zmęczenie i złe samopoczucie), zwiększenie aktywności ALP we krwi.

Często: posocznica (bakteriemia, posocznica meningokokowa, posocznica neutropeniczna, bakteriemia Pseudomonas, posocznica Pseudomonas, posocznica i bakteriemia gronkowcowa), zapalenie tkanki łącznej, gorączka neutropeniczna, hipofibrynogemia, hiperamylazemia, hiperkaliemia, hiponatremia, hipokalcemia, hipoalbuminemia, hipoglikemia, zespół ICANS, encefalopatia (obejmuje: stan splątania, obniżenie poziomu świadomości, letarg, zaburzenia pamięci i senność), hipoksja, zwiększenie stężenia kreatyniny we krwi, zwiększenie aktywności aminotransferaz (obejmuje: zwiększenie aktywności ALT i zwiększenie aktywności AST), zwiększenie aktywności lipazy, zwiększenie aktywności GGTP, wydłużenie APTT, zwiększenie INR.

Przedawkowanie
Nie określono maks. tolerowanej dawki teklistamabu. W badaniach klinicznych podawano dawki do 6 mg/kg mc. W przypadku przedawkowania należy obserwować pacjenta pod kątem wystąpienia objawów przedmiotowych lub podmiotowych działań niepożądanych i w razie konieczności natychmiast rozpocząć odpowiednie leczenie objawowe.

Ciąża i laktacja - Teklistamab

Ciąża
Nie ma dostępnych danych dotyczących stosowania teklistamabu u kobiet ciężarnych ani danych z badań na zwierzętach pozwalających ocenić ryzyko stosowania teklistamabu w ciąży. Wiadomo, że ludzkie IgG przenikają przez łożysko po I trymestrze ciąży, dlatego teklistamab, humanizowane przeciwciało oparte na IgG4, może być potencjalnie przenoszony od matki do rozwijającego się płodu.
Nie zaleca się stosowania teklistamabu u kobiet w ciąży. Kobiety w wieku rozrodczym powinny stosować skuteczną antykoncepcję podczas leczenia i przez 5 mies. po przyjęciu ostatniej dawki. W badaniach klinicznych pacjenci z partnerkami w wieku rozrodczym stosowali skuteczną antykoncepcję podczas leczenia i przez 3 mies. po przyjęciu ostatniej dawki. Przed rozpoczęciem leczenia pacjentki w wieku rozrodczym, należy upewnić się czy nie jest ona w ciąży. Stosowanie teklistamabu jest związane z hipogammaglobulinemią, dlatego należy rozważyć ocenę stężenia immunoglobulin u noworodków matek leczonych tym lekiem.

Karmienie piersią
Nie wiadomo, czy teklistamab przenika do mleka ssaków ani czy wpływa na dzieci karmione piersią lub na wytwarzanie pokarmu kobiecego. Ze względu na możliwość wystąpienia ciężkich działań niepożądanych u dzieci karmionych piersią, pacjentki nie powinny karmić piersią podczas leczenia teklistamabem i przez co najmniej 5 mies. po przyjęciu ostatniej dawki tego leku.

Dawkowanie - Teklistamab

Leczenie powinien rozpoczynać i nadzorować lekarz doświadczony w leczeniu szpiczaka mnogiego.

Lek należy podawać w warunkach umożliwiających opanowanie ciężkich reakcji, w tym zespołu CRS.

Przed rozpoczęciem leczenia należy rozważyć zastosowanie profilaktyki przeciwwirusowej w celu zapobiegania reaktywacji wirusa półpaśca.

W celu zmniejszenia ryzyka zespołu CRS, 1–3 h przed każdą dawką w schemacie stopniowego zwiększania dawki należy zastosować premedykację, obejmującą glikokortykosteroid (deksametazon p.o. lub i.v. w dawce 16 mg), leki przeciwhistaminowe (difenhydramina p.o. lub i.v. w dawce 50 mg lub odpowiednik) i leki przeciwgorączkowe (paracetamol p.o. lub i.v. w dawce 650–1000 mg lub odpowiednik). Premedykacja może być również konieczna przed podaniem kolejnych dawek u pacjentów, którzy powtarzają dawki w ramach schematu stopniowego zwiększania dawki z powodu opóźnienia podania lub w przypadku, gdy po podaniu poprzedniej dawki wystąpił CRS.

S.c. Leczenie należy rozpoczynać zgodnie ze schematem stopniowego zwiększania dawki: w 1. dniu – 1. dawka startowa 0,06 mg/kg mc., w 3. dniu – 2. dawka startowa 0,3 mg/kg mc. (dawkę tę można podać 2–7 dni po 1. dawce startowej). Następnie w 5. dniu 1. dawka podtrzymująca 1,5 mg/kg mc. (może być podana 2–7 dni po podaniu 2.dawki startowej). W 12. dniu podaje się 2. dawkę podtrzymującą 1,5 mg/kg mc. Kolejne dawki podtrzymujące 1,5 mg/kg mc. podaje się 1 ×/tydz. (należy zachować odstęp co najmniej 5 dni pomiędzy kolejnymi dawkami podtrzymującymi). U pacjentów, u których zaobserwowano pełną odpowiedź kliniczną lub lepszą przez co najmniej 6 mies., można rozważyć zmniejszenie częstości dawkowania do 1,5 mg/kg co 2 tyg. Leczenie należy kontynuować do czasu progresji choroby lub wystąpienia nieakceptowalnej toksyczności. Ze względu na ryzyko wystąpienia zespołu CRS pacjenci powinni być monitorowani przez 48 h po podaniu każdej z dawek w ramach schematu stopniowania dawkowania.

Nie jest konieczne dostosowanie dawki u osób w podeszłym wieku, z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby lub łagodnymi i umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek. Szczegółowe informacje na temat postępowania w przypadku opóźnienia dawki oraz modyfikacji dawkowania w przypadku wystąpienia działań niepożądanych – patrz: zarejestrowane materiały producenta.

Uwagi dla Teklistamab

Ze względu na możliwość wystąpienia zespołu ICANS, pacjenci leczeni teklistamabem są narażeni na ryzyko wystąpienia zaburzeń świadomości. Pacjenci powinni unikać prowadzenia pojazdów i obsługi ciężkich lub potencjalnie niebezpiecznych maszyn podczas schematu stopniowego zwiększania dawki i przez 48 h po jego zakończeniu oraz w przypadku ponownego wystąpienia jakichkolwiek objawów neurologicznych.

Preparaty na rynku polskim zawierające teklistamab