Mitotan (opis profesjonalny)

Działanie

Mechanizm działania
Cytotoksyczna substancja czynna działająca na korę nadnerczy. Biochemiczny mechanizm działania mitotanu nie został poznany. Lek nie niszczy komórek kory nadnerczy, modyfikuje obwodowy metabolizm steroidów, jak również hamuje bezpośrednio czynność kory nadnerczy. U człowieka podanie mitotanu powoduje zmianę metabolizmu kortyzolu, prowadząc do zmniejszenia dającego się oznaczyć stężenia 17-hydroksyketosteroidów nawet wtedy, gdy stężenie steroidów w osoczu się nie zmniejsza. Mitotan wyraźnie zwiększa syntezę 6-beta-hydroksycholesterolu. Nie wykonywano badań klinicznych w programie terapeutycznym. Według badań do uzyskania obiektywnej regresji guza konieczne jest osiągnięcie stężenia mitotanu w osoczu większego niż 14 mg/l. Ponadto obserwowano rozwój niedoczynności kory nadnerczy, która prowadzi do zaniku objawów zespołu Cushinga u chorych z rakiem gruczołowym kory nadnerczy, podczas której konieczne jest leczenie substytucyjne hormonami kory nadnerczy. W badaniach pacjentów z rakiem kory nadnerczy leczonych dawką 2–3 g/d mitotanu obserwowano wysoce znamienną korelację między stężeniem leku w osoczu a całkowitą dawką mitotanu.

Farmakokinetyka
Docelowe stężenie mitotanu (14 mg/l) w osoczu osiągano w ciągu 3–5 mies. przy całkowitej dawce 283–387 g. Wartość progową stężenia (20 mg/l) natomiast osiągano przy dawce całkowitej 500 g. U chorych, u których były wskazania do stosowania dużych dawek mitotanu, osiągano żądane stężenie w osoczu w ciągu 15 dni, a progowe – w ciągu 30 dni. U niektórych chorych stężenie mitotanu w osoczu zwiększało się, mimo że nie zwiększano dawki lub dawka została zmniejszona. Pokarm i tłuszcze nasilają wchłanianie mitotanu. Lek przenika do większości tkanek w organizmie, ale w największym stopniu składowany jest w tkance tłuszczowej. Głównym metabolitem mitotanu obecnym w krążeniu jest o,p’-DDA, oraz mniejsze ilości analogu mitotanu o,p’-DD; w żółci i moczu nie wykryto zmienionego mitotanu tylko o,p’-DDA oraz jego hydroksylowane pochodne. Po podaniu i.v. ok. 25% wydalane jest w postaci metabolitu. Po zaprzestaniu podawania lek uwalnia się z magazynów w tkance tłuszczowej. Jego t1/2 wynosi 18–159 dni.

Wskazania

Rak kory nadnerczy
Leczenie objawowe zaawansowanego raka kory nadnerczy (nieoperacyjnego, z przerzutami lub wznową nowotworową). Nie ustalono działania mitotanu w niewydzielającym raku kory nadnerczy.

Przeciwwskazania

Nadwrażliwość na którykolwiek składnik preparatu, okres karmienia piersią, równoległe stosowanie spironolaktonu.

Przygotowanie do rozpoczęcia leczenia
Przed rozpoczęciem leczenia mitotanem należy chirurgicznie usunąć największą możliwą ilość tkanki nowotworowej z dużych ognisk przerzutowych.

Niewydolność kory nadnerczy
U wszystkich pacjentów z guzem nieczynnym hormonalnie oraz u 75% pacjentów z guzem czynnym hormonalnie obserwowano objawy niewydolności kory nadnerczy, dlatego u tych pacjentów należy rozważyć leczenie substytucyjne steroidami; w celu ustalenia optymalnego dawkowania steroidów należy oznaczyć stężenie wolnego kortyzolu i kortykotropiny, gdyż mitotan zwiększa stężenie osoczowe białek wiążących steroidy.

Wstrząs, ciężki uraz, zakażenie
W przypadku wstrząsu, ciężkiego urazu lub zakażenia należy natychmiast przerwać stosowanie mitotanu oraz rozpocząć podawanie kortykosteroidów, aby zapobiec rozwojowi niewydolności kory nadnerczy. Dawkę należy dostosowywać do stężenia osoczowego, zwłaszcza u chorych, u których konieczne jest stosowanie większych dawek.

Neurotoksyczność
W stężeniu >20 mg/l mitotan może działać neurotoksycznie.

Zaburzenia czynności nerek i/lub wątroby
U chorych z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek lub wątroby należy zachować szczególną ostrożność oraz monitorować stężenie mitotanu w osoczu.

Osoby z nadwagą
Mitotan magazynowany jest w tkance tłuszczowej, z której następnie uwalnia się substancja czynna; powoduje to wydłużenie t1/2 i może powodować zwiększanie stężenia osoczowego mitotanu mimo podawania stałej dawki leku. U pacjentów z nadwagą może dojść do przedłużonego uwalniania leku. W tej grupie szczególnie zaleca się monitorowanie stężeń leku.

Duże dawki leku
Chorych stosujących duże dawki należy okresowo poddawać badaniu neurologicznemu i psychologicznemu, zwłaszcza gdy stężenie mitotanu w osoczu przekracza 20 mg/l, ponieważ mitotan może powodować odwracalne uszkodzenie mózgu i zaburzenia jego czynności.

Niewydolność kory nadnerczy
U chorych wykazujących objawy niewydolności kory nadnerczy należy rozważyć stosowanie leczenia substytucyjnego steroidami na podstawie stężenia wolnego kortyzolu i kortykotropiny.

Zabieg chirurgiczny
U chorych leczonych mitotanem, którzy muszą być poddani zabiegowi chirurgicznemu, należy brać pod uwagę występowanie przedłużonego czasu krwawienia.

Leki przeciwzakrzepowe
W przypadku stosowania leków przeciwzakrzepowych należy ściśle monitorować chorych i dostosować dawkę leków przeciwzakrzepowych.

Enzymy wątrobowe
W przypadku równoległego stosowania substratów enzymów wątrobowych należy wziąć pod uwagę fakt, że mitotan indukuje enzymy wątrobowe.

Dzieci i młodzież do 18. rż.
Nie badano bezpieczeństwa ani skuteczności stosowania u dzieci i młodzieży do 18. rż. W przypadku stosowania mitotanu u dzieci należy obserwować ich rozwój neuropsychologiczny, a także czynność tarczycy pod kątem występowania zaburzeń.

Zaburzenia czynności nerek i/lub wątroby
U chorych z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek lub wątroby należy zachować szczególną ostrożność podczas stosowania leku i monitorować jego stężenie w osoczu.

Interakcje

Spironolakton
Nie należy stosować mitotanu w skojarzeniu z lekami zawierającymi spironolakton – może on hamować działanie mitotanu.

Pochodne kumaryny
Mitotan przyspiesza metabolizm warfaryny, przez co zwiększa zapotrzebowanie na nią – należy monitorować chorych pod kątem konieczności dostosowania dawki leków przeciwzakrzepowych pochodnych kumaryny.

Leki metabolizowane przez cytochrom P-450
Należy zachować ostrożność podczas stosowania z lekami metabolizowanymi przez cytochrom P-450 (leki przeciwdrgawkowe, ryfabutyna, ryfampicyna, gryzeofulwina, dziurawiec zwyczajny).

NeurotoksycznośćW dużych stężeniach mitotan działa neurotoksycznie, należy to brać pod uwagę, przepisując chorym leki uspokajające.

Białka wiążące hormony
Mitotan zwiększa stężenie białek wiążących hormony – należy to uwzględnić, interpretując wyniki badań hormonalnych.

Pokarm
Pokarm o dużej zawartości tłuszczu zwiększa wchłanianie leku.

Działania niepożądane

Bardzo częste: leukopenia, przedłużony czas krwawienia, hipercholesterolemia, hipertriglicerydemia, ataksja, splątanie, myasthenia gravis, parestezje, jadłowstręt, astenia, zawroty głowy, senność, wymioty, biegunki, zapalenie błony śluzowej, nudności, bóle w nadbrzuszu, osutka skórna, ginekomastia;
częste: małopłytkowość, niedokrwistość, polineuropatia, upośledzenie umysłowe, zaburzenia ruchowe, zawroty głowy, bóle głowy;
niezbyt częste lub rzadkie: oportunistyczne zakażenia grzybicze, hipourykemia, zwyrodnienie plamki, podwójne widzenie, zmętnienie soczewki, niewyraźne widzenie, zaburzenia widzenia, nadciśnienie, niedociśnienie ortostatyczne, nagłe zaczerwienienie, nadmierne wydzielanie śliny, uszkodzenie wątroby (cholestatyczne, komórkowe, mieszane), krwotoczne zapalenie pęcherza moczowego, krwiomocz, białkomocz, bardzo wysoka gorączka. Najczęściej spotykane działania niepożądane, jakimi są zaburzenia ze strony przewodu pokarmowego, zależą od dawki. Leczenie mitotanem wywołuje stan czynnościowej niewydolności kory nadnerczy, która wymaga substytucji hormonów steroidowych. Podczas leczenia dzieci mitotanem można zaobserwować opóźnienie neuropsychologiczne, niedoczynność tarczycy oraz opóźnienie wzrostu.

Przedawkowanie
Może powodować zaburzenia głównie ze strony OUN, zwłaszcza przy stężeniu mitotanu w osoczu ≥20 mg/l, które są odwracalne, ale mogą się utrzymywać przez kilka tygodni. Nie ma specyficznego antidotum. Lek nie jest usuwany podczas hemodializy ze względu na dużą lipofilność. Leczenie objawowe. Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby lub nerek, otyli lub którzy schudli w ostatnim czasie są bardziej narażeni na przedawkowanie – należy częściej (co 2 tyg.) monitorować stężenie leku w osoczu.

Ciąża i laktacja

Kategoria C. Nie należy stosować w ciąży poza przypadkami wyraźnej potrzeby oraz gdy korzyści kliniczne wyraźnie przeważają nad potencjalnym ryzykiem dla płodu. Kobiety w wieku rozrodczym powinny w trakcie leczenia i po nim stosować skuteczne metody antykoncepcji.

Mitotan prawdopodobnie przenika do mleka matki, dlatego karmienie piersią jest przeciwwskazane podczas leczenia mitotanem oraz po jego przerwaniu.

Dawkowanie

P.o., w 2–3 daw. podz., z posiłkami. Dawkowanie powinno być dostosowywane do stężenia osoczowego leku, które powinno wynosić optymalnie 14–20 mg/l. Wykonywanie pomiarów stężenia mitotanu w osoczu zalecane jest po każdej zmianie dawki w odstępach 2 tyg. aż do ustalenia optymalnej dawki podtrzymującej. Po ustaleniu dawki podtrzymującej należy kontrolować stężenie leku w osoczu co 1 mies., natomiast po zakończeniu leczenia – co 2 mies. Leczenie dorosłych zaczyna się zwykle od dawki 2–3 g/d, którą należy zwiększać stopniowo do momentu, gdy stężenie mitotanu w osoczu osiągnie odpowiednią wartość. Zwykle dochodzi do tego przy dawce skumulowanej 75 g. U chorych wymagających pilnej obserwacji ze względu na możliwość wystąpienia zespołu Cushinga można zwiększyć dawkę początkową do 4–6 g/d, aż do osiągnięcia dawki skumulowanej 75 g po ok. 15 dniach. Nie zaleca się przekraczania dawki 6 g/d. Leczenie kontynuuje się tak długo, jak występują korzyści kliniczne.

Jeżeli po 3 mies. leczenia nie stwierdzi się korzyści klinicznej, leczenie należy przerwać. W razie wystąpienia objawów neurotoksyczności leczenie należy okresowo przerwać.

Leczenie dzieci. 1,5–3,5 g/m2 pc./d, dawkę można zmniejszyć po 2–3 mies. stosowania leku na podstawie stężenia mitotanu w osoczu.

Uwagi

Mitotan powoduje działanie uspokajające, zawroty głowy, letarg i inne działania na OUN, dlatego należy poinformować pacjentów o potencjalnym wpływie na zdolność kierowania pojazdami, obsługę urządzeń w ruchu oraz inne czynności wymagające sprawności fizycznej i psychicznej.

Przeczytaj też artykuły

Preparaty na rynku polskim zawierające mitotan

Przychodnie i gabinety lekarskie w pobliżu

Zachorowania w Polsce - aktualne dane

Covid - aktualne dane
Doradca Medyczny
  • Czy mój problem wymaga pilnej interwencji lekarskiej?
  • Czy i kiedy powinienem zgłosić się do lekarza?
  • Dokąd mam się udać?
+48

w dni powszednie od 8.00 do 18.00
Cena konsultacji 12 zł

Zaprenumeruj newsletter

Na podany adres wysłaliśmy wiadomość z linkiem aktywacyjnym.

Dziękujemy.

Ten adres email jest juz zapisany w naszej bazie, prosimy podać inny adres email.

Na ten adres email wysłaliśmy już wiadomość z linkiem aktywacyjnym, dziękujemy.

Wystąpił błąd, przepraszamy. Prosimy wypełnić formularz ponownie. W razie problemów prosimy o kontakt.

Jeżeli chcesz otrzymywać lokalne informacje zdrowotne podaj kod pocztowy

Nie, dziękuję.

Poradnik świadomego pacjenta

  • Wyjątkowe sytuacje. Towarzyszenie osobie chorej na COVID-19
    Czy szpital może odmówić zgody na towarzyszenie hospitalizowanemu dziecku? Jak uzyskać zgodę na towarzyszenie osobie, która umiera w szpitalu z powodu COVID-19?
    Na pytania dotyczące pobytu w szpitalu podczas pandemii koronawirusa odpowiada Rzecznik Praw Pacjenta, Bartłomiej Łukasz Chmielowiec.
  • Wyjątkowe sytuacje. Kiedy chorujesz na COVID-19
    Czy chory na COVID-19 może wyjść ze szpitala na własne żądanie? Jak zapewnić sobie prawo do niezastosowania intubacji. Na pytania dotyczące pobytu w szpitalu podczas pandemii koronawirusa odpowiada Rzecznik Praw Pacjenta, Bartłomiej Łukasz Chmielowiec.