Modafinil (opis profesjonalny)

Działanie - Modafinil

Lek działający psychostymulująco i w zależności od dawki nasilający stan czuwania. Mechanizm działania nie jest dokładnie poznany. Na podstawie badań nieklinicznych stwierdzono, że modafinil wykazuje słabe lub nieistotne działanie na receptory biorące udział w regulacji stanu snu i czuwania (np. receptory dla adenozyny, pochodnych benzodiazepiny, dopaminy, GABA, histaminy, melatoniny, noradrenaliny, oreksyny i serotoniny). Modafinil nie hamuje również aktywności cyklazy adenylowej, katecholo-O-metylotransferazy, dekarboksylazy kwasu glutaminowego, MAO-A i B, syntazy tlenku azotu, fosfodiesteraz II-VI ani hydroksylazy tyrozynowej. Modafinil nie jest bezpośrednim agonistą receptora dopaminowego, jednakże dane in vivo i in vitro wskazują, że modafinil wiąże się z transporterem dopaminy i hamuje jej wychwyt zwrotny. Nasilające stan czuwania działanie modafinilu jest hamowane przez antagonistów receptora D₁/D₂, co wskazuje, że ma on pośrednie działanie agonistyczne. Prawdopodobnie modafinil nie jest bezpośrednim agonistą receptora α₁-adrenergicznego, jednakże lek wiąże się z transporterem noradrenaliny i hamuje jej wychwyt zwrotny, choć interakcje te są słabsze, niż obserwowane przy transporterze dopaminy. Nasilające stan czuwania działanie modafinilu może być osłabione przez antagonistę receptora α₁-adrenergicznego, prazosynę, jednakże w innych systemach oceny (np. w nasieniowodzie) reagujących na agonistów receptorów α-adrenergicznych modafinil nie wywiera żadnego działania. W modelach nieklinicznych równoważne dawki metylfenidatu i amfetaminy nasilające stan czuwania zwiększają aktywność neuronalną w obrębie całego mózgu, natomiast modafinil, w przeciwieństwie do klasycznych stymulantów psychoruchowych, działa głównie na obszary mózgu zaangażowane w regulację wybudzenia, snu, czuwania i czujności.
U człowieka modafinil w sposób zależny od dawki przywraca i/lub poprawia poziom i czas trwania czuwania i czujność w ciągu dnia. Podanie modafinilu powoduje zmiany elektrofizjologiczne wskazujące na wzmożenie czujności oraz poprawę wyników obiektywnych pomiarów zdolności do utrzymania stanu czuwania.

Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania
Skuteczność modafinilu u pacjentów z obturacyjnym bezdechem sennym, przejawiających nadmierną senność w ciągu dnia pomimo leczenia stałym dodatnim ciśnieniem w drogach oddechowych, badano w krótkotrwałych, randomizowanych badaniach klinicznych z grupą kontrolną. Odnotowano statystycznie znamienną poprawę senności, niemniej waga tego efektu i odsetek odpowiedzi na modafinil były niewielkie, gdy zostały ocenione za pomocą obiektywnych pomiarów i ograniczone do małych subpopulacji pacjentów otrzymujących leczenie. W związku z powyższym i ze względu na znany profil bezpieczeństwa, ryzyko stosowania leku przeważa nad wykazaną korzyścią.
Przeprowadzono trzy badania epidemiologiczne na administracyjnych bazach danych, z których wszystkie wykorzystywały długoterminowe kohorty obserwacyjne do oceny ryzyka sercowo-naczyniowego i mózgowo-naczyniowego modafinilu. Wyniki jednego z ww. badań wskazują, że stosowanie modafinilu zwiększało częstość występowania zdarzeń naczyniowo-mózgowych w porównaniu do pacjentów nieleczonych modafinilem, ale wyniki tych trzech badań nie są zgodne.

Farmakokinetyka
Modafinil jest związkiem racemicznym, a jego farmakokinetyka jego enancjomerów jest różna. Po podaniu p.o. dobrze wchłania się z przewodu pokarmowego, t_max wynosi 2–4 h. W umiarkowanym stopniu (w ok. 60%) wiąże się z białkami osocza, głównie albuminami, co wskazuje na małe ryzyko interakcji z lekami silnie wiążącymi się z białkami. Farmakokinetyka jest liniowa w zakresie dawek 200–600 mg. Metabolizm zachodzi w wątrobie do głównego metabolitu (40–50% dawki), kwasu modafinilowego, który nie wykazuje działania farmakologicznego oraz sulfonu modafinilu. Modafinil indukuje enzymy wątrobowe CYP1A2, CYP2B6, CYP3A4; hamuje aktywność CYP2C9 oraz CYP2C19. Wydalanie głównie przez nerki, do 10% dawki w postaci niezmienionej. t_1/2 wynosi ok. 15 h (u dorosłych pacjentów t_1/2 eliminacji izomeru R jest 3 razy dłuższy niż izomeru S). Pokarm nie wpływa na dostępność biologiczną modafinilu, choć może wydłużać t_max o ok. 1 h.

Zaburzenia czynności nerek
Ciężka przewlekła niewydolność nerek (klirens kreatyniny do 20 ml/min) nie miała znaczącego wpływu na farmakokinetykę modafinilu podanego w dawce 200 mg, jednakże ekspozycja na kwas modafinilowy zwiększyła się 9-krotnie. Brak wystarczających danych umożliwiających określenie bezpieczeństwa i skuteczności stosowania u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek.

Zaburzenia czynności wątroby
U pacjentów z marskością wątroby eliminacja modafinilu po podaniu p.o. zmniejszyła się o ok. 60%, a stężenie w stanie równowagi zwiększyło się 2-krotnie. U osób z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby należy zmniejszyć dawkę modafinilu o 50%.

Pacjenci w podeszłym wieku
Dostępne są tylko ograniczone dane dotyczące stosowania modafinilu u pacjentów w podeszłym wieku. Biorąc pod uwagę możliwość zmniejszenia klirensu i zwiększenia ekspozycji ogólnoustrojowej, zaleca się, aby u pacjentów w wieku powyżej 65 lat rozpoczynać leczenie od dawki 100 mg/d.

Dzieci i młodzież
U pacjentów w wieku 6–7 lat szacowany t_1/2 wynosi ok. 7 h i wydłuża się z wiekiem aż do osiągnięcia wartości występujących u dorosłych (ok. 15 h). Ta różnica w szybkości eliminacji jest częściowo wyrównywana przez mniejszą masę ciała młodszych pacjentów, co prowadzi do porównywalnej ekspozycji po podaniu porównywalnych dawek. U dzieci i młodzieży obserwuje się większe niż u dorosłych stężenie jednego z krążących metabolitów, sulfonu modafinilu. Po wielokrotnym podaniu modafinilu dzieciom i młodzieży obserwuje się zależne od czasu zmniejszenie ekspozycji ogólnoustrojowej, która osiąga plateau po ok. 6 tyg. Wydaje się, że po osiągnięciu stanu równowagi parametry farmakokinetyki modafinilu nie zmieniają się podczas ciągłego podawania przez czas do 1 roku.

Wskazania do stosowania - Modafinil

Leczenie nadmiernej senności związanej z narkolepsją, z katapleksją lub bez niej. Nadmierna senność zdefiniowana jest jako trudność w utrzymaniu stanu czuwania i zwiększone ryzyko zaśnięcia w nieodpowiednich sytuacjach. Rozpoznanie narkolepsji należy postawić zgodnie z wytycznymi Międzynarodowej Klasyfikacji Zaburzeń Snu.

Przeciwwskazania stosowania - Modafinil

Nadwrażliwość na którykolwiek składnik preparatu, niekontrolowane nadciśnienie tętnicze umiarkowane do ciężkiego, zaburzenia rytmu serca, ciąża, okres karmienia piersią.

Rozpoznanie zaburzeń snu
Modafinil należy stosować wyłącznie u pacjentów, którzy przebyli pełną ocenę nadmiernej senności i u których rozpoznanie narkolepsji postawiono zgodnie z kryteriami diagnostycznymi ICSD2. Taka ocena zwykle obejmuje, oprócz zbierania wywiadów, pomiary parametrów snu w warunkach laboratoryjnych oraz wyłączenie innych możliwych przyczyn obserwowanej hipersomnii.

Wysypka
Zgłaszano przypadki ciężkiej, zagrażającej życiu wysypki (w tym zespół Stevensa i Johnsona, martwica toksyczna rozpływna naskórka oraz wysypka polekowa z eozynofilią i objawami ogólnoustrojowymi), wymagającej hospitalizacji, występujące w ciągu 1–5 tyg. od rozpoczęcia leczenia oraz pojedyncze przypadki występujące po dłuższym czasie leczenia (np. po 3 mies.). W razie wystąpienia pierwszych oznak wysypki należy przerwać leczenie modafinilem i nie wznawiać go.

Stosowanie u dzieci i młodzieży
Nie zaleca się stosowania modafinilu u dzieci i młodzieży, ze względu na brak odpowiednich badań dotyczących bezpieczeństwa i skuteczności stosowania leku w tej populacji chorych oraz ze względu na ryzyko ciężkiej nadwrażliwości skórnej i psychiatrycznych działań niepożądanych.

Reakcja nadwrażliwości wielonarządowej
Po wprowadzeniu leku do obrotu zgłaszano reakcje nadwrażliwości wielonarządowej, odnotowano co najmniej jeden przypadek zakończony zgonem. Reakcje te mogą wymagać hospitalizacji i/lub zagrażać życiu. Brak danych umożliwiających przewidywanie ryzyka wystąpienia lub ciężkości reakcji nadwrażliwości wielonarządowej związanych ze stosowaniem modafinilu. Objawy przedmiotowe i podmiotowe tego zaburzenia były różnorodne, niemniej zazwyczaj, choć nie wyłącznie, u pacjentów występowała gorączka i wysypka z zajęciem innego układu narządów. Ponadto występowały m.in.: zapalenie mięśnia sercowego, zapalenie wątroby, nieprawidłowe wyniki badań czynnościowych wątroby (np. eozynofilia, leukopenia, małopłytkowość), świąd i ogólne osłabienie, mogły wystąpić również objawy podmiotowe i przedmiotowe ze strony innych narządów. W razie podejrzenia reakcji nadwrażliwości wielonarządowej należy przerwać leczenie modafinilem.

Zaburzenia psychiczne
Pacjentów należy monitorować pod kątem wystąpienia nowych zaburzeń psychicznych lub zaostrzenia zaburzeń wcześniej występujących każdorazowo podczas dostosowania dawki, a następnie w regularnych odstępach w czasie leczenia. W razie wystąpienia takich objawów, należy trwale przerwać leczenie modafinilem. Należy zachować ostrożność stosując modafinil u pacjentów z zaburzeniami psychicznymi w wywiadzie (np. psychozą, depresją, pobudzeniem maniakalnym, dużymi zaburzeniami lękowymi, pobudzeniem psychoruchowym, bezsennością lub nadużywaniem substancji psychoaktywnych).

Zaburzenia lękowe
Stosowanie modafinilu może wiązać się z wystąpieniem lęku lub jego nasileniem. Pacjenci z dużym zaburzeniem lękowym powinni być leczeni modafinilem wyłącznie w placówce specjalistycznej.

Zachowania samobójcze
U pacjentów leczonych modafinilem zgłaszano zachowania samobójcze (próby samobójcze i myśli samobójcze). Pacjentów leczonych modafinilem należy szczególnie uważnie monitorować pod kątem wystąpienia lub nasilenia takich zachowań. W razie wystąpienia objawów samobójczych związanych ze stosowaniem modafinilu leczenie należy przerwać.

Objawy psychotyczne lub maniakalne
Stosowanie modafinilu może wiązać się z wystąpieniem lub nasileniem objawów psychotycznych lub maniakalnych (w tym omamów, urojeń, pobudzenia psychoruchowego lub manii). Pacjentów leczonych modafinilem należy szczególnie uważnie monitorować pod kątem wystąpienia lub nasilenia takich objawów. W razie wystąpienia objawów psychotycznych lub maniakalnych może być konieczne odstawienie modafinilu.

Zaburzenia afektywne dwubiegunowe
Zachować ostrożność, stosując modafinil u pacjentów ze współistniejącym zaburzeniem afektywnym dwubiegunowym ze względu na ryzyko wystąpienia epizodu mieszanego i/lub maniakalnego u tych pacjentów.

Zachowanie agresywne lub wrogie
Leczenie modafinilem może być przyczyną wystąpienia zachowania agresywnego lub wrogiego. Pacjentów leczonych modafinilem należy szczególnie uważnie monitorować pod kątem wystąpienia takich objawów; może być konieczne odstawienie modafinilu.

Zagrożenia związane z układem sercowo-naczyniowym
U wszystkich pacjentów przed rozpoczęciem leczenia modafinilem zaleca się wykonanie badania EKG. W przypadku stwierdzenia nieprawidłowości, przed rozważeniem leczenia modafinilem konieczne są dalsze badania diagnostyczne i leczenie u specjalisty.
U osób stosujących modafinil należy regularnie kontrolować ciśnienie tętnicze krwi i częstotliwość rytmu serca; w przypadku wystąpienia zaburzeń rytmu serca bądź umiarkowanego lub ciężkiego nadciśnienia tętniczego leczenie należy przerwać i nie wznawiać do czasu przeprowadzenia odpowiedniego postępowania diagnostyczno-terapeutycznego.
Modafinil nie jest wskazany u pacjentów z przerostem lewej komory serca lub sercem płucnym w wywiadzie oraz u pacjentów z wypadaniem płatka zastawki mitralnej, u których zespół wypadania płatka zastawki mitralnej występował uprzednio podczas otrzymywania stymulantów OUN.

Bezsenność, higiena snu
Należy zwracać uwagę na objawy bezsenności u pacjentów. Należy pouczyć pacjentów, że modafinil nie zastępuje snu i że należy zachowywać odpowiednią higienę snu, w tym m.in. kontrolę spożycia kofeiny.

Doustne środki antykoncepcyjne
Kobiety w wieku rozrodczym podczas leczenia i przez 2 mies. po odstawieniu modafinilu powinny stosować skuteczne metody antykoncepcyjne. Ponieważ skuteczność steroidowych środków antykoncepcyjnych może się zmniejszyć podczas leczenia modafinilem, zaleca się alternatywne lub równolegle stosowane metody antykoncepcji.

Nadużywanie leku, uzależnienie
Badania wykazały potencjalne działanie uzależniające modafinilu, nie można całkowicie wykluczyć możliwości uzależnienia w przypadku przewlekłego stosowania. Modafinil należy ostrożnie stosować u pacjentów z uzależnieniem od alkoholu, leków lub środków odurzających w wywiadzie.

Substancje pomocnicze
Preparatów zawierających laktozę nie stosować u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, pierwotnym niedoborem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy.

Interakcje - Modafinil

Modafinil może nasilać własny metabolizm poprzez indukcję aktywności izoenzymów CYP3A4/5, jednak wpływ ten jest niewielki i najprawdopodobniej nieistotny klinicznie.

Leki przeciwdrgawkowe
Równoległe stosowanie silnych induktorów enzymów cytochromu P-450, takich jak karbamazepina i fenobarbital, może prowadzić do zmniejszenia stężenia modafinilu w osoczu.
Modafinil może zmniejszać aktywność izoenzymów CYP2C19 i CYP2C9 i zmniejszać klirens fenytoiny w przypadku równoległego stosowania; należy obserwować pacjentów pod kątem objawów toksyczności fenytoiny; po rozpoczęciu leczenia modafinilem i/lub po jego zakończeniu może być właściwe monitorowanie stężenia fenytoiny w osoczu krwi.

Doustne środki antykoncepcyjne
Kobiety w wieku rozrodczym podczas leczenia i przez 2 mies. po odstawieniu modafinilu powinny stosować skuteczne metody antykoncepcyjne. Skuteczność doustnych środków antykoncepcyjnych może być zmniejszona w wyniku indukcji izoenzymów CYP3A4/5 przez modafinil. U pacjentek leczonych modafinilem zaleca się stosowanie alternatywnych lub dodatkowych metod antykoncepcji.

Leki przeciwdepresyjne
Niektóre trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne i SSRI są metabolizowane głównie przez CYP2D6. U pacjentów z niedoborem CYP2D6 większą rolę odgrywa szlak metaboliczny z udziałem CYP2C19, mający w innych populacjach drugorzędne znaczenie. Ponieważ modafinil może hamować CYP2C19, u pacjentów z niedoborem CYP2D6 może być konieczne stosowanie mniejszych dawek leków przeciwdepresyjnych.

Leki przeciwzakrzepowe
Modafinil, poprzez hamowanie aktywności izoenzymu CYP2C9, może zmniejszać klirens równolegle podawanej warfaryny. Należy regularnie monitorować czas protrombinowy w pierwszych 2 miesiącach leczenia modafinilem oraz po zmianach jego dawkowania.

Inne leki
Modafinil może zmniejszać klirens równolegle podawanych leków, których eliminacja odbywa się głównie poprzez metabolizm CYP2C19 (np. diazepam, propranolol, omeprazol); konieczne może być zmniejszenie dawki.
Modafinil w badaniach in vitro na ludzkich hepatocytach indukował izoenzymy CYP1A2, CYP2B6 i CYP3A4/5. Nie można wykluczyć podobnego działania in vivo, co mogłoby prowadzić do zmniejszenia stężenia we krwi i osłabienia działania leczniczego leków metabolizowanych przez te izoenzymy. Wyniki badań klinicznych sugerują, że najsilniej działanie to może dotyczyć substancji będących substratami CYP3A4/5, które przechodzą istotną eliminację przedogólnoustrojową, zwłaszcza z udziałem enzymów CYP3A w przewodzie pokarmowym (np. cyklosporyna, inhibitory proteazy HIV, buspiron, triazolam, midazolam oraz większość antagonistów kanału wapniowego i statyn). Opisano przypadek zmniejszenia stężenia cyklosporyny o 50% u pacjenta otrzymującego cyklosporynę, u którego wdrożono równoległe leczenie modafinilem.

Działania niepożądane - Modafinil

Bardzo często: bóle głowy.
Często: zmniejszenie łaknienia, nerwowość, bezsenność, lęk, depresja, zaburzenia myślenia, splątanie, drażliwość, zawroty głowy, senność, parestezja, niewyraźne widzenie, częstoskurcz, kołatanie serca, rozszerzenie naczyń krwionośnych, ból brzucha, nudności, suchość w jamie ustnej, biegunka, niestrawność, zaparcie, ogólne osłabienie, ból w klatce piersiowej, nieprawidłowe wyniki prób wątrobowych, zależne od dawki zwiększenie aktywności fosfatazy zasadowej i GGTP.
Niezbyt często: zapalenie gardła lub zatok przynosowych, eozynofilia, leukopenia, niezbyt nasilone reakcje alergiczne (np. objawy alergicznego nieżytu nosa), hipercholesterolemia, hiperglikemia, cukrzyca, zwiększone łaknienie, zaburzenia snu, labilność emocjonalna, osłabienie libido, wrogość, depersonalizacja, zaburzenia osobowości, nietypowe sny, pobudzenie emocjonalne, agresja, myśli samobójcze, nadpobudliwość psychoruchowa, dyskinezy, hipertonia, hiperkineza, niepamięć, migrena, drżenie, pobudzenie OUN, niedoczulica, brak koordynacji ruchów, zaburzenia ruchowe, zaburzenia mowy lub smaku, nieprawidłowe widzenie, zespół suchego oka, ekstrasystolie, zaburzenia rytmu serca, bradykardia, nadciśnienie tętnicze, niedociśnienie tętnicze, duszność, wzmożony kaszel, astma, krwawienie z nosa, nieżyt nosa, wzdęcie, refluks żołądkowo-przełykowy, wymioty, utrudnione połykanie, zapalenie języka, owrzodzenie jamy ustnej, nadmierne pocenie się, wysypka, trądzik, świąd, ból pleców, szyi, mięśni, miastenia, skurcze łydek, bóle stawów, drżenie, nieprawidłowy skład moczu, częstsze oddawanie moczu, zaburzenia miesiączkowania, obrzęk obwodowy, pragnienie, nieprawidłowe EKG, zwiększenie lub zmniejszenie masy ciała.
Rzadko: omamy, mania, psychoza.
Częstość nieznana: obrzęk naczynioruchowy, pokrzywka, reakcje nadwrażliwości (z gorączką, wysypką, powiększeniem węzłów chłonnych i oznakami zajęcia innych narządów), anafilaksja, urojenia, ciężkie reakcje skórne (m.in. rumień wielopostaciowy, zespół Stevensa i Johnsona, martwica toksyczna rozpływna naskórka, wysypka polekowa z eozynofilią i objawami ogólnoustrojowymi).

Przedawkowanie
Objawy przedawkowania obejmują bezsenność, objawy ze strony OUN (niepokój ruchowy, dezorientacja, splątanie, pobudzenie, omamy), zaburzenia ze strony przewodu pokarmowego (nudności, biegunka), zaburzenia ze strony układu sercowo-naczyniowego (tachykardia, bradykardia, nadciśnienie tętnicze, ból w klatce piersiowej). Należy rozważyć sprowokowanie wymiotów i płukanie żołądka, kontrolować stan psychoruchowy oraz monitorować parametry sercowo-naczyniowe.

Ciąża i laktacja - Modafinil

Istnieją tylko ograniczone dane dotyczące stosowania modafinilu u kobiet w ciąży. Skuteczność doustnych środków antykoncepcyjnych u kobiet leczonych modafinilem może być zmniejszona. U kobiet w wieku rozrodczym należy stosować alternatywne lub dodatkowe metody antykoncepcji w czasie leczenia i przez 2 mies. po jego zakończeniu.

Modafinil przenika do mleka zwierząt. Nie stosować w okresie karmienia piersią.

Dawkowanie - Modafinil

Dorośli. P.o., tabletki przyjmować w całości. Początkowo 200 mg/d 1 ×/d rano lub w 2 daw. podz. rano i w południe; w razie konieczności dawkę można zwiększyć do 400 mg/d 1 ×/d rano lub w 2 daw. podz. rano i w południe. Okresowo należy kontrolować stan pacjenta i dokonywać klinicznej oceny konieczności dalszego leczenia. U osób po 65. rż. początkowo 100 mg/d. U osób z ciężką niewydolnością wątroby dawkę należy zmniejszyć o połowę. Brak danych dotyczących stosowania leku u osób z zaburzeniami czynności nerek.

Uwagi dla Modafinil

Należy poinformować pacjenta o możliwości wystąpienia działań niepożądanych ze strony OUN (np. nadmierna senność, niewyraźne widzenie, zawroty głowy) i ich wpływie na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługi urządzeń mechanicznych.

Preparaty na rynku polskim zawierające modafinil