Mechanizm działania
Silny, wybiórczy, nieodwracalny inhibitor kinazy tyrozynowej receptorów z rodziny ErbB, do których należy receptor naskórkowego czynnika wzrostu (EGFR). Lek blokuje przekazywanie sygnałów ze wszystkich homo- i heterodimerów utworzonych przez receptory ErbB1 (EGFR), ErbB2 (HER2), ErbB3 i ErbB4 z rodziny ErbB. Szlaki przekazywania sygnałów EGFR związane są z kontrolą przeżycia komórek, progresją cyklu komórkowego, angiogenezą, migracją komórek i inwazją komórkową (przerzutowaniem). W raku niedrobnokomórkowym płuc obserwuje się nadmierną ekspresję EGFR, prowadzącą co nadmiernej proliferacji komórek. Nieprawidłowe przesyłanie sygnałów z receptorów z rodziny ErbB wywołane przez mutacje i/lub amplifikację receptora i/lub nadekspresję ligandu przyczynia się do występowania złośliwego fenotypu. Mutacja EGFR określa odrębny podtyp molekularny raka płuca. W modelach nieklinicznych z zaburzonym przekazywaniem sygnałów w obrębie szlaku ErbB afatynib podawany w monoterapii efektywnie blokuje przesyłanie sygnałów z receptora ErbB, co prowadzi do zahamowania wzrostu nowotworu lub jego regresji. Niedrobnokomórkowy rak płuc z najczęściej występującymi mutacjami aktywującymi EGFR (Del 19, L858R) oraz kilkoma rzadziej występującymi mutacjami EGFR w eksonie 18 (G719X) i eksonie 21 (L861Q) jest szczególnie wrażliwy na leczenie afatynibem. Obserwowano ograniczoną aktywność leku wobec niedrobnokomórkowego raka płuc z insercjami w eksonie 20. Pojawienie się wtórnej mutacji T790M stanowi główny mechanizm oporności na afatynib, a zawartość genów z allelami zawierającymi T790M jest skorelowana ze stopniem oporności w warunkach in vitro. Mutacja T790 jest wykrywana w ok. 50% przypadków guzów po wystąpieniu progresji choroby podczas leczenia afatynibem, w przypadku których jako kolejny rzut leczenia można rozważyć leki z grupy inhibitorów kinazy tyrozynowej EGFR ukierunkowane na T790M. W badaniach nieklinicznych sugerowano inne mechanizmy oporności na afatynib, a w warunkach klinicznych zaobserwowano amplifikację genu MET.
Farmakokinetyka
Po podaniu p.o. tmax wynosi ok. 2–5 h. cmax i AUC rosną bardziej niż proporcjonalnie do dawki w zakresie 20–50 mg. Przyjmowanie leku z posiłkiem o dużej zawartości tłuszczu powoduje zmniejszenie cmax i AUC leku odpowiednio o 50% i 39%, w porównaniu z przyjęciem leku na czczo. Spożycie posiłku w ciągu 3 h przed lub 1 h po przyjęciu leku powoduje średnie zmniejszenie AUC o ok. 26%. Lek wiąże się z białkami osocza w ok. 95%. Reakcje metaboliczne katalizowane przez enzymy nie mają istotnego wpływu na przemiany leku w organizmie. Afatynib jest substratem P-gp i BCRP. Lek nie jest inhibitorem ani induktorem enzymów CYP, ale jest umiarkowanym inhibitorem P-gp oraz inhibitorem BCRP. Afatynib jest wydalany głównie z kałem, w mniejszym stopniu z moczem. t1/2 wynosi ok. 37 h. Stężenie w stanie stacjonarnym osiągane jest w ciągu 8 dni. U chorych leczonych ponad 6 mies. t1/2 w końcowej fazie eliminacji wynosi 344 h.
Niedrobnokomórkowy rak płuca
Monoterapia niedrobnokomórkowego raka płuca miejscowo zaawansowanego lub z przerzutami, z aktywującą mutacją (mutacjami) EGFR u osób niestosujących wcześniej leków z grupy inhibitorów kinazy tyrozynowej receptora naskórkowego czynnika wzrostu.
Monoterapia niedrobnokomórkowego raka płuca miejscowo zaawansowanego lub z przerzutami, o histologii płaskonabłonkowej z progresją podczas chemioterapii opartej na związkach platyny lub po jej zakończeniu.
Nadwrażliwość na którykolwiek składnik preparatu.
Status mutacji EGFR
Przed rozpoczęciem leczenia powinno się potwierdzić status mutacji EGFR, wybierając wiarygodną metodologię.
Biegunka
W razie wystąpienia biegunki należy ją aktywnie leczyć, szczególnie w pierwszych 6 tyg. przyjmowania afatynibu; leczenie rozpocząć po wystąpieniu pierwszych objawów biegunki; nawadnianie pacjenta należy połączyć z podawaniem leków przeciwbiegunkowych (np. loperamid). Leki przeciwbiegunkowe powinny być łatwo dostępne dla pacjenta, by w razie konieczności mógł je zastosować po wystąpieniu pierwszych objawów biegunki i kontynuować ich przyjmowanie co najmniej przez 12 h od uzyskania prawidłowej perystaltyki i ustąpienia biegunki. Pacjenci, u których wystąpiła ciężka biegunka mogą wymagać przerwy w leczeniu i zmniejszenia dawki lub całkowitego przerwania leczenia afatynibem (patrz: Dawkowanie). Pacjenci odwodnieni mogą wymagać dożylnego podania elektrolitów i płynów.
Reakcje skórne
Odnotowano przypadki wysypki i trądziku u pacjentów leczonych afatynibem. Wysypka ma zazwyczaj postać łagodnej lub umiarkowanej wysypki rumieniowatej i trądzikopodobnej, która może występować lub nasilać się w miejscach narażonych na działanie słońca.
Pacjentom, którzy są narażeni na działanie słońca zaleca się stosowanie odzieży ochronnej i preparatów ochronnych z filtrem przeciwsłonecznym.
Wczesne leczenie reakcji skórnych (preparatami nawilżającymi, antybiotykami) może ułatwić długotrwałe stosowanie afatynibu.
U pacjentów z ciężkimi reakcjami skórnymi może być również konieczne tymczasowe przerwanie leczenia, zmniejszenie dawki (patrz: Dawkowanie), dodatkowe leczenie oraz skierowanie do dermatologa.
Odnotowano przypadki pęcherzowych i złuszczających chorób skóry, w tym rzadkie przypadki sugerujące zespół Stevensa i Johnsona i toksycznej nekrolizy naskórka.
Należy przerwać lub zaprzestać leczenia afatynibem, jeśli u pacjenta wystąpią ciężkie skórne zmiany pęcherzowe lub złuszczające.
Większa ekspozycja na afatinib
Większą ekspozycję na afatynib zaobserwowano u kobiet, pacjentów z mniejszą masą ciała oraz z zaburzeniami czynności nerek; może to powodować większe ryzyko działań niepożądanych, a w szczególności biegunki, wysypki i zapalenia jamy ustnej. U pacjentów z ww. czynnikami ryzyka zaleca się ściślejszą obserwację.
Choroba śródmiąższowa płuc
W przypadku ostrych i pogarszających sie objawów ze strony układu oddechowego, należy wziąć pod uwagę możliwość wystąpienia choroby śródmiąższowej płuc; w takim przypadku należy przerwać podawanie leku do czasu dokonania oceny przyczyny tych objawów. W razie rozpoznania śródmiąższowej choroby płuc podawanie afatynibu należy zakończyć.
Zaburzenia czynności wątroby
Zaleca się przeprowadzenie okresowych badań czynności wątroby u pacjentów z występującą wcześniej chorobą wątroby. U osób z pogarszająca się czynnością wątroby konieczne może być przerwanie leczenia. W razie wystąpienia ciężkich zaburzeń czynności wątroby lek należy na stałe odstawić.
Zapalenie rogówki
W przypadku wystąpienia objawów takich jak ostre lub pogarszające się zapalenie oka, łzawienie, nadwrażliwość na światło, nieostre widzenie, ból i/lub zaczerwienienie oka pacjent powinien niezwłocznie zgłosić się do okulisty. W przypadku potwierdzenia rozpoznania wrzodziejącego zapalenia rogówki, należy tymczasowo przerwać lub zakończyć leczenie afatynibem. W przypadku rozpoznania zapalenia rogówki, należy rozważyć wszystkie korzyści i zagrożenia wynikające z kontynuacji leczenia. Należy zachować ostrożność podczas stosowania leku u pacjentów z zapaleniem rogówki, wrzodziejącym zapaleniem rogówki lub ciężką postacią zespołu suchego oka w wywiadzie. Stosowanie soczewek kontaktowych jest także czynnikiem ryzyka wystąpienia zapalenia rogówki i owrzodzenia.
Zaburzenia czynności serca
Stwierdzono związek między zaburzeniami czynności lewej komory serca a hamowaniem HER2. Dostępne dane nie wskazują na niekorzystne działanie afatynibu na kurczliwość mięśnia sercowego. Nie badano stosowania afatynibu u pacjentów z nieprawidłową frakcją wyrzutową lewej komory (LVEF) ani z poważnymi chorobami serca w wywiadzie. U pacjentów z sercowymi czynnikami ryzyka oraz pacjentów z chorobami, które mogą wpłynąć na LVEF, należy rozważyć obserwację czynności serca, w tym ocenę frakcji wyrzutowej lewej komory przed i po rozpoczęciu leczenia. U pacjentów, u których podczas leczenia wystąpią objawy sercowe, należy rozważyć obserwację czynności serca, w tym ocenę LVEF. U pacjentów z frakcją wyrzutową poniżej dolnej granicy normy, należy rozważyć konsultację kardiologiczną oraz tymczasowe przerwanie lub zakończenie leczenia.
Dodatkowe składniki preparatu
Ze względu na zawartość laktozy nie stosować u pacjentów z wrodzoną nietolerancją galaktozy, pierwotnym niedoborem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy.
Silne inhibitory P-gp i BCRP
Silne inhibitory P-gp i BCRP zwiększają ekspozycję na afatynib w stopniu zależnym od czasu podania tych leków. Silne inhibitory P-gp (np. rytonawir, cyklosporyna A, ketokonazol, itrakonazol, erytromycyna, werapamil, chinidyna, takrolimus, nelfinawir, sakwinawir, amiodaron) powinno się przyjmować z zachowaniem możliwie jak największego odstępu czasu od podawanego afatynibu (patrz: Dawkowanie).
Silne induktory P-gp
Silne induktory P-gp (np. ryfampicyna, karbamazepina, fenytoina, fenobarbital lub ziele dziurawca) mogą zmniejszać ekspozycję na afatynib.
Inne substraty P-gp
Jest mało prawdopodobne, by leczenie afatynibem powodowało zmiany w stężeniu innych substratów P-gp w osoczu.
Substraty BCRP
Afatynib może zwiększać dostępność biologiczną substratów BCRP podawanych doustnie (w tym rozuwastatyny i sulfasalazyny).
Sposób przyjmowania leku
Przyjmowanie leku z posiłkiem o dużej zawartości tłuszczu powoduje zmniejszenie cmax i AUC leku odpowiednio o 50% i 39%, w porównaniu z przyjęciem leku na czczo.
Bardzo często: zanokcica, zakażenie paznokci, w tym łożyska paznokcia, zmniejszenie apetytu, krwawienie z nosa, biegunka, zapalenie błony śluzowej jamy ustnej, nadżerki lub owrzodzenia błony śluzowej jamy ustnej, wysypka, w tym wysypka trądzikopodobna, trądzik, w tym trądzik krostkowy, świąd, sucha skóra.
Często: zapalenie pęcherza moczowego, odwodnienie, hipokaliemia, zaburzenia odczuwania smaku, zapalenie spojówek, suchość oka, katar, niestrawność, zapalenie warg, zwiększenie aktywności ALT i/lub AST, erytrodyzestezja dłoniowo-podeszwowa, zaburzenia paznokci (onycholiza, łamliwość, wrastanie, wgłębienia, złuszczanie, przebarwienia, dystrofia, pofałdowanie i szponowatość), skurcze mięśni, zaburzenia czynności nerek, gorączka, zmniejszenie masy ciała.
Niezbyt często: zapalenie rogówki, choroba śródmiąższowa płuc, zapalenie trzustki.
Rzadko: zespół Stevensa i Johnsona, toksyczna nekroliza naskórka.
Biegunka
Biegunka występuje zazwyczaj w pierwszych 2 tyg. leczenia, a biegunka 3. stopnia – w pierwszych 6 tyg. W badaniach klinicznych zmniejszenie dawki wiązało się ze zmniejszeniem częstości występowania częstych działań niepożądanych. Przedawkowanie. Po stosowaniu dawki 160 mg/d przez 3 dni albo 100 mg/d przez 2 tyg. obserwowano występowanie działań niepożądanych dermatologicznych (wysypka, trądzik) i żołądkowo-jelitowych (głównie biegunka). Przyjęcie jednorazowej dawki 360 mg powodowało nudności, wymioty, osłabienie, bóle i zawroty głowy, bóle brzucha i zwiększenie aktywności amylazy. Brak swoistej odtrutki. W przypadku podejrzenia przedawkowania należy przerwać przyjmowanie leku i rozpocząć leczenie objawowe. Jeśli wskazane jest usunięcie niewchłoniętego afatynibu można wywołać wymioty lub przeprowadzić płukanie żołądka.
Biorąc pod uwagę mechanizm działania, wszystkie leki, których działanie jest ukierunkowane na EGFR są potencjalnie szkodliwe dla płodu. Dane dotyczące stosowania leku u kobiet w ciąży są ograniczone. Jeśli lek jest stosowany u kobiet w ciąży lub jeśli pacjentka zajdzie w ciążę podczas leczenia albo po jego zakończeniu, należy ją poinformować o potencjalnym zagrożeniu dla płodu.
Istnieje prawdopodobieństwo, że lek przenika do pokarmu kobiecego. Należy odradzać karmienie piersią podczas leczenia afatynibem. Podczas leczenia oraz co najmniej przez 1 mies. po przyjęciu ostatniej dawki należy stosować skuteczne metody antykoncepcji. Nie można wykluczyć negatywnego wpływu leku na płodność.
Podawać p.o., na czczo, nie należy przyjmować posiłków 3 h przed przyjęciem leku i 1 h po nim; tabletki połykać w całości, a jeśli to niemożliwe – po rozpuszczeniu w 100 ml wody niegazowanej.
Dorośli. 40 mg 1 ×/d do czasu wystąpienia progresji choroby lub braku tolerancji leku przez chorego. Można rozważyć zwiększenie dawki do maks. 50 mg/d u osób, które dobrze tolerowały dawkę 40 mg/d przez 3 tyg.; nie należy zwiększać dawki u osób, u których wcześniej dawkę zmniejszano.
Działania niepożądane 1. stopnia
W razie wystąpienia działań niepożądanych 1. lub 2. stopnia wg CTCAE nie ma konieczności modyfikowania dawki, natomiast w przypadku wystąpienia biegunki należy natychmiast przyjąć lek przeciwbiegunkowy, a w przypadku uporczywej biegunki kontynuować jego przyjmowanie do jej ustąpienia.
Działania niepożądane 2. stopnia
Gdy wystąpią działania niepożądane 2. stopnia (nietolerowane lub przedłużające się, czyli biegunka trwająca >48 h i/lub wysypka trwająca >7 dni) lub ≥3. stopnia należy przerwać leczenie do zmniejszenia działań niepożądanych do 0./1. stopnia (w przypadku wystąpienia biegunki należy natychmiast przyjąć lek przeciwbiegunkowy, a w przypadku uporczywej biegunki kontynuować jego przyjmowanie do jej ustąpienia), a gdy to nastąpi wznowić leczenie w dawce zmniejszonej o 10 mg; jeżeli pacjent nie toleruje dawki 20 mg/d, należy rozważyć zakończenie podawania afatynibu.
Choroba śródmiąższowa płuc
W przypadku ostrych i pogarszających sie objawów ze strony układu oddechowego, należy wziąć pod uwagę możliwość wystąpienia choroby śródmiąższowej płuc; w takim przypadku należy przerwać podawanie leku do czasu dokonania oceny przyczyny tych objawów. W razie rozpoznania śródmiąższowej choroby płuc podawanie afatynibu należy zakończyć.
Pominięcie dawki
W przypadku pominięcia dawki pacjent powinien ją przyjąć jak najszybciej tego samego dnia. Jeżeli kolejną dawkę należy przyjąć w ciągu 8 h, pominięta dawkę należy opuścić.
Inne leki
Inhibitory P-gp powinno się przyjmować z zachowaniem możliwie jak największego odstępu czasu od podawanego afatynibu. W przypadku inhibitorów P-gp podawanych 2 ×/d najlepiej by odstęp ten wynosił 6 h, natomiast gdy inhibitor P-gp podaje się 1 ×/d – 12 h.
Zaburzenia czynności nerek
Nie ma konieczności modyfikacji dawki początkowej u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek. Należy monitorować chorych z ciężkim zaburzeniem czynności nerek (klirens kreatyniny 15–29 ml/min) i zmodyfikować dawkę leku w razie jego nietolerancji. Nie zaleca się stosowania leku u pacjentów z klirensem kreatyniny <15 ml/min oraz u chorych poddawanych dializom.
Zaburzenia cznności wątroby
Nie ma konieczności modyfikacji dawki początkowej u osób z łagodnym lub umiarkowanym zaburzeniem czynnosci wątroby. Ze względu na brak badań nie zaleca się stosowania w przypadku ciężkich zaburzeń czynności wątroby.
Lek powinien być stosowany pod nadzorem onkologa klinicznego z odpowiednim doświadczeniem w stosowaniu leków przeciwnowotworowych.
Lek ma niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn; na tę zdolność mogą wpływać niektóre działania niepożądane dotyczące oczu (zapalenie spojówek, suchość oka, zapalenie rogówki).
w dni powszednie od 8.00 do 18.00
Cena konsultacji 29 zł