Afatynib (opis profesjonalny)

Działanie - Afatynib

Mechanizm działania
Silny, wybiórczy, nieodwracalny inhibitor kinazy tyrozynowej receptorów z rodziny ErbB, do których należy receptor naskórkowego czynnika wzrostu (EGFR). Lek blokuje przekazywanie sygnałów ze wszystkich homo- i heterodimerów utworzonych przez receptory ErbB1 (EGFR), ErbB2 (HER2), ErbB3 i ErbB4 z rodziny ErbB. Szlaki przekazywania sygnałów EGFR związane są z kontrolą przeżycia komórek, progresją cyklu komórkowego, angiogenezą, migracją komórek i inwazją komórkową (przerzutowaniem). W raku niedrobnokomórkowym płuc obserwuje się nadmierną ekspresję EGFR, prowadzącą co nadmiernej proliferacji komórek. Nieprawidłowe przesyłanie sygnałów z receptorów z rodziny ErbB wywołane przez mutacje i/lub amplifikację receptora i/lub nadekspresję ligandu przyczynia się do występowania złośliwego fenotypu. Mutacja EGFR określa odrębny podtyp molekularny raka płuca. W modelach nieklinicznych z zaburzonym przekazywaniem sygnałów w obrębie szlaku ErbB afatynib podawany w monoterapii efektywnie blokuje przesyłanie sygnałów z receptora ErbB, co prowadzi do zahamowania wzrostu nowotworu lub jego regresji. Niedrobnokomórkowy rak płuc z najczęściej występującymi mutacjami aktywującymi EGFR (Del 19, L858R) oraz kilkoma rzadziej występującymi mutacjami EGFR w eksonie 18 (G719X) i eksonie 21 (L861Q) jest szczególnie wrażliwy na leczenie afatynibem. Obserwowano ograniczoną aktywność leku wobec niedrobnokomórkowego raka płuc z insercjami w eksonie 20. Pojawienie się wtórnej mutacji T790M stanowi główny mechanizm oporności na afatynib, a zawartość genów z allelami zawierającymi T790M jest skorelowana ze stopniem oporności w warunkach in vitro. Mutacja T790 jest wykrywana w ok. 50% przypadków guzów po wystąpieniu progresji choroby podczas leczenia afatynibem, w przypadku których jako kolejny rzut leczenia można rozważyć leki z grupy inhibitorów kinazy tyrozynowej EGFR ukierunkowane na T790M. W badaniach nieklinicznych sugerowano inne mechanizmy oporności na afatynib, a w warunkach klinicznych zaobserwowano amplifikację genu MET.

Farmakokinetyka
Po podaniu p.o. t_max wynosi ok. 2–5 h. c_max i AUC rosną bardziej niż proporcjonalnie do dawki w zakresie 20–50 mg. Przyjmowanie leku z posiłkiem o dużej zawartości tłuszczu powoduje zmniejszenie c_max i AUC leku odpowiednio o 50% i 39%, w porównaniu z przyjęciem leku na czczo. Spożycie posiłku w ciągu 3 h przed lub 1 h po przyjęciu leku powoduje średnie zmniejszenie AUC o ok. 26%. Lek wiąże się z białkami osocza w ok. 95%. Reakcje metaboliczne katalizowane przez enzymy nie mają istotnego wpływu na przemiany leku w organizmie. Afatynib jest substratem P-gp i BCRP. Lek nie jest inhibitorem ani induktorem enzymów CYP, ale jest umiarkowanym inhibitorem P-gp oraz inhibitorem BCRP. Afatynib jest wydalany głównie z kałem, w mniejszym stopniu z moczem. t_1/2 wynosi ok. 37 h. Stężenie w stanie stacjonarnym osiągane jest w ciągu 8 dni. U chorych leczonych ponad 6 mies. t_1/2 w końcowej fazie eliminacji wynosi 344 h.

Wskazania do stosowania - Afatynib

Niedrobnokomórkowy rak płuca
Monoterapia niedrobnokomórkowego raka płuca miejscowo zaawansowanego lub z przerzutami, z aktywującą mutacją (mutacjami) EGFR u osób niestosujących wcześniej leków z grupy inhibitorów kinazy tyrozynowej receptora naskórkowego czynnika wzrostu.
Monoterapia niedrobnokomórkowego raka płuca miejscowo zaawansowanego lub z przerzutami, o histologii płaskonabłonkowej z progresją podczas chemioterapii opartej na związkach platyny lub po jej zakończeniu.

Przeciwwskazania stosowania - Afatynib

Nadwrażliwość na którykolwiek składnik preparatu.

Status mutacji EGFR
Przed rozpoczęciem leczenia powinno się potwierdzić status mutacji EGFR, wybierając wiarygodną metodologię.

Biegunka
W razie wystąpienia biegunki należy ją aktywnie leczyć, szczególnie w pierwszych 6 tyg. przyjmowania afatynibu; leczenie rozpocząć po wystąpieniu pierwszych objawów biegunki; nawadnianie pacjenta należy połączyć z podawaniem leków przeciwbiegunkowych (np. loperamid). Leki przeciwbiegunkowe powinny być łatwo dostępne dla pacjenta, by w razie konieczności mógł je zastosować po wystąpieniu pierwszych objawów biegunki i kontynuować ich przyjmowanie co najmniej przez 12 h od uzyskania prawidłowej perystaltyki i ustąpienia biegunki. Pacjenci, u których wystąpiła ciężka biegunka mogą wymagać przerwy w leczeniu i zmniejszenia dawki lub całkowitego przerwania leczenia afatynibem (patrz: Dawkowanie). Pacjenci odwodnieni mogą wymagać dożylnego podania elektrolitów i płynów.

Reakcje skórne
Odnotowano przypadki wysypki i trądziku u pacjentów leczonych afatynibem. Wysypka ma zazwyczaj postać łagodnej lub umiarkowanej wysypki rumieniowatej i trądzikopodobnej, która może występować lub nasilać się w miejscach narażonych na działanie słońca.
Pacjentom, którzy są narażeni na działanie słońca zaleca się stosowanie odzieży ochronnej i preparatów ochronnych z filtrem przeciwsłonecznym.
Wczesne leczenie reakcji skórnych (preparatami nawilżającymi, antybiotykami) może ułatwić długotrwałe stosowanie afatynibu.
U pacjentów z ciężkimi reakcjami skórnymi może być również konieczne tymczasowe przerwanie leczenia, zmniejszenie dawki (patrz: Dawkowanie), dodatkowe leczenie oraz skierowanie do dermatologa.
Odnotowano przypadki pęcherzowych i złuszczających chorób skóry, w tym rzadkie przypadki sugerujące zespół Stevensa i Johnsona i toksycznej nekrolizy naskórka.
Należy przerwać lub zaprzestać leczenia afatynibem, jeśli u pacjenta wystąpią ciężkie skórne zmiany pęcherzowe lub złuszczające.

Większa ekspozycja na afatinib
Większą ekspozycję na afatynib zaobserwowano u kobiet, pacjentów z mniejszą masą ciała oraz z zaburzeniami czynności nerek; może to powodować większe ryzyko działań niepożądanych, a w szczególności biegunki, wysypki i zapalenia jamy ustnej. U pacjentów z ww. czynnikami ryzyka zaleca się ściślejszą obserwację.

Choroba śródmiąższowa płuc
W przypadku ostrych i pogarszających sie objawów ze strony układu oddechowego, należy wziąć pod uwagę możliwość wystąpienia choroby śródmiąższowej płuc; w takim przypadku należy przerwać podawanie leku do czasu dokonania oceny przyczyny tych objawów. W razie rozpoznania śródmiąższowej choroby płuc podawanie afatynibu należy zakończyć.

Zaburzenia czynności wątroby
Zaleca się przeprowadzenie okresowych badań czynności wątroby u pacjentów z występującą wcześniej chorobą wątroby. U osób z pogarszająca się czynnością wątroby konieczne może być przerwanie leczenia. W razie wystąpienia ciężkich zaburzeń czynności wątroby lek należy na stałe odstawić.

Zapalenie rogówki
W przypadku wystąpienia objawów takich jak ostre lub pogarszające się zapalenie oka, łzawienie, nadwrażliwość na światło, nieostre widzenie, ból i/lub zaczerwienienie oka pacjent powinien niezwłocznie zgłosić się do okulisty. W przypadku potwierdzenia rozpoznania wrzodziejącego zapalenia rogówki, należy tymczasowo przerwać lub zakończyć leczenie afatynibem. W przypadku rozpoznania zapalenia rogówki, należy rozważyć wszystkie korzyści i zagrożenia wynikające z kontynuacji leczenia. Należy zachować ostrożność podczas stosowania leku u pacjentów z zapaleniem rogówki, wrzodziejącym zapaleniem rogówki lub ciężką postacią zespołu suchego oka w wywiadzie. Stosowanie soczewek kontaktowych jest także czynnikiem ryzyka wystąpienia zapalenia rogówki i owrzodzenia.

Zaburzenia czynności serca
Stwierdzono związek między zaburzeniami czynności lewej komory serca a hamowaniem HER2. Dostępne dane nie wskazują na niekorzystne działanie afatynibu na kurczliwość mięśnia sercowego. Nie badano stosowania afatynibu u pacjentów z nieprawidłową frakcją wyrzutową lewej komory (LVEF) ani z poważnymi chorobami serca w wywiadzie. U pacjentów z sercowymi czynnikami ryzyka oraz pacjentów z chorobami, które mogą wpłynąć na LVEF, należy rozważyć obserwację czynności serca, w tym ocenę frakcji wyrzutowej lewej komory przed i po rozpoczęciu leczenia. U pacjentów, u których podczas leczenia wystąpią objawy sercowe, należy rozważyć obserwację czynności serca, w tym ocenę LVEF. U pacjentów z frakcją wyrzutową poniżej dolnej granicy normy, należy rozważyć konsultację kardiologiczną oraz tymczasowe przerwanie lub zakończenie leczenia.

Dodatkowe składniki preparatu
Ze względu na zawartość laktozy nie stosować u pacjentów z wrodzoną nietolerancją galaktozy, pierwotnym niedoborem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy.

Interakcje - Afatynib

Silne inhibitory P-gp i BCRP
Silne inhibitory P-gp i BCRP zwiększają ekspozycję na afatynib w stopniu zależnym od czasu podania tych leków. Silne inhibitory P-gp (np. rytonawir, cyklosporyna A, ketokonazol, itrakonazol, erytromycyna, werapamil, chinidyna, takrolimus, nelfinawir, sakwinawir, amiodaron) powinno się przyjmować z zachowaniem możliwie jak największego odstępu czasu od podawanego afatynibu (patrz: Dawkowanie).

Silne induktory P-gp
Silne induktory P-gp (np. ryfampicyna, karbamazepina, fenytoina, fenobarbital lub ziele dziurawca) mogą zmniejszać ekspozycję na afatynib.

Inne substraty P-gp
Jest mało prawdopodobne, by leczenie afatynibem powodowało zmiany w stężeniu innych substratów P-gp w osoczu.

Substraty BCRP
Afatynib może zwiększać dostępność biologiczną substratów BCRP podawanych doustnie (w tym rozuwastatyny i sulfasalazyny).

Sposób przyjmowania leku
Przyjmowanie leku z posiłkiem o dużej zawartości tłuszczu powoduje zmniejszenie c_max i AUC leku odpowiednio o 50% i 39%, w porównaniu z przyjęciem leku na czczo.

Działania niepożądane - Afatynib

Bardzo często: zanokcica, zakażenie paznokci, w tym łożyska paznokcia, zmniejszenie apetytu, krwawienie z nosa, biegunka, zapalenie błony śluzowej jamy ustnej, nadżerki lub owrzodzenia błony śluzowej jamy ustnej, wysypka, w tym wysypka trądzikopodobna, trądzik, w tym trądzik krostkowy, świąd, sucha skóra.

Często: zapalenie pęcherza moczowego, odwodnienie, hipokaliemia, zaburzenia odczuwania smaku, zapalenie spojówek, suchość oka, katar, niestrawność, zapalenie warg, zwiększenie aktywności ALT i/lub AST, erytrodyzestezja dłoniowo-podeszwowa, zaburzenia paznokci (onycholiza, łamliwość, wrastanie, wgłębienia, złuszczanie, przebarwienia, dystrofia, pofałdowanie i szponowatość), skurcze mięśni, zaburzenia czynności nerek, gorączka, zmniejszenie masy ciała.

Niezbyt często: zapalenie rogówki, choroba śródmiąższowa płuc, zapalenie trzustki.

Rzadko: zespół Stevensa i Johnsona, toksyczna nekroliza naskórka.

Biegunka
Biegunka występuje zazwyczaj w pierwszych 2 tyg. leczenia, a biegunka 3. stopnia – w pierwszych 6 tyg. W badaniach klinicznych zmniejszenie dawki wiązało się ze zmniejszeniem częstości występowania częstych działań niepożądanych. Przedawkowanie. Po stosowaniu dawki 160 mg/d przez 3 dni albo 100 mg/d przez 2 tyg. obserwowano występowanie działań niepożądanych dermatologicznych (wysypka, trądzik) i żołądkowo-jelitowych (głównie biegunka). Przyjęcie jednorazowej dawki 360 mg powodowało nudności, wymioty, osłabienie, bóle i zawroty głowy, bóle brzucha i zwiększenie aktywności amylazy. Brak swoistej odtrutki. W przypadku podejrzenia przedawkowania należy przerwać przyjmowanie leku i rozpocząć leczenie objawowe. Jeśli wskazane jest usunięcie niewchłoniętego afatynibu można wywołać wymioty lub przeprowadzić płukanie żołądka.

Ciąża i laktacja - Afatynib

Biorąc pod uwagę mechanizm działania, wszystkie leki, których działanie jest ukierunkowane na EGFR są potencjalnie szkodliwe dla płodu. Dane dotyczące stosowania leku u kobiet w ciąży są ograniczone. Jeśli lek jest stosowany u kobiet w ciąży lub jeśli pacjentka zajdzie w ciążę podczas leczenia albo po jego zakończeniu, należy ją poinformować o potencjalnym zagrożeniu dla płodu.

Istnieje prawdopodobieństwo, że lek przenika do pokarmu kobiecego. Należy odradzać karmienie piersią podczas leczenia afatynibem. Podczas leczenia oraz co najmniej przez 1 mies. po przyjęciu ostatniej dawki należy stosować skuteczne metody antykoncepcji. Nie można wykluczyć negatywnego wpływu leku na płodność.

Dawkowanie - Afatynib

Podawać p.o., na czczo, nie należy przyjmować posiłków 3 h przed przyjęciem leku i 1 h po nim; tabletki połykać w całości, a jeśli to niemożliwe – po rozpuszczeniu w 100 ml wody niegazowanej.

Dorośli. 40 mg 1 ×/d do czasu wystąpienia progresji choroby lub braku tolerancji leku przez chorego. Można rozważyć zwiększenie dawki do maks. 50 mg/d u osób, które dobrze tolerowały dawkę 40 mg/d przez 3 tyg.; nie należy zwiększać dawki u osób, u których wcześniej dawkę zmniejszano.

Działania niepożądane 1. stopnia
W razie wystąpienia działań niepożądanych 1. lub 2. stopnia wg CTCAE nie ma konieczności modyfikowania dawki, natomiast w przypadku wystąpienia biegunki należy natychmiast przyjąć lek przeciwbiegunkowy, a w przypadku uporczywej biegunki kontynuować jego przyjmowanie do jej ustąpienia.

Działania niepożądane 2. stopnia
Gdy wystąpią działania niepożądane 2. stopnia (nietolerowane lub przedłużające się, czyli biegunka trwająca >48 h i/lub wysypka trwająca >7 dni) lub ≥3. stopnia należy przerwać leczenie do zmniejszenia działań niepożądanych do 0./1. stopnia (w przypadku wystąpienia biegunki należy natychmiast przyjąć lek przeciwbiegunkowy, a w przypadku uporczywej biegunki kontynuować jego przyjmowanie do jej ustąpienia), a gdy to nastąpi wznowić leczenie w dawce zmniejszonej o 10 mg; jeżeli pacjent nie toleruje dawki 20 mg/d, należy rozważyć zakończenie podawania afatynibu.

Choroba śródmiąższowa płuc
W przypadku ostrych i pogarszających sie objawów ze strony układu oddechowego, należy wziąć pod uwagę możliwość wystąpienia choroby śródmiąższowej płuc; w takim przypadku należy przerwać podawanie leku do czasu dokonania oceny przyczyny tych objawów. W razie rozpoznania śródmiąższowej choroby płuc podawanie afatynibu należy zakończyć.

Pominięcie dawki
W przypadku pominięcia dawki pacjent powinien ją przyjąć jak najszybciej tego samego dnia. Jeżeli kolejną dawkę należy przyjąć w ciągu 8 h, pominięta dawkę należy opuścić.

Inne leki
Inhibitory P-gp powinno się przyjmować z zachowaniem możliwie jak największego odstępu czasu od podawanego afatynibu. W przypadku inhibitorów P-gp podawanych 2 ×/d najlepiej by odstęp ten wynosił 6 h, natomiast gdy inhibitor P-gp podaje się 1 ×/d – 12 h.

Zaburzenia czynności nerek
Nie ma konieczności modyfikacji dawki początkowej u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek. Należy monitorować chorych z ciężkim zaburzeniem czynności nerek (klirens kreatyniny 15–29 ml/min) i zmodyfikować dawkę leku w razie jego nietolerancji. Nie zaleca się stosowania leku u pacjentów z klirensem kreatyniny <15 ml/min oraz u chorych poddawanych dializom.

Zaburzenia cznności wątroby
Nie ma konieczności modyfikacji dawki początkowej u osób z łagodnym lub umiarkowanym zaburzeniem czynnosci wątroby. Ze względu na brak badań nie zaleca się stosowania w przypadku ciężkich zaburzeń czynności wątroby.

Uwagi dla Afatynib

Lek powinien być stosowany pod nadzorem onkologa klinicznego z odpowiednim doświadczeniem w stosowaniu leków przeciwnowotworowych.

Lek ma niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn; na tę zdolność mogą wpływać niektóre działania niepożądane dotyczące oczu (zapalenie spojówek, suchość oka, zapalenie rogówki).

Preparaty na rynku polskim zawierające afatynib