Fenfluramina

Działanie - Fenfluramina

Mechanizm działania
Fenfluramina stymuluje uwalnianie serotoniny, w wyniku czego pobudza wiele podtypów receptora 5-HT. Działając jako agonista określonych receptorów serotoninowych w mózgu, w tym receptorów 5-HT_1D, 5-HT_2A i 5-HT_2C, a także oddziałując na receptor sigma-1, fenfluramina może zmniejszać napady padaczkowe. Jednak dokładny mechanizm działania fenfluraminy w przypadku zespołu Dravet i zespołu Lennoxa i Gastauta jest nieznany.

Farmakokinetyka
t_max dla fenfluraminy mieści się w zakresie 3–5 h w stanie stacjonarnym. Bezwzględna dostępność biologiczna fenfluraminy wynosi około 68–83%. Nie stwierdzono wpływu pokarmu na farmakokinetykę fenfluraminy lub jej metabolitu – norfenfluraminy. W przypadku norfenfluraminy, c_max jest osiągane po ok. 12 h od podania pojedynczej dawki p.o. osobom zdrowym. c_max i AUC_inf fenfluraminy prawdopodobnie są proporcjonalne do dawki w zakresie dawek 0,35–0,7 mg/kg mc. u osób zdrowych. c_max i AUC_inf norfenfluraminy są w mniejszym stopniu proporcjonalne do dawki w tym samym zakresie dawek u osób zdrowych. U dzieci, młodzieży i dorosłych z zespołem Lennoxa i Gastauta, którzy otrzymywali fenfluraminę w dawce 0,7 mg/kg mc./d, do maks. dawki 26 mg/d fenfluraminy, ogólnoustrojowa ekspozycja na fenfluraminę w stanie stacjonarnym (c_max i AUC_0-24h) jest średnio nieznacznie mniejsza od ekspozycji u pacjentów z zespołem Dravet, ale różnica ta nie jest uznawana za istotną klinicznie. t_1/2 w osoczu fenfluraminy i norfenfluraminy wskazuje, że stan stacjonarny zostaje osiągnięty w ok. 94% po ok. 4 dniach w przypadku fenfluraminy i po 5 dniach w przypadku norfenfluraminy. W warunkach in vitro fenfluramina wiąże się w 50% z białkami osocza ludzkiego, a stopień wiązania nie zależy od jej stężenia. >75% fenfluraminy jest metabolizowane do norfenfluraminy, głównie przez CYP1A2, CYP2B6 oraz CYP2D6. Norfenfluramina jest następnie deaminowana i utleniana, tworząc nieaktywne metabolity. Stopień, w jakim te nieaktywne metabolity przedostają się do osocza i moczu, jest nieznany. Udział innych enzymów niż CYP (np. UGT) w metabolizmie norfenfluraminy jest nieznany, ale dane literaturowe wskazują, że może ona w znacznym stopniu podlegać glukuronidacji. Większość z podanej p.o. dawki fenfluraminy (>90%) jest wydalana z moczem, głównie w postaci metabolitów; z kałem wydalane jest <5% dawki. t_1/2 wynosi 20 h po podaniu fenfluraminy p.o. osobom zdrowym. t_1/2 norfenfluraminy w fazie eliminacji wynosi ok. 30 h. W badaniu porównującym farmakokinetykę pojedynczej dawki fenfluraminy 0,35 mg/kg mc. u osób z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (eGR <30 ml/min/1,73m²) i u osób zdrowych, c_max i AUC_0-t fenfluraminy zwiększyły się odpowiednio o 20% i 87% w przypadku osób z zaburzeniem czynności nerek, jednak takie zwiększenie ekspozycji nie zostało uznane za klinicznie istotne. Uważa się, że różnice w ekspozycji na fenfluraminę u osób z łagodnymi i umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby w porównaniu do ekspozycji u osób bez zaburzeń czynności tego narządu nie są klinicznie znaczące.

Wskazania do stosowania - Fenfluramina

Leczenie napadów padaczkowych związanych z zespołem Dravet i zespołem Lennoxa i Gastauta jako leczenie wspomagające leczenie innymi lekami przeciwpadaczkowymi, u pacjentów w wieku od 2 lat.

Przeciwwskazania stosowania - Fenfluramina

Nadwrażliwość na którykolwiek składnik preparatu. Choroba zastawki aortalnej lub mitralnej serca, tętnicze nadciśnienie płucne. Przeciwwskazane jest podawanie równolegle z inhibitorami MAO lub w ciągu 14 dni od podania ich ostatniej dawki, ze względu na zwiększone ryzyko wystąpienia zespołu serotoninowego.

Zaburzenia czynności układu sercowo-naczyniowego
Zgłaszano przypadki choroby zastawkowej serca, która mogła być spowodowana przez fenfluraminę stosowaną w większych dawkach w leczeniu otyłości u osób dorosłych, a także, że stosowanie fenfluraminy w większych dawkach w leczeniu otyłości u osób dorosłych wiązało się z występowaniem tętniczego nadciśnienia płucnego. Pacjenci z zastawkową chorobą serca lub tętniczym nadciśnieniem płucnym zostali wyłączeni z udziału w kontrolowanych badaniach klinicznych fenfluraminy w leczeniu zespołu Dravet i zespołu Lennoxa-Gastauta, a podczas tych badań nie obserwowano przypadków choroby zastawkowej serca.
Przed rozpoczęciem leczenia należy wykonać u pacjentów badanie EKG w celu oceny stanu wyjściowego i wykluczenia choroby zastawkowej serca lub nadciśnienia płucnego. Następnie, kontrolne badania EKG należy wykonywać co 6 mies. przez pierwsze 2 lata leczenia, a dalej – co roku. W przypadku stwierdzenia patologicznych zmian zastawki należy rozważyć wcześniejsze wykonanie badania kontrolnego, aby sprawdzić, czy nieprawidłowości się utrzymują. Końcowe badanie EKG należy przeprowadzić 3–6 mies. po przyjęciu ostatniej dawki fenfluraminy.
Jeśli na podstawie badania EKG podejrzewa się tętnicze nadciśnienie płucne, należy możliwie jak najszybciej, do 3 mies., powtórzyć badanie EKG, aby potwierdzić takie przypuszczenia. Jeśli potwierdzony wynik badania EKG sugeruje duże prawdopodobieństwo wystąpienia tętniczego nadciśnienia płucnego, zgodnie z wytycznymi ESC i ERS, zaleca się przerwanie leczenia fenfluraminą.

Zmniejszone łaknienie i zmniejszenie masy ciała
Fenfluramina może powodować zmniejszenie łaknienia i zmniejszenie masy ciała. W przypadku podawania fenfluraminy w skojarzeniu z innymi lekami przeciwpadaczkowymi, np. styrypentolem, może wystąpić addytywny wpływ na zmniejszenie łaknienia. Zmniejszenie masy ciała prawdopodobnie zależy od dawki. U większości pacjentów z czasem dochodziło do zwiększenia masy ciała w trakcie dalszego leczenia. Należy kontrolować masę ciała pacjenta. U pacjentów z jadłowstrętem psychicznym bądź żarłocznością psychiczną w wywiadzie należy ocenić stosunek korzyści do ryzyka przed rozpoczęciem leczenia fenfluraminą.

Program kontrolowanego dostępu
Preparat fenfluraminy powinien być administrowany pacjentom w ramach program kontrolowanego dostępu, aby zapobiegać stosowaniu go poza wskazaniami rejestracyjnymi, w celu zmniejszania masy ciała u pacjentów otyłych oraz aby zapewnić, że lekarze przepisujący lek zostali poinformowani o konieczności okresowej kontroli czynności serca u pacjentów przyjmujących ten preparat.

Senność
Fenfluramina może powodować senność. Inne leki lub substancje działające hamująco na OUN, w tym alkohol, mogą nasilać wywoływanie senności przez fenfluraminę.

Zachowania i myśli samobójcze
U osób stosujących leki przeciwpadaczkowe, z różnych wskazań, obserwowano występowanie myśli i zachowań samobójczych. Na podstawie dostęp nich danych nie można wykluczyć wystąpienia tych objawów podczas stosowania fenfluraminy.

Zespół serotoninowy
Podobnie jak w przypadku innych leków serotoninergicznych, podczas leczenia fenfluraminą może wystąpić zespół serotoninowy, potencjalnie zagrażający życiu, zwłaszcza podczas jednoczesnego stosowania innych leków serotoninergicznych (w tym z grupy SSRI, SNRI, trójpierścieniowych leków przeciwdepresyjnych lub tryptanów), leków wpływających na metabolizm serotoniny (takich jak IMAO) lub leków przeciwpsychotycznych, które mogą wpływać na układy neuroprzekaźników serotoninergicznych. Objawy zespołu serotoninowego mogą obejmować: zmiany stanu psychicznego (np. pobudzenie, omamy, śpiączkę), niestabilność układu autonomicznego (np. tachykardię, niestabilne ciśnienie krwi, hipertermię), zaburzenia nerwowo-mięśniowe (np. hiperrefleksję, niezborność) lub objawy żołądkowo-jelitowe (np. nudności, wymioty, biegunkę). Jeśli klinicznie uzasadnione jest jednoczesne przyjmowanie fenfluraminy i innych leków serotoninergicznych lub takich, które mogą wpływać na układy serotoninergiczne, zaleca się uważną obserwację pacjenta, zwłaszcza w początkowej fazie leczenia i w czasie zwiększania dawki. W przypadku podejrzenia zespołu serotoninowego, należy rozważyć zmniejszenie dawki lub przerwanie stosowania fenfluraminy i/lub innych leków serotoninergicznych.

Zwiększenie częstości napadów
Podobnie jak w przypadku innych leków przeciwpadaczkowych, podczas leczenia fenfluraminą może wystąpić istotne klinicznie zwiększenie częstości napadów, co może wymagać dostosowania dawki fenfluraminy i/lub jednocześnie stosowanych leków przeciwpadaczkowych bądź przerwania leczenia fenfluraminą.

Cyproheptadyna
Cyproheptadyna, jako silny antagonista receptora serotoninowego, może zmniejszać skuteczność fenfluraminy. Jeśli cyproheptadyna jest stosowana w skojarzeniu z fenfluraminą, należy monitorować pacjentów pod kątem nasilenia napadów. Jeśli fenfluraminę włącza się do leczenia pacjentów przyjmujących cyproheptadynę, to skuteczność fenfluraminy może być zmniejszona.

Jaskra
Fenfluramina może powodować mydriazę i wywołać jaskrę z zamykającym się kątem przesączania. U pacjentów z nagłym pogorszeniem ostrości wzroku należy przerwać leczenie. Przerwanie leczenia należy także rozważyć w przypadku bólu oka o nieustalonej innej przyczynie.

Substancje pomocnicze
Preparat fenfluraminy zawiera sole sodowe parahydroksybenzoesanu etylu i metylu, które mogą wywoływać reakcje alergiczne, również typu późnego, a także dwutlenek siarki, który rzadko może wywoływać ciężkie reakcje nadwrażliwości i skurcz oskrzeli.
Preparat fenfluraminy zawiera również glukozę, dlatego nie powinien być stosowany przez osoby z rzadkim zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy.

Interakcje - Fenfluramina

Leki działające hamująco na OUN
Równoległe stosowanie fenfluraminy z innymi lekami działającymi hamująco na OUN może powodować wystąpienie interakcji farmakodynamicznych, które zwiększą ryzyko nasilonego działania hamującego na OUN.

Inne leki przeciwpadaczkowe
Wykazano, że podawanie w stanie stacjonarnym fenfluraminy w dawce 0,4 mg/kg mc./d, maks. 17 mg/d, jednocześnie ze standardowym schematem leczenia przeciwpadaczkowego, zawierającym styrypentol oraz klobazam i /lub walproinian, powodowało zwiększenie AUC_0-24 fenfluraminy o 130% i zmniejszenie AUC_0-24 norfenfluraminy o 60% w porównaniu z dawkami fenfluraminy 0,7 mg/kg mc. na dobę, maks. 26 mg/d, stosowanymi bez podawania styrypentolu.
Wykazano także, że jednoczesne podanie pojedynczej dawki 0,7 mg/kg mc. fenfluraminy i pojedynczej dawki skojarzenia styrypentolu, klobazamu i kwasu walproinowego nie wpływało na farmakokinetykę styrypentolu, klobazamu, jego N-demetylowanego metabolitu (norklobazamu) ani na farmakokinetykę kwasu walproinowego, w porównaniu ze stosowaniem samego skojarzenia styrypentolu, klobazamu i kwasu walproinowego.
Nie zaleca się stosowania fenfluraminy u pacjentów z umiarkowanymi i ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby leczonych styrypentolem.

Kannabidiol
Wykazano, że jednoczesne podawanie pojedynczej dawki 0,35 mg/kg mc. fenfluraminy i wielokrotnych dawek kannabidiolu powodowało zwiększenie AUC_0-INF fenfluraminy o 59% i c_max o 10%, oraz zmniejszenie AUC_0-INF norfenfluraminy o 22% i c_max o 33% w porównaniu z fenfluraminą stosowaną w monoterapii. Z kolei jednoczesne podawanie pojedynczej dawki 0,35 mg/kg mc. fenfluraminy i wielokrotnych dawek kannabidiolu nie wpływało na farmakokinetykę kannabidiolu w porównaniu ze stosowaniem samego kannabidiolu.

Ryfampicyna
Ryfampicyna indukuje wiele enzymów, które metabolizują fenfluraminę i norfenfluraminę. Wykazano, że jednoczesne podanie pojedynczej dawki fenfluraminy 0,35 mg/kg mc. z ryfampicyną w stanie stacjonarnym (600 mg/d) osobom zdrowym powodowało zmniejszenie AUC_0--t fenfluraminy o 58% oraz c_max o 40%, a także zmniejszenie AUC_0-t norfenfluraminy o 50% oraz zwiększenie c_max norfenfluraminy o 13%, w porównaniu z fenfluraminą podawaną w monoterapii.

Inhibitory i induktory CYP1A2 i CYP2B6
Wykazano, że jednoczesne podanie pojedynczej dawki fenfluraminy 0,35 mg/kg mc. z fluwoksaminą (silnym inhibitorem CYP1A2) w stanie stacjonarnym (50 mg/d) osobom zdrowym powodowało 2,1-krotne zwiększenie AUC_0-t fenfluraminy oraz1,2-krotnie zwiększenie c_max, a także 1,3-krotne zmniejszenie AUC_0-t norfenfluraminy oraz 1,4-krotne zmniejszenie c_max, w porównaniu z fenfluraminą podawaną w monoterapii.
Wykazano, że jednoczesne podanie pojedynczej dawki fenfluraminy wynoszącej 0,35 mg/kg mc. z paroksetyną (silnym inhibitorem CYP2D6) w stanie stacjonarnym (30 mg/d) u osób zdrowych powodowało 1,8-krotne zwiększenie AUC_0-t fenfluraminy oraz 1,1-krotne zwiększenie c_max, a także 1,2-krotne zmniejszenie AUC_0-t norfenfluraminy oraz 1,3-krotne zmniejszenie c_max, w porównaniu z fenfluraminą podawaną w monoterapii.
Pacjentów rozpoczynających stosowanie silnego inhibitora CYP1A2 lub CYP2D6 w trakcie leczenia fenfluraminą należy monitorować pod kątem występowania działań niepożądanych, w niektórych przypadkach może być konieczne zmniejszenie dawki fenfluraminy.
Jednoczesne podawanie fenfluraminy z silnymi induktorami CYP1A2 lub CYP2B6 zmniejsza stężenie fenfluraminy w osoczu, co może zmniejszyć jej skuteczność. Jeżeli równoległe podawanie silnego induktora CYP1A2 lub CYP2B6 z fenfluraminą jest konieczne, pacjenta należy monitorować pod kątem zmniejszonej skuteczności i można wówczas rozważyć zwiększenie dawki fenfluraminy, pod warunkiem, że nie przekroczy ona dwukrotności maks. dawki dobowej (52 mg/d). Jeżeli stosowanie silnego induktora CYP1A2 lub CYP2B6 zostanie przerwane podczas leczenia podtrzymującego fenfluraminą, należy rozważyć stopniowe zmniejszenie dawki fenfluraminy do dawki podawanej przed rozpoczęciem stosowania induktora.

Substraty izoenzymów cytochromu P450
W badaniach in vitro wykazano, że fenfluramina może hamować CYP2D6. Stwierdzono, że stężenie dezypraminy w stanie stacjonarnym zwiększa się ok. 2-krotnie podczas jednoczesnego podawania fenfluraminy. Jednoczesne podawanie fenfluraminy i substratów CYP2D6 może zwiększać ich stężenie w osoczu.
W badaniach in vitro wykazano, że fenfluramina może indukować CYP2B6 oraz może indukować CYP3A4 w jelitach. Jednoczesne podawanie fenfluraminy i substratów CYP2B6 lub CYP3A4 może zmniejszać ich stężenie w osoczu.

Substraty MATE1
W badaniach in vitro wykazano, że norfenfluramina może hamować MATE1 w znaczących klinicznie stężeniach. Jednoczesne podawanie fenfluraminy i substratów MATE1 może zwiększać stężenie tych substratów w osoczu.

Działania niepożądane - Fenfluramina

Działania niepożądane obserwowane u chorych z zespołem Dravet
Bardzo często: zmniejszenie łaknienia, senność, biegunka, gorączka, zmęczenie, zmniejszenie stężenia glukozy we krwi, nieprawidłowy wynik badania EKG (śladowa i łagodna niedomykalność zastawki mitralnej oraz śladowa niedomykalność zastawki aortalnej, które zazwyczaj były uznawane za niepatologiczne).
Często: zapalenie oskrzeli, nietypowe zachowanie, agresja, pobudzenie, bezsenność, zmiany nastroju, ataksja, niedociśnienie tętnicze, letarg, napad padaczkowy, stan padaczkowy, drżenie, zaparcia, nadmierne wydzielanie śliny, wysypka, zmniejszenie masy ciała, zwiększenie stężenia prolaktyny we krwi.
Z nieznaną częstością: drażliwość, zespół serotoninowy, tętnicze nadciśnienie płucne.

Działania niepożądane odnotowane u chorych z zespołem Lennoxa i Gastauta
Bardzo często: zmniejszenie łaknienia, senność, biegunka, wymioty, zmęczenie.
Często: zapalenie oskrzeli, grypa, zapalenie płuc, agresja, letarg, napad padaczkowy, stan padaczkowy, drżenie, zaparcia, nadmierne wydzielanie śliny, wysypka, zmniejszenie masy ciała, zwiększenie stężenia prolaktyny we krwi.
Z nieznaną częstością: zespół serotoninowy.

Przedawkowanie
Dane dotyczące objawów przedawkowania fenfluraminy i sposobów jego leczenia są ograniczone. Po zastosowaniu fenfluraminy w dawkach znacznie większych niż dawki w badaniach klinicznych zgłaszano występowanie pobudzenia, senności, splątania, uderzeń gorąca, drżenia (lub dreszczy), gorączki, potliwości, bólu brzucha, hiperwentylacji i rozszerzonych, niereagujących źrenic. W przypadku przedawkowania należy ściśle monitorować parametry życiowe pacjenta, a jeśli wystąpią drgawki, arytmia lub trudności w oddychaniu — zastosować leczenie wspomagające.

Ciąża i laktacja - Fenfluramina

Ciąża
Dane dotyczące stosowania fenfluraminy u kobiet w okresie ciąży są ograniczone. W celu zachowania ostrożności zaleca się unikanie stosowania fenfluraminy w okresie ciąży.

Karmienie piersią
Nie wiadomo, czy fenfluramina lub jej metabolity przenikają do pokarmu kobiecego. Na podstawie dostępnych danych farmakokinetycznych dotyczących zwierząt stwierdzono przenikanie fenfluraminy i jej metabolitów do mleka ssaków. Nie można wykluczyć zagrożenia dla dzieci karmionych piersią, należy więc podjąć decyzję, czy przerwać karmienie piersią, czy przerwać podawanie fenfluraminy, biorąc pod uwagę korzyści z karmienia piersią dla dziecka i korzyści z leczenia dla matki.

Dawkowanie - Fenfluramina

Podawać p.o., niezależnie od posiłków.

Dorośli, młodzież i dzieci w wieku ≥2 lat:
Leczenie wspomagające napadów padaczkowych związanych z zespołem Dravet. Początkowo 0,1 mg/kg mc. 2 ×/d przez 7 dni. U osób przyjmujących styrypentol od 2 tyg. dawka podtrzymująca 0,2 mg/kg mc. 2 ×/d; dawka maks. 17 mg/d. W przypadku dobrej tolerancji u osób nie przyjmujących styrypentolu, wymagających dalszego ograniczenia napadów 0,2 mg/kg mc. 2 ×/d w 2. tyg.; następnie dawkę można dalej zwiększać, zgodnie z zapotrzebowaniem, do 0,35 mg/kg mc. 2 ×/d (od. 14. dnia); u osób wymagających szybszego dostosowywania dawki można ją zwiększać co 4 dni; dawka maks. 26 mg/d.
Leczenie wspomagające napadów padaczkowych związanych z zespołem Lennoxa i Gastauta. Początkowo 0,1 mg/kg mc. 2 ×/d przez 7 dni, w 2. tyg. 0,2 mg/kg mc. 2 ×/d, w zależności od tolerancji dawkę należy zwiększyć do zalecanej dawki podtrzymującej (od 14. dnia) 0,35 mg/kg mc. 2 ×/d. U osób wymagających szybszego dostosowywania dawki można ją zwiększać co 4 dni. Dawka maks. 26 mg/d.

W przypadku zakończenia leczenia, dawkę należy zmniejszać stopniowo. W miarę możliwości unikać nagłego odstawienia leku, w celu ograniczenia ryzyka zwiększenia częstości napadów i stanu padaczkowego. Końcowe badanie EKG należy przeprowadzić 3–6 mies. po przyjęciu ostatniej dawki leku.

Szczególne grupy chorych
U chorych z zaburzeniami czynności nerek zazwyczaj nie zaleca się zmiany dawkowania, jednak można rozważyć wolniejsze zwiększanie dawki; w przypadku wystąpienia działań niepożądanych może być konieczne zmniejszenie dawki. Brak badań dotyczących stosowania w przypadku schyłkowej niewydolności nerek. Lek nie jest zalecany u osób z zaburzeniami czynności nerek, stosujących styrypentol, ze względu na brak szczegółowych badań klinicznych dotyczących tej grupy chorych.
U osób niestosujących styrypentolu zwykle nie zaleca się modyfikacji dawkowania w przypadku łagodnych i umiarkowanych zaburzeń czynności wątroby, a w przypadku ciężkich zaburzeń czynności tego narządu dawka maks. 0,2 mg/kg mc. 2 ×/d (maks. 17 mg/d). Dostępne są ograniczone dane dotyczące stosowania leku w skojarzeniu ze styrypentolem u osób z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby; można rozważyć wolniejsze zwiększanie dawki; z uwagi na brak danych klinicznych nie zaleca się stosowania w przypadku zaburzeń o umiarkowanym i ciężkim nasileniu.
W przypadku jednoczesnego podawania fenfluraminy i kannabidiolu nie jest konieczne dostosowywanie dawki. W przypadku jednoczesnego podania z ryfampicyną albo z silnym induktorem CYP1A2 lub CYP2B6 może być konieczne zwiększenie dawki fenfluraminy.

Uwagi dla Fenfluramina

Fenfluramina może wywoływać takie objawy niepożądane jak senność i zmęczenie. Należy przestrzec pacjentów, aby nie prowadzili pojazdów ani nie obsługiwali maszyn, dopóki nie będą w stanie stwierdzić, czy lek ma negatywny wpływ na ich zdolność wykonywania tych czynności.

Preparaty na rynku polskim zawierające fenfluramina