Eplontersen

Działanie - Eplontersen

Mechanizm działania
Eplontersen to chimeryczny gapmerowy oligonukleotyd antysensowny (ASO), skoniugowany z N-acetylogalaktozaminą (GalNAc) i zmodyfikowany 2’-O-2-metoksyetylem z mieszanym szkieletem z diesterowymi internukleotydowymi wiązaniami tiofosforanowymi i fosforanowymi. Koniugat GalNAc umożliwia celowane dostarczenie ASO do hepatocytów. Wybiórcze wiązanie eplontersenu z matrycowym RNA (mRNA) transtyretyny (TTR) wewnątrz hepatocytów powoduje degradację zarówno zmutowanego mRNA TTR jak i mRNA TTR typu dzikiego (prawidłowego). To zapobiega syntezie białka TTR w wątrobie, skutkując znacznym zmniejszeniem stężenia zmutowanego białka TTR i białka TTR typu dzikiego wydzielanych w wątrobie do krwiobiegu.

Farmakokinetyka
Po podaniu s.c. szybko się wchłania do krążenia ogólnego, a t_max wynosi ok. 2 h. W dużym stopniu wiąże się z białkami osocza (>98%). Ulega metabolizmowi głównie przy udziale endo- i egzonukleaz do krótkich fragmentów oligonukleotydów o różnych rozmiarach, przede wszystkim w wątrobie. Nie stwierdzono głównych metabolitów krążących. Eplontersen jako oligonukleotyd nie jest metabolizowany przy udziale enzymów CYP. Eplontersen ulega eliminacji głównie w drodze metabolizmu, a następnie jego metabolity w postaci krótkich oligonukleotydów są wydalane przez nerki. Średnia frakcja leku w postaci niezmienionej wydalanej z moczem wynosi <1% podanej dawki w ciągu 24 h. t_1/2 w końcowej fazie eliminacji wynosi ok. 3 tyg.

Wskazania do stosowania - Eplontersen

Leczenie dziedzicznej amyloidozy transtyretynowej u dorosłych pacjentów z polineuropatią w I lub II stadium zaawansowania.

Przeciwwskazania stosowania - Eplontersen

Nadwrażliwość na którykolwiek składnik preparatu.

Niedobór wit. A
W oparciu o mechanizm działania oczekuje się, że eplontersen zmniejsza stężenie wit. A w surowicy do wartości poniżej normy. Jeżeli stężenie wit. A w surowicy przed rozpoczęciem leczenia jest poniżej dolnej granicy normy, należy je przywrócić do wartości prawidłowych, a ponadto wykonać badania pod kątem objawów podmiotowych i przedmiotowych zaburzeń narządu wzroku związanych z niedoborem wit. A. Podczas leczenia wskazana jest suplementacja wit. A w dawce 2500–3000 j.m./d. W razie wystąpienia objawów ze strony narządu wzroku wskazujących na niedobór wit. A, zaleca się przeprowadzenie badania okulistycznego.
Podczas pierwszych 60 dni ciąży zbyt duże lub za małe stężenie wit. A może zwiększać ryzyko wad wrodzonych płodu, dlatego przed rozpoczęciem leczenia należy wykluczyć ciążę, a kobiety w wieku rozrodczym powinny stosować skuteczne metody antykoncepcji. Jeśli pacjentka planuje zajść w ciążę, należy przed podjęciem takiej próby przerwać stosowanie eplontersenu oraz suplementację wit. A i kontrolować stężenie wit. A w surowicy, dopóki nie powróci ono do wartości prawidłowych.
W razie nieplanowanej ciąży leczenie należy przerwać. Z powodu długiego t_1/2 eplontersenu, zmniejszone stężenie wit. A może się utrzymywać przez >15 tyg. po zakończeniu leczenia. Nie można podać zaleceń w kwestii kontynuacji lub przerwania suplementacji wit. A podczas I trymestru nieplanowanej ciąży. W przypadku kontynuacji suplementacji wit. A, dawka nie powinna przekraczać 3000 j.m./d. Jeżeli w II i III trymestrze ciąży stężenie wit. A nie powróciło jeszcze do wartości prawidłowych, należy podawać wit. A w dawce 2500–3000 j.m./d.
Nie wiadomo, czy suplementacja wit. A w okresie ciąży będzie wystarczająca, aby zapobiec niedoborowi wit. A, jeśli pacjentka będzie kontynuować przyjmowanie eplontersenu. Jednak, ze względu na mechanizm działania leku, jest mało prawdopodobne, aby zwiększenie suplementacji wit. A do >3000 j.m./d w okresie ciąży wyrównało jej stężenie w osoczu, a może być szkodliwe dla matki i płodu.

Biorcy przeszczepu wątroby
Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności u pacjentów będących biorcami przeszczepu wątroby.

Dzieci i młodzież
Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności u dzieci i młodzieży w wieku <18 lat.

Interakcje - Eplontersen

Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji.

Badania w warunkach in vitro wskazują, że eplontersen nie jest substratem ani inhibitorem transporterów, nie wchodzi w interakcje z lekami wiążącymi się dużym stopniu z białkami osocza oraz nie jest inhibitorem ani induktorem enzymów CYP.

Działania niepożądane - Eplontersen

Bardzo często zmniejszenie stężenia wit. A.

Często: wymioty, rumień, ból lub świąd w miejscu wstrzyknięcia.

Przedawkowanie
Brak swoistej odtrutki. W przypadku przedawkowania należy zastosować leczenie podtrzymujące.

Ciąża i laktacja - Eplontersen

Ciąża
Brak danych dotyczących stosowania eplontersenu u kobiet w ciąży. Podczas pierwszych 60 dni ciąży zbyt duże lub za małe stężenie wit. A może zwiększać ryzyko wad wrodzonych płodu, dlatego przed rozpoczęciem leczenia należy wykluczyć ciążę, a kobiety w wieku rozrodczym powinny stosować skuteczne metody antykoncepcji. Jeśli pacjentka planuje zajść w ciążę, należy przed podjęciem takiej próby przerwać stosowanie eplontersenu oraz suplementację wit. A i kontrolować stężenie wit. A w surowicy, dopóki nie powróci ono do wartości prawidłowych.
W razie nieplanowanej ciąży leczenie należy przerwać. Z powodu długiego t_1/2 eplontersenu, zmniejszone stężenie wit. A może się utrzymywać przez >15 tyg. po zakończeniu leczenia. Nie można podać zaleceń w kwestii kontynuacji lub przerwania suplementacji wit. A podczas I trymestru nieplanowanej ciąży. W przypadku kontynuacji suplementacji wit. A, dawka nie powinna przekraczać 3000 j.m./d. Jeżeli w II i III trymestrze ciąży stężenie wit. A nie powróciło jeszcze do wartości prawidłowych, należy podawać wit. A w dawce 2500–3000 j.m./d.
Nie wiadomo, czy suplementacja wit. A w okresie ciąży będzie wystarczająca, aby zapobiec niedoborowi wit. A, jeśli pacjentka będzie kontynuować przyjmowanie eplontersenu. Jednak, ze względu na mechanizm działania leku, jest mało prawdopodobne, aby zwiększenie suplementacji wit. A do >3000 j.m./d w okresie ciąży wyrównało jej stężenie w osoczu, a może być szkodliwe dla matki i płodu.

Okres karmienia piersią
Nie wiadomo czy eplontersen lub jego metabolity przenikają do pokarmu kobiecego. Należy podjąć decyzję czy przerwać karmienie piersią czy podawanie leku, biorąc pod uwagę korzyści z karmienia piersią dla dziecka i korzyści z leczenia dla matki.

Dawkowanie - Eplontersen

Podawać s.c. we wstrzyknięciu w brzuch, udo lub ramię.

Dorośli. 45 mg co 1 mies. Leczenie należy rozpocząć jak najszybciej po wystąpieniu objawów. Podczas leczenia zaleca się suplementację wit. A w dawce 2500–3000 j.m./d. Decyzję dotyczącą dalszego leczenia pacjentów z polineuropatią postępującą do III stadium powinien podjąć lekarz na podstawie ogólnej oceny stosunku korzyści do ryzyka.

Podeszły wiek, zaburzenia czynności nerek lub wątroby
Nie ma konieczności dostosowywania dawki u pacjentów w wieku ≥65 lat, osób z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek oraz osób z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby. Ze względu na brak badań u osób z klirensem kreatyniny <45 ml/min, schyłkową niewydolnością nerek albo umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby, w tej grupie pacjentów stosować wyłącznie, gdy oczekiwane korzyści przewyższają potencjalne ryzyko.

Uwagi dla Eplontersen

Eplontersen nie wpływa lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

Preparaty na rynku polskim zawierające eplontersen