Ripretynib

Działanie - Ripretynib

Mechanizm działania
Ripretynib jest inhibitorem kinazy tyrozynowej, który hamuje ekspresję protoonkogenu KIT dla receptora o aktywności kinazy tyrozynowej i kinazy PDGFRA, w tym typu dzikiego oraz mutacji pierwotnych i wtórnych. In vitro ripretynib hamuje również inne kinazy, takie jak PDGFRB, TIE2, VEGFR2 i BRAF.

Farmakokinetyka
Mediana t_max po podaniu pojedynczej dawki ripretynibu 150 mg wynosi 4 h. Podanie z posiłkiem o dużej zawartości tłuszczu powodowało zwiększenie wartości AUC_0-24 i c_max odpowiednio o 30% i o 22%. Wartości AUC_0-24 i c_max aktywnego metabolitu DP-5439 były większe odpowiednio o 47% i 66%. Zarówno ripretynib, jak i DP-5439, wiążą się z białkami osocza w ≥99%. CYP3A4/5 jest głównym enzymem metabolizującym ripretynib i DP-5439, natomiast CYP2C8 i CYP2D6 to dodatkowe enzymy uczestniczące w ich metabolizmie. Zarówno ripretynib, jak i DP-5439 są substratami glikoproteiny P oraz białka BCRP. Średni t₁ wynosił odpowiednio 12,6 i 15,6 h dla ripretynibu i DP-5439. 0,02% i 0,1% dawki wydalane jest odpowiednio w postaci ripretynibu i DP-5439 z moczem, a 34% i 6% dawki wydalane jest odpowiednio w postaci ripretynibu i DP-5439 z kałem.
Nie obserwowano żadnych istotnych klinicznie różnic farmakokinetyki ripretynibu w zależności od wieku (w zakresie 19–87 lat), płci, rasy, masy ciała (w zakresie 39–138 kg) ani rodzaju nowotworu (nowotwór podścieliskowy przewodu pokarmowego lub inne guzy lite). W badaniach klinicznych nie zaobserwowano istotnych różnic ekspozycji między pacjentami z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (GFR 30–89 ml/min) a pacjentami z prawidłową czynnością nerek, na podstawie wyników analizy farmakokinetyki populacyjnej nie zaleca się modyfikacji dawki. Dane dotyczące farmakokinetyki i bezpieczeństwa stosowania u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (GFR 15–29 ml/min), są ograniczone, nie można ustalić zaleceń dotyczących dawkowania. W badaniach klinicznych u osób z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby nie obserwowano wpływu na farmakokinetykę ripretynibu lub DP-5439. U osób z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby AUC_0-tlast ripretynibu było większe o ok. 99%, natomiast c_max było niezmienione w porównaniu z osobami zdrowymi. U osób z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby AUC_0-tlast ripretynibu było większe o ok. 163%, c_max było mniejsze o ok. 24%, w porównaniu z osobami zdrowymi. Zaobserwowana zmiana w ekspozycji na ripretynib nie jest prawdopodobnie istotna klinicznie w oparciu o znany profil bezpieczeństwa ripretynibu. Nie zaobserwowano tendencji między wiązaniem leku do białek krwi a stopniem zaburzeń czynności wątroby.

Wskazania do stosowania - Ripretynib

Leczenie osób dorosłych z zaawansowanym nowotworem podścieliskowym przewodu pokarmowego (GIST), którzy byli wcześniej leczeni ≥3 inhibitorami kinazy, w tym imatynibem.

Przeciwwskazania stosowania - Ripretynib

Nadwrażliwość na którykolwiek składnik preparatu.

Zespół erytrodyzestezji dłoniowo-podeszwowej (PPES)
U pacjentów leczonych ripretynibem obserwowano PPES. W zależności od jego nasilenia należy wstrzymać leczenie ripretynibem, a następnie wznowić je tą samą lub zmniejszoną dawką.

Nadciśnienie tętnicze
U pacjentów leczonych ripretynibem obserwowano nadciśnienie tętnicze. Nie wolno rozpoczynać leczenia ripretynibem, dopóki ciśnienie krwi nie jest odpowiednio kontrolowane. Ciśnienie krwi należy monitorować zgodnie ze wskazaniami klinicznymi. W zależności od nasilenia nadciśnienia, należy wstrzymać leczenie ripretynibem, a następnie wznowić je tą samą lub zmniejszoną dawką albo trwale zakończyć.

Niewydolność serca
W przypadku stosowania ripretynibu obserwowano występowanie niewydolności serca (w tym niewydolności serca, ostrej niewydolności serca, ostrej niewydolność lewokomorowej i zaburzeń czynności rozkurczowej serca). Należy ocenić frakcję wyrzutową na podstawie wyniku badania EKG lub angiografii izotopowej wielobramkowej przed rozpoczęciem leczenia i w jego trakcie, zgodnie ze wskazaniami klinicznymi. W przypadku wystąpienia zaburzeń czynności skurczowej lewej komory serca 3. lub 4. stopnia leczenie ripretynibem należy trwale zakończyć. Nie oceniano bezpieczeństwa stosowania ripretynibu u pacjentów z wyjściową frakcją wyrzutową lewej komory serca <50%.

Nowotwory złośliwe skóry
U pacjentów otrzymujących ripretynib zgłaszano występowanie raka płaskonabłonkowego skóry (CuSCC) i czerniaka. Należy przeprowadzić badanie dermatologiczne rozpoczynając leczenie ripretynibem i rutynowo w trakcie leczenia. W przypadku stwierdzenia podejrzanych zmian skórnych należy je usunąć chirurgicznie i przeprowadzić badanie dermatopatologiczne. Należy kontynuować leczenie ripretynibem w tej samej dawce.

Powikłania gojenia się ran
Nie przeprowadzono badań oceniających wpływu ripretynibu na proces gojenia się ran. U pacjentów otrzymujących leki hamujące szlak sygnałowy czynnika wzrostu śródbłonka naczyniowego (VEGF) mogą wystąpić powikłania w postaci zaburzeń tego procesu. Leczenie ripretynibem należy wstrzymać na co najmniej 3 dni przed drobnym zabiegiem chirurgicznym i po nim oraz na co najmniej 5 dni przed poważnym zabiegiem chirurgicznym i po nim. Leczenie ripretynibem można następnie wznowić po zabiegu chirurgicznym w zależności od oceny klinicznej gojenia się ran.

Fototoksyczność
Ripretynib może wywoływać reakcje fototoksyczne. Pacjenci powinni unikać bezpośredniej ekspozycji na światło słoneczne, lampy kwarcowe i inne źródła promieniowania UV lub ją minimalizować, ze względu na ryzyko wystąpienia reakcji fototoksycznej. Pacjenci powinni stosować takie środki, jak odzież ochronna (długie rękawy, nakrycie głowy) oraz filtry przeciwsłoneczne z wysokim współczynnikiem ochrony przeciwsłonecznej (SPF).

Dzieci i młodzież
Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności u dzieci w wieku <18 lat. Dane nie są dostępne.

Substancje pomocnicze
Preparat ripretynibu zawiera laktozę. Nie powinni go przyjmować pacjenci z rzadkimi, dziedzicznymi zaburzeniami związanymi z nietolerancją galaktozy, brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy i galaktozy.

Interakcje - Ripretynib

Leki zmniejszające pH soku żołądkowego
Nie obserwowano istotnych klinicznie różnic w ekspozycji na ripretynib i metabolit DP-5439 w osoczu w przypadku jednoczesnego podawania ripretynibu z pantoprazolem (inhibitorem pompy protonowej).

Hormonalne środki antykoncepcyjne
Nie wiadomo, czy ripretynib może zmniejszać skuteczność hormonalnych środków antykoncepcyjnych o działaniu ogólnoustrojowym, dlatego kobiety przyjmujące takie środki powinny dodatkowo stosować metodę barierową.

Silne inhibitory CYP3A i glikoproteiny P
Wykazano, że jednoczesne podawanie itrakonazolu (silnego inhibitora CYP3A, a także inhibitora glikoproteiny P), powodowało zwiększenie wartości c_max ripretynibu o 36%, a wartości AUC_0-? ripretynibu o 99%. Wartość c_max DP-5439 nie uległa zmianie; wartość AUC_0-? zwiększyła się o 99%. Należy zachować ostrożność stosując silne inhibitory CYP3A i glikoproteiny P (np. ketokonazol, erytromycynę, klarytromycynę, itrakonazol, rytonawir, pozakonazol i worykonazol) i należy monitorować stan pacjentów. Nie zaleca się spożywania soku grejpfrutowego.

Induktory CYP3A
Wykazano, że jednoczesne podawanie ripretynibu z silnym induktorem CYP3A, ryfampicyną, powodowało zmniejszenie ekspozycji na ripretynib w osoczu. W związku z tym należy unikać długotrwałego podawania z ripretynibem leków, które są silnymi (np. karbamazepiną, fenytoiną, ryfampicyną, fenobarbitalem i zielem dziurawca zwyczajnego) lub umiarkowanymi (np. efawirenzem i etrawiryną) induktorami CYP3A. Jeżeli konieczne jest jednoczesne stosowanie silnego lub umiarkowanego induktora CYP3A, można zwiększyć częstość dawkowania ripretynibu w okresie jednoczesnego stosowania. W przypadku silnych induktorów dawkę można zwiększyć z 150 mg 1 ×/d do 150 mg 2 ×/d. Należy monitorować odpowiedź kliniczną i tolerancję leczenia.

Substraty izoenzymów CYP
Wyniki badań in vitro wskazują, że ripretynib może hamować aktywność CYP2C8. Należy zachować ostrożność w przypadku stosowania ripretynibu równolegle z substratami CYP2C8 (np. repaglinidem, paklitakselem), ponieważ jednoczesne stosowanie może prowadzić do zwiększonej ekspozycji na substraty CYP2C8.
Nie jest znany efekt końcowy zahamowania CYP3A4 w jelicie i ogólnoustrojowej indukcji CYP3A4 w warunkach in vivo. Zaleca się zachowanie ostrożności w przypadku jednoczesnego podawania ripretynibu z wrażliwymi substratami CYP3A4 o małym indeksie terapeutycznym (np. cyklosporyną, takrolimusem) lub metabolizowanymi w głównej mierze w jelicie (np. midazolamem).
W warunkach in vitro ripretynib i metabolit DP-5439 indukowały CYP2B6. Jednoczesne podawanie ripretynibu z substratami CYP2B6 o małym indeksie terapeutycznym (np. efawirenzem) może prowadzić do utraty ich skuteczności.
Ripretynib i metabolit DP-5439 zmniejszały aktywność CYP1A2 w warunkach in vitro. Jednoczesne podawanie ripretynibu z substratami CYP1A2 o małym indeksie terapeutycznym (np. tyzanidyną) może prowadzić do zwiększenia ich stężeń, zaleca się ich monitorowanie.

Inhibitory BCRP
Na podstawie danych z badań in vitro ustalono, że należy zachować ostrożność w przypadku stosowania leków będących inhibitorami BCRP (np. cyklosporyny A, eltrombopagu) równolegle z ripretynibem, ze względu na możliwość zwiększenia stężenia ripretynibu lub metabolitu DP-5439 w osoczu.

Substraty transporterów
Należy zachować ostrożność, stosując leki będące substratami glikoproteiny P o małym indeksie terapeutycznym (np. digoksynę, eteksylan dabigatranu) w skojarzeniu z ripretynibem, ze względu na prawdopodobieństwo zwiększenia stężenia tych substratów w osoczu.
Nie przeprowadzono badań klinicznych z substratami BCRP lub MATE-1. Jednak ripretynib należy stosować ostrożnie w skojarzeniu z substratami BCRP (np. rozuwastatyną, sulfasalazyną i irynotekanem) oraz substratami MATE-1 (np. metforminą), ponieważ jednoczesne podawanie ripretynibu z substratami tych transporterów może prowadzić do zwiększenia ekspozycji na te substraty.

Działania niepożądane - Ripretynib

Bardzo często: rogowacenie łojotokowe, hipofosfatemia, ból głowy, nadciśnienie tętnicze, zwiększenie ciśnienia tętniczego, duszność, kaszel, nudności, zaparcia, wymioty, biegunka, łysienie, zespół erytrodyzestezji dłoniowo-podeszwowej, suchość skóry, świąd, ból mięśni, skurcze mięśni, ból stawów, ból kręgosłupa, ból kończyn, zmęczenie, obrzęk obwodowy, zmniejszenie masy ciała, zwiększenie aktywności lipazy, zwiększenie stężenia bilirubiny we krwi.

Często: znamię melanocytowe, brodawczak skóry, rak płaskonabłonkowy skóry (w tym (płaskonabłonkowy rak skóry, rogowiak kolczystokomórkowy, rak płaskonabłonkowy głowy i szyi), włóknisty mięsak histiocytarny, niedoczynność tarczycy, depresja, obwodowa neuropatia czuciowa, niewydolność serca (w tym ostra lewokomorowa niewydolność serca, ostra niewydolność serca, zaburzenia czynności rozkurczowej serca), tachykardia, zapalenie błony śluzowej jamy ustnej, ból w nadbrzuszu, hiperkeratoza, wysypka grudkowo-plamista, uogólniony świąd, trądzikopodobne zapalenie skóry, osłabienie mięśni, bóle mięśniowo-szkieletowe klatki piersiowej, zwiększenie aktywności ALT.

Niezbyt często: czerniak złośliwy.

Przedawkowanie
Nie ma znanej swoistej odtrutki w przypadku przedawkowania ripretynibu. W przypadku podejrzenia przedawkowania należy natychmiast przerwać podawanie leku, rozpocząć leczenie objawowe, a stan kliniczny pacjenta obserwować do czasu uzyskania stabilizacji.

Ciąża i laktacja - Ripretynib

Ciąża
Brak danych dotyczących stosowania ripretynibu u kobiet w ciąży. W oparciu o dane dotyczące mechanizmu działania ripretynibu istnieje podejrzenie, że może on mieć szkodliwy wpływ na rozwijający się płód. Badania na zwierzętach wykazały jego szkodliwy wpływ na reprodukcję.
Ripretynibu nie stosować w okresie ciąży, chyba że stan kliniczny kobiety wymaga podawania tego leku. Przed rozpoczęciem stosowania ripretynibu u pacjentek w wieku rozrodczym należy wykluczyć ciążę i powtarzać badanie w trakcie leczenia. Zaleca się unikanie zajścia w ciążę podczas przyjmowania ripretynibu. Kobiety w wieku rozrodczym i mężczyźni, których partnerki są w wieku rozrodczym, muszą stosować skuteczną antykoncepcję w trakcie leczenia oraz przez co najmniej 1 tydz. po przyjęciu ostatniej dawki. Nie badano wpływu ripretynibu na steroidowe środki antykoncepcyjne. W przypadku stosowania takich środków należy stosować dodatkowo metodę barierową.

Karmienie piersią
Nie wiadomo, czy ripretynib lub jego metabolity przenikają do pokarmu kobiecego. Nie można wykluczyć zagrożenia dla dziecka karmionego piersią. Należy przerwać karmienie piersią na czas leczenia i co najmniej 1 tydz. po przyjęciu ostatniej dawki.

Dawkowanie - Ripretynib

P.o., o stałej porze, niezależnie od posiłku. Tabletki połykać w całości.

Zalecana dawka 150 mg 1 ×/d. Jeśli pacjent pominie dawkę w ciągu 8 h od zwykłej pory jego przyjmowania, powinien przyjąć tę dawkę możliwie najszybciej, a następnie kolejną dawkę o zwykle wyznaczonej porze. Jeśli pacjent pominie dawkę >8 h od zwykłej pory jego przyjmowania, powinien zrezygnować z pominiętej dawki i wznowić zwykły schemat dawkowania następnego dnia. Leczenie kontynuować dopóki utrzymują się korzyści z leczenia lub do wystąpienia niemożliwych do zaakceptowania objawów toksyczności.

Jeśli po podaniu leku wystąpią wymioty, pacjent nie powinien przyjmować dawki zastępczej, tylko wznowić schemat dawkowania następnego dnia o zwykłej porze. W przypadku wystąpienia działań niepożądanych konieczne może być zmniejszenie dawki do 100 mg 1 ×/d, wstrzymanie leczenia lub jego zakończenie. Szczegółowe informacje dotyczące postępowania w razie wystąpienia działań niepożądanych – patrz: zarejestrowane materiały producenta.

Należy unikać jednoczesnego stosowania silnych lub umiarkowanych induktorów CYP3A, natomiast w razie konieczności jednoczesnego stosowania tych leków można zwiększyć częstotliwość podawania ripretynibu. W przypadku silnych induktorów CYP3A dawkę można zwiększyć do 150 mg 2 ×/d. W przypadku pacjentów przyjmujących ripretynib 2 ×/d, jeśli pacjent pominie dawkę w ciągu 4 h od zwykłej pory jej przyjmowania, powinien przyjąć pominiętą dawkę możliwie najszybciej, a następnie przyjął kolejną dawkę o zwykle wyznaczonej porze. Jeśli pacjent pominie dawkę po upływie > 4 h od zwykłej pory jej przyjmowania, powinien zrezygnować z pominiętej dawki i wznowić zwykły schemat dawkowania.

Nie zaleca się dostosowania dawki u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby lub z łagodnymi albo umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek.

Uwagi dla Ripretynib

Ripretynib nie ma wpływu na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. U niektórych pacjentów zgłaszano występowanie zmęczenia po podaniu leku, które może mieć wpływ na jego zdolność prowadzenia pojazdów i obsługi maszyn.

Preparaty na rynku polskim zawierające ripretynib