Maraliksybat

Działanie - Maraliksybat

Mechanizm działania
Maraliksybat jest odwracalnym, silnym, wybiórczym inhibitorem transportera kwasów żółciowych w jelicie krętym (IBAT). Działa miejscowo w dystalnym odcinku jelita krętego, gdzie zmniejsza wychwyt zwrotny kwasów żółciowych i zwiększa klirens kwasów żółciowych przez jelito grube, co prowadzi do zmniejszenia stężenia kwasów żółciowych w surowicy.

Farmakokinetyka
Maraliksybat wchłania się w minimalnym stopniu po podaniu p.o., a stężenie w osoczu jest często poniżej granicy wykrywalności (0,25 ng/ml) po podaniu dawki pojedynczej lub dawek wielokrotnych; bezwzględna dostępność biologiczna wynosi <1%. Wchłanianie jest większe w przypadku podania na czczo. Wiąże się z białkami osocza w 91%. Jest metabolizowany w minimalnym stopniu. Maraliksybat ulega eliminacji głównie z kałem w postaci niezmienionej, a 0,066% podanej dawki ulega wydaleniu z moczem.

Wskazania do stosowania - Maraliksybat

Świąd w przebiegu cholestazy w zespole Alagille'a
Leczenie świądu w przebiegu cholestazy u pacjentów z zespołem Alagille'a (ALGS) w wieku ≥2 mies.

Rodzinna cholestaza wewnątrzwątrobowa
Leczenie postępującej rodzinnej cholestazy wewnątrzwątrobowej (PFIC) u osób w wieku ≥3 mies.

Przeciwwskazania stosowania - Maraliksybat

Nadwrażliwość na którykolwiek składnik preparatu, ciężkie zaburzenia czynności wątroby i/lub nerek u pacjentów z PFIC.

Zaburzenia czynności układu pokarmowego
Mechanizmem działania maraliksybatu jest hamowanie transportera kwasów żółciowych w jelicie krętym i przerwanie krążenia jelitowo-wątrobowego kwasów żółciowych. Z tego powodu choroby, leki lub procedury chirurgiczne, które zaburzają perystaltykę przewodu pokarmowego lub krążenie jelitowo-wątrobowe kwasów żółciowych, w tym transport soli kwasów żółciowych do kanalików żółciowych, mogą zmniejszać skuteczność maraliksybatu. Z tego powodu nie oczekuje się, aby pacjenci z PFIC2, chorobą charakteryzującą się brakiem białka BSEP (ang. bile salt export pump – pompa eksportująca sole kwasów żółciowych) lub obecnością nieaktywnego białka BSEP, tj. u pacjentów z podtypem BSEP3 PFIC2, reagowali na maraliksybat.
Podczas przyjmowania maraliksybatu bardzo często zgłaszano występowanie biegunki. Pacjentów należy regularnie monitorować w celu zapewnienia odpowiedniego nawodnienia podczas epizodów biegunki. Nie przeprowadzono badań klinicznych z udziałem pacjentów z przewlekłą biegunką wymagających podawania płynów dożylnych lub interwencji żywieniowej.
U niektórych pacjentów otrzymujących maraliksybat obserwowano zwiększenie aktywności ALT i AST. Przed rozpoczęciem leczenia oraz w jego trakcie należy kontrolować wyniki testów czynnościowych wątroby.

Badania przed rozpoczęciem leczenia
Przed rozpoczęciem leczenia zaleca się oznaczenie stężenia witamin rozpuszczalnych w tłuszczach (wit. A, D, E) i INR oraz monitorowanie tych parametrów, zgodnie ze standardową praktyką kliniczną. W przypadku niedoboru ww. witamin należy zalecić ich suplementację.

Dzieci
Nie określono bezpieczeństwa stosowania maraliksybatu ani jego skuteczności u dzieci z zespołem Alagille'a w wieku <2 mies. oraz u dzieci z PFIC w wieku <3 mies.

Dodatkowe składniki preparatu
Preparat zawiera glikol propylenowy. Przy ocenie potencjalnego ryzyka działań toksycznych glikolu propylenowego, zwłaszcza u pacjentów z ograniczoną zdolnością metabolizowania lub wydalania glikolu propylenowego, należy wziąć pod uwagę całkowite ilości glikolu propylenowego ze wszystkich leków i suplementów diety, w tym preparatu zawierającego maraliksybat (np. u pacjentów w wieku <5 lat lub osób ze zmniejszoną czynnością nerek lub wątroby). Jednoczesne podawanie z jakimkolwiek substratem dehydrogenazy alkoholowej, takim jak etanol, może zwiększać ryzyko działań toksycznych glikolu propylenowego.
Pacjenci z PFIC z zaburzeniami zdolności metabolizowania i/lub wydalania glikolu propylenowego (np. pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby i/lub nerek, pacjenci w wieku <5 lat) są narażeni na zwiększone ryzyko wystąpienia działań toksycznych glikolu propylenowego podczas przyjmowania dużych dawek maraliksybatu. U takich pacjentów zaleca się zmniejszenie dawki leku. Maraliksybatu nie należy stosować w leczeniu pacjentów z PFIC z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby i/lub nerek.
Zdarzenia niepożądane związane z potencjalnym działaniem toksycznym glikolu propylenowego to np. hiperosmolarność (z kwasicą mleczanową lub bez niej), zaburzenia czynności nerek (ostra martwica kanalików nerkowych, ostra niewydolność nerek), kardiotoksyczność (zaburzenia rytmu serca, niedociśnienie), depresja OUN (depresja, śpiączka, drgawki), depresja oddechowa, duszność, zaburzenia czynności wątroby, reakcja hemolityczna (hemoliza wewnątrznaczyniowa) i hemoglobinuria lub zaburzenia wielonarządowe. Pacjentów należy obserwować pod kątem objawów przedmiotowych i podmiotowych możliwego działania toksycznego glikolu propylenowego.

Interakcje - Maraliksybat

Substraty OATP2B1
In vitro maraliksybat jest inhibitorem OATP2B1. Nie można wykluczyć zmniejszenia wchłaniania substratów OATP2B1 (np. fluwastatyna lub rozuwastatyna) po podaniu p.o. w wyniku hamowania OATP2B1 w żołądku i jelitach. W razie konieczności należy rozważyć kontrolowanie działanie substratów OATP2B1.

Substraty CYP3A4
In vitro maraliksybat jest inhibitorem CYP3A4. Nie można wykluczyć zwiększenia stężenia substratów CYP3A4 w osoczu (np. midazolam, simwastatyna) i zaleca się zachowanie ostrożności podczas jednoczesnego podawania tych leków.

Kwas ursodeoksycholowy
Nie oceniono interakcji maraliksybatu, będącego inhibitorem wchłaniania kwasów żółciowych, z kwasem ursodeoksycholowym.

Inne leki
Maraliksybat wchłania się w minimalnym stopniu, ulega minimalnemu metabolizmowi i nie jest substratem transporterów leków. Z tego względu nie wiadomo, czy inne jednocześnie stosowane leki wpływają na ekspozycję na maraliksybatut.
Nie wiadomo czy maraliksybat indukuje izoenzymy cytochromu P-450 lub hamuje inne izoenzymy cytochromu P-450 niż CYP3A4. Z tego względu nie oczekuje się wystąpienia interakcji z substratami tych izoenzymów.

Działania niepożądane - Maraliksybat

Bardzo często: biegunka, ból brzucha.

Często: zwiększenie aktywności ALT i AST.

Wszystkie zgłoszone przypadki biegunki miały nasilenie łagodne do umiarkowanego; u jednego pacjenta z ALGS zgłoszono ciężkie działanie niepożądane w postaci bólu brzucha. Biegunka i ból brzucha w większości przypadków występowały w 1. mies. leczenia. Zwiększenie aktywności ALT i AST, którym częściowo towarzyszyło zwiększenie stężenia bilirubiny, miały w większości charakter przejściowy i były łagodne lub umiarkowane.

Przedawkowanie
Maraliksybat wchłania się z przewodu pokarmowego w minimalnych ilościach i nie oczekuje się przedawkowania. Zdrowym osobom podawano pojedyncze dawki do 500 mg (dawki ok. 18-krotnie większe niż zalecana dawka) i nie powodowały one żadnych działań niepożądanych. Preparat zawiera glikol propylenowy; przedawkowanie preparatu może spowodować przedawkowanie glikolu propylenowego. W przypadku przedawkowania należy wdrożyć leczenie podtrzymujące i monitorować pacjenta pod kątem przedmiotowych i podmiotowych objawów toksyczności spowodowanej przez glikol propylenowy. W przypadku przedawkowania glikol propylenowy można usunąć z organizmu poprzez dializę.

Ciąża i laktacja - Maraliksybat

Ciąża
Brak danych dotyczących stosowania maraliksybatu u kobiet w ciąży. Badania na zwierzętach nie wykazały bezpośredniego ani pośredniego szkodliwego wpływu na rozrodczość. Nie oczekuje się wpływu na płód, ponieważ ekspozycja ogólnoustrojowa na maraliksybat jest minimalna. W celu zachowania ostrożności zaleca się unikanie stosowania leku u kobiet w ciąży.

Karmienie piersią
Nie oczekuje się wpływu na dzieci karmione piersią, ponieważ ekspozycja ogólnoustrojowa na maraliksybat u kobiet jest minimalna. Ze względu na zawartość glikolu propylenowego w preparacie, w celu zachowania ostrożności, zaleca się unikanie stosowania w okresie karmienia piersią.

Dawkowanie - Maraliksybat

P.o. do 30 min przed posiłkiem lub podczas posiłku. Ze względu na brak badań należy unikać mieszania leku z pokarmem lub napojem.

Zespół Alagille'a u osób w wieku ≥2 mies.
Początkowo 190 µg/kg mc. 1 ×/d, po 1 tyg. dawkę należy zwiększyć do 380 µg/kg mc. 1 ×/d. W przypadku złej tolerancji rozważyć zmniejszenie dawki do 190 µg/kg mc./d lub przerwanie leczenia. W zależności od tolerancji można próbować ponownie zwiększyć dawkę.
Nie ma konieczności modyfikacji dawki u osób z zaburzeniami czynności nerek.
Nie jest wymagane dostosowanie dawki w przypadku zaburzeń czynności wątroby, zaleca się jednak dokładne monitorowanie u pacjentów ze schyłkową chorobą wątroby lub progresją do dekompensacji.

PFIC u osób w wieku ≥3 mies.
Początkowo 285 µg/kg mc. 1 ×/d, po 1–2 tyg. dawkę można zwiększyć do 285 µg/kg mc. 2 ×/d (rano i wieczorem), a po kolejnych 1–2 tyg. do 570 µg/kg mc. 2 ×/d, jeśli jest to klinicznie wskazane i w przypadku dobrej tolerancji. Ze względu na zawartość glikolu propylenowego u dzieci w wieku <5 lat dawka maks. wynosi 285 µg/kg mc./d. W przypadku złej tolerancji rozważyć zmniejszenie dawki lub przerwanie leczenia. W zależności od tolerancji można próbować ponownie zwiększyć dawkę. U pacjentów, u których nie zaobserwowano korzyści terapeutycznych po 3 mies. stosowania leku rozważyć alternatywne leczenie.
U osób z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby lub nerek (klirens kreatyniny 30–60 ml/min) dawka maks. 285 µg/kg mc. 2 ×/d.

Uwagi dla Maraliksybat

Maraliksybat nie wpływa lub wpływa w sposób nieistotny klinicznie na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

Preparaty na rynku polskim zawierające maraliksybat