medycyna praktyczna dla pacjentów
medycyna praktyczna dla pacjentów
Mechanizm działania
Wedolizumab to wybiórczy biologiczny lek immunosupresyjny, działający w jelitach. Jest humanizowanym przeciwciałem monoklonalnym, wytwarzanym z zastosowaniem technik rekombinacji DNA w komórkach jajnika chomika chińskiego. Wiąże się wybiórczo z integryną α4β7, która ulega ekspresji na wychwytywanych w jelitach pomocniczych limfocytach T. Wiążąc się z α4β7, wedolizumab hamuje ich przyleganie do cząsteczki adhezyjnej MAdCAM-1, nie wpływając na przyleganie do cząsteczki adhezyjnej VCAM-1. MAdCAM-1 ulega ekspresji głównie na komórkach śródbłonka naczyń jelita i odgrywa zasadniczą rolę w zatrzymywaniu limfocytów T w obrębie błony śluzowej przewodu pokarmowego. Wedolizumab nie wiąże się z integrynami α4β1 i αEβ7 ani nie hamuje ich działania. Integryna α4β7 ulega ekspresji na dowolnej populacji pomocniczych limfocytów T pamięci, które migrują do przewodu pokarmowego i wywołują stan zapalny charakterystyczny dla wrzodziejącego zapalenia jelita grubego i choroby Leśniowskiego i Crohna. Obie te choroby są przewlekłymi stanami zapalnymi przewodu pokarmowego o podłożu immunologicznym. Wedolizumab zmniejsza stan zapalny przewodu pokarmowego u osób z wrzodziejącym zapaleniem jelita grubego, chorobą Leśniowskiego i Crohna lub z zapaleniem błony śluzowej zbiornika jelitowego. Hamowanie interakcji integryny α4β7 z MAdCAM-1 przez wedolizumab zapobiega przenikaniu pomocniczych limfocytów T pamięci, wychwytywanych w jelitach przez śródbłonek naczyń, do tkanki miąższowej i powoduje odwracalne, 3-krotne zwiększenie liczby tych komórek we krwi obwodowej. U zdrowych ochotników oraz chorych z wrzodziejącym zapaleniem jelita grubego lub chorobą Leśniowskiego i Crohna wedolizumab nie powoduje zwiększenia liczby neutrofili, bazofili, eozynofili, pomocniczych limfocytów B, cytotoksycznych limfocytów T, wszystkich pomocniczych limfocytów T łącznie, monocytów ani komórek NK we krwi obwodowej. Nie powoduje też istotnej leukocytozy. W badaniach nad modelem stwardnienia rozsianego wedolizumab nie wpływał na nadzór immunologiczny oraz odczyn zapalny w OUN. Lek nie wpływał na odpowiedź immunologiczną prowokowaną antygenem w skórze właściwej i mięśniach, hamował natomiast odpowiedź immunologiczną na prowokację antygenem w przewodzie pokarmowym u zdrowych ochotników. U osób leczonych wedolizumabem mogą pojawić się przeciwciała przeciwko temu lekowi, większość z nich stanowią przeciwciała neutralizujące. Tworzenie się przeciwciał przeciwko wedolizumabowi wiąże się ze zwiększeniem klirensu wedolizumabu i niższymi wskaźnikami remisji klinicznej. U osób, u których pojawiły się przeciwciała, zgłaszano występowanie reakcji związanych z wlewem. W badaniach klinicznych obejmujących podawanie leku i.v. w dawkach 2–10 mg/kg mc. zaobserwowano >95% wysycenie receptorów α4β7 w subpopulacji krążących limfocytów zaangażowanych w nadzór immunologiczny na poziomie jelita. Lek nie wpływał na ukierunkowaną migrację limfocytów CD4+ i CD8+ do OUN, co potwierdził brak zmiany stosunku CD4+/CD8+ w płynie mózgowo-rdzeniowym przed podaniem i po podaniu wedolizumabu zdrowym ochotnikom.
Farmakokinetyka
Farmakokinetykę leku po podaniu jednorazowym i wielokrotnym badano u zdrowych ochotników oraz u chorych z wrzodziejącym zapaleniem jelita grubego lub chorobą Leśniowskiego i Crohna o nasileniu umiarkowanym lub ciężkim. Nie przeprowadzono badań u pacjentów z zapaleniem błony śluzowej zbiornika jelitowego, ale oczekuje się że farmakokinetyka leku u tych osób będzie podobna. U osób otrzymujących 300 mg wedolizumabu w 30-minutowym wlewie i.v. w tyg. 0. i 2., średnie cmin w surowicy w tyg. 6. wynosiło 27,9 µg/ml u chorych z wrzodziejącym zapaleniem jelita grubego i 26,8 µg/ml u osób z chorobą Leśniowskiego i Crohna. Od 6. tyg. pacjenci otrzymywali i.v. 300 mg wedolizumabu co 8 lub co 4 tyg. U osób z wrzodziejącym zapaleniem jelita grubego średnie cmin w surowicy w stanie stacjonarnym wynosiło odpowiednio 11,2 µg/ml i 38,3 µg/ml. U osób z chorobą Leśniowskiego i Crohna średnie cmin w surowicy w stanie stacjonarnym wynosiło odpowiednio 13,0 µg/ml i 34,8 µg/ml. Analizy farmakokinetyki populacyjnej wskazują, że Vd wedolizumabu wynosi ok. 5 l. Nie oczekuje się wiązania wedolizumabu z białkami osocza. Lek po podaniu i.v. nie przekracza bariery krew-mózg. U zdrowych ochotników, którym podano 450 mg wedolizumabu nie stwierdzono jego obecności w płynie mózgowo-rdzeniowym. Analizy farmakokinetyki populacyjnej wskazują, że całkowity klirens wedolizumabu wynosi około 0,162 l/d, a t1/2 w surowicy - 24 dni. Dokładna droga wydalania wedolizumabu jest nieznana. Analizy farmakokinetyki populacyjnej wskazują, że małe stężenie albumin, duża masa ciała oraz uprzednie leczenie lekami przeciwko TNF mogą zwiększać klirens wedolizumabu, nie ma to jednak klinicznie istotnego znaczenia. Farmakokinetyka leku jest liniowa przy stężeniu w surowicy przekraczającym 1 µg/ml.
Wrzodziejące zapalenie jelita grubego
Leczenie dorosłych pacjentów z czynnym wrzodziejącym zapaleniem jelita grubego o nasileniu umiarkowanym lub ciężkim, którzy nie reagują wystarczająco na leczenie, przestali na nie reagować albo nie tolerują leczenia konwencjonalnego albo antagonistami czynnika martwicy nowotworów-alfa (TNFα).
Choroba Leśniowskiego i Crohna
Leczenie dorosłych pacjentów z chorobą Leśniowskiego i Crohna o nasileniu umiarkowanym lub ciężkim, którzy nie reagują wystarczająco na leczenie, przestali na nie reagować albo nie tolerują leczenia konwencjonalnego lub antagonistami czynnika martwicy nowotworów-alfa (TNFα).
Zapalenie błony śluzowej zbiornika jelitowego
Leczenie dorosłych pacjentów z umiarkowanym lub ciężkim, czynnym przewlekłym zapaleniem błony śluzowej zbiornika jelitowego, u których z powodu wrzodziejącego zapalenia jelita grubego wykonano proktokolektomię z zespoleniem krętniczo-odbytowym, a odpowiedź na antybiotykoterapię u tych pacjentów była niewystarczająca lub przestali oni na nią reagować.
Nadwrażliwość na którykolwiek składnik preparatu, czynne ciężkie zakażenia, takie jak gruźlica, posocznica, cytomegalia, listerioza oraz zakażenia oportunistyczne, takie jak postępująca leukoencefalopatia wieloogniskowa.
Sposób podawania
W celu zapewnienia właściwej opieki w przypadku wystąpienia ostrych reakcji nadwrażliwości, włączając wstrząs anafilaktyczny, wedolizumab należy podawać i.v. w placówkach ochrony zdrowia. Podczas podawania leku należy zapewnić możliwość monitorowania pacjenta i w razie potrzeby wdrożenia odpowiedniego postępowania medycznego. Podczas podawania wlewu chory powinien przebywać pod ciągłą obserwacją pod kątem wystąpienia podmiotowych i przedmiotowych objawów ostrej reakcji nadwrażliwości. W przypadku pierwszych 2 podań pacjentów należy dodatkowo obserwować przez ok. 2 h po zakończeniu wlewu, a po kolejnych podaniach przez ok. 1 h po zakończeniu wlewu.
Reakcje związane z wlewem, reakcje nadwrażliwości
Podczas leczenia mogą wystąpić reakcje związane z wlewem (IRR) i reakcje nadwrażliwości, większość o nasileniu łagodnym do umiarkowanego. W przypadku wystąpienia ciężkiej IRR, reakcji anafilaktycznej lub innej ciężkiej reakcji należy natychmiast przerwać podawanie leku i rozpocząć odpowiednie postępowanie (np. podać epinefrynę i leki przeciwhistaminowe). W razie wystąpienia łagodnej lub umiarkowanej IRR należy rozważyć przerwanie podawania wlewu lub zmniejszenie jego szybkości i rozpocząć odpowiednie leczenie. Po ustąpieniu łagodnej lub umiarkowanej IRR można kontynuować podawanie leku. U osób z łagodną lub umiarkowaną IRR związaną ze stosowaniem wedolizumabu w wywiadzie, w celu zminimalizowania zagrożenia, należy rozważyć zastosowanie premedykacji (np. lekiem przeciwhistaminowym, hydrokortyzonem i/lub paracetamolem) przed kolejnym podaniem leku.
Zakażenia
Wedolizumab jest działającym w jelitach wybiórczym antagonistą integryny bez ogólnoustrojowego działania immunosupresyjnego. Podczas leczenia potencjalnie może zwiększać się ryzyko występowania zakażeń oportunistycznych lub zakażeń, dla których jelito stanowi barierę obronną. Nie należy rozpoczynać leczenia wedolizumabem u osób z czynnym, ciężkim zakażeniem do czasu jego opanowania. Jeśli podczas długotrwałego podawania leku wystąpi ciężkie zakażenie, należy rozważyć wstrzymanie leczenia. U pacjentów z opanowanym, przewlekłym ciężkim zakażeniem lub nawracającymi ciężkimi zakażeniami w wywiadzie należy zachować ostrożność i monitorować ich pod kątem występowania objawów zakażeń.
Stosowanie wedolizumabu jest przeciwwskazane u chorych z czynną gruźlicą. Przed rozpoczęciem leczenia należy przeprowadzić odpowiednie badania w celu wykluczenia gruźlicy. W przypadku rozpoznania gruźlicy utajonej, przed rozpoczęciem leczenia należy wdrożyć właściwe leczenie przeciwgruźlicze. Jeśli gruźlica zostanie rozpoznana w trakcie leczenia wedolizumabem, należy przerwać podawanie tego leku do czasu ustąpienia zakażenia.
Postępująca leukoencefalopatia wieloogniskowa (PML)
Podczas stosowania leków immunosupresyjnych może wystąpić postępująca leukoencefalopatia wieloogniskowa (PML), rzadkie i często prowadzące do zgonu zakażenie oportunistyczne wywoływane przez wirusa Johna Cunninghama (ang. JC virus). Wedolizumab, wiążąc się z integryną α4β7 występującą na powierzchni limfocytów obecnych w jelicie, wywiera działanie immunosupresyjne specyficzne dla jelita. Nie zaobserwowano ogólnoustrojowego działania immunosupresyjnego u zdrowych ochotników. Działanie na ogólnoustrojową czynność układu odpornościowego u osób z chorobą zapalną jelit jest nieznane. Należy obserwować chorych pod kątem wystąpienia nowych lub nasilenia istniejących przedmiotowych i podmiotowych objawów. Należy rozważyć konsultację neurologiczną w przypadku ich wystąpienia. W przypadku podejrzenia PML należy wstrzymać podawanie wedolizumabu, a w jeśli rozpoznanie zostanie potwierdzone - zakończyć leczenie.
Nowotwory złośliwe
U chorych z wrzodziejącym zapaleniem jelita grubego lub chorobą Leśniowskiego i Crohna ryzyko wystąpienia nowotworu złośliwego jest zwiększone. Leki o działaniu immunomodulującym mogą dodatkowo zwiększać ryzyko wystąpienia nowotworu.
Szczepienia
Przed rozpoczęciem leczenia chorzy powinni uzupełnić brakujące szczepienia zgodnie z aktualnym kalendarzem szczepień. Podczas leczenia wedolizumabem można kontynuować szczepienia preparatami niezawierającymi żywych drobnoustrojów. Brak danych dotyczących wtórnego przeniesienia zakażenia przez żywe szczepionki u osób otrzymujących wedolizumab. Żywe szczepionki mogą być podawane równolegle z wedolizumabem tylko wtedy, jeśli korzyści z ich zastosowania przeważają nad ryzykiem z tym związanym. Podanie szczepionki przeciwko grypie powinno być wykonane przez wstrzyknięcie zgodnie z rutynową praktyką kliniczną.
Indukcja remisji choroby Leśniowskiego i Crohna
U niektórych osób indukcja remisji choroby Leśniowskiego i Crohna może trwać do 14 tyg. Przyczyny takiego zjawiska nie są do końca znane i prawdopodobnie są związane z mechanizmem działania leku. Należy wziąć to pod uwagę szczególnie u chorych ze zdiagnozowaną wcześniej ciężką, czynną postacią choroby Leśniowskiego i Crohna nieleczonych uprzednio antagonistami czynnika martwicy nowotworów-alfa (TNFα). Podczas badań klinicznych wykazano, że wedolizumab może być bardziej skuteczny w indukcji remisji choroby Leśniowskiego i Crohna u osób leczonych równolegle kortykosteroidami niż u chorych, którzy ich nie stosowali (niezależnie od równoczesnego stosowania leków immunomodulujących).
Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji wedolizumabu z innymi lekami.
U dorosłych chorych z wrzodziejącym zapaleniem jelita grubego lub chorobą Leśniowskiego i Crohna, stosowanie kortykosteroidów, leków immunomodulujących (azatiopryna, 6-merkaptopuryna i metotreksat) oraz pochodnych kwasu aminosalicylowego równolegle z wedolizumabem nie miało znaczącego klinicznie wpływu na jego farmakokinetykę.
Antybiotyki
Wedolizumab był podawany jednocześnie z antybiotykami u pacjentów z zapaleniem błony śluzowej zbiornika jelitowego.
Natalizumab, rytuksymab
Brak danych dotyczących stosowania wedolizumabu u osób uprzednio leczonych natalizumabem lub rytuksymabem, należy zachować ostrożność. U osób z wcześniejszą ekspozycją na natalizumab należy zachować co najmniej 12 tyg. przerwy przed rozpoczęciem stosowania wedolizumabu, chyba, że ich stan kliniczny wymaga innego postępowania.
Biologiczne leki immunosupresyjne
Ze względu na brak danych dotyczących równoległego stosowania wedolizumabu z biologicznymi lekami immunosupresyjnymi, nie zaleca się równoległego stosowania tych leków.
Szczepienia
W badaniu z udziałem zdrowych ochotników, pojedyncza dawka 750 mg wedolizumabu nie obniżała wskaźników odporności na WZW typu B u osób, które otrzymały 3 dawki szczepienia przeciwko WZW typu B. Osoby po ekspozycji na wedolizumab miały mniejsze wskaźniki serokonwersji po podaniu p.o. szczepionki przeciwko cholerze, zawierającej inaktywowane bakterie. Wpływ leku na inne szczepionki doustne i donosowe jest nieznany.
Należy zachować ostrożność i rozważyć stosunek korzyści do ryzyka podczas równoległego stosowania wedolizumabu i szczepionek zawierających żywe drobnoustroje, szczególnie podawanych p.o.
Bardzo często: zapalenie jamy nosowo-gardłowej, ból głowy, bóle stawów.
Często: zapalenie oskrzeli, zapalenie przewodu pokarmowego, zakażenie górnych dróg oddechowych, grypa, zapalenie zatok, zapalenie gardła, parestezje, nadciśnienie tętnicze, ból jamy ustnej i gardła, niedrożność nosa, kaszel, ropień odbytu, szczelina odbytu, nudności, niestrawność, zaparcie, rozdęcie jamy brzusznej, wzdęcie z oddawaniem wiatrów, guzki krwawnicze odbytu, krwotok z odbytnicy, wysypka, świąd, wyprysk, rumień, nocne poty, trądzik, skurcze mięśni, ból pleców, osłabienie mięśni, zmęczenie, bóle kończyn, gorączka, reakcje związane z wlewem (astenia i dyskomfort w klatce piersiowej).
Niezbyt często: zakażenie dróg oddechowych, kandydoza sromu i pochwy, kandydoza jamy ustnej, półpasiec, zapalenie mieszków włosowych, reakcja w miejscu podania (ból w miejscu podania, podrażnienie w miejscu podania), reakcja związana z wlewem, dreszcze, uczucie zimna.
Bardzo rzadko: zapalenie płuc, reakcja anafilaktyczna, wstrząs anafilaktyczny, niewyraźne widzenie.
Z nieznaną częstością: śródmiąższowa choroba płuc.
Przedawkowanie
W badaniach klinicznych podawano i.v. dawki do 10 mg/kg mc. (około 2,5-krotnie większe od zalecanej dawki). Nie stwierdzono toksyczności wymagającej zmniejszenia dawki.
Istnieją ograniczone dane dotyczące stosowania leku u kobiet w ciąży. Badania na zwierzętach nie wykazały szkodliwego wpływu na reprodukcję. Należy unikać stosowania leku u kobiet w ciąży, chyba że korzyści z leczenia zdecydowanie przeważają nad potencjalnym zagrożeniem zarówno dla matki jak i dla płodu.
Kobiety w wieku rozrodczym powinny stosować skuteczną metodę antykoncepcji podczas leczenia i co najmniej przez 18 tyg. po przyjęciu ostatniej dawki leku.
Wedolizumab przenika do pokarmu kobiecego. Wpływ leku na dziecko karmione piersią jest nieznany. Przed zastosowaniem wedolizumabu podczas karmienia piersią należy rozważyć stosunek korzyści z leczenia do ryzyka z nim związanego dla matki i karmionego piersią dziecka.
Podawać osobom dorosłym, we wlewie i.v. trwającym 30 min.
Wrzodziejące zapalenie jelita grubego
300 mg w tyg. 0., 2. i 6., a następnie co 8 tyg. Leczenie należy przerwać w przypadku braku widocznej korzyści terapeutycznej w ciągu 10 tyg. W przypadku zmniejszenia odpowiedzi na leczenie, korzystne może być podawanie leku co 4 tyg. U pacjentów, którzy zareagowali na leczenie można zmniejszyć dawkę i/lub odstawić kortykosteroidy zgodnie z przyjętym standardem opieki. W przypadku przerwania leczenia i konieczności jego wznowienia, można rozważyć podawanie leku co 4 tyg.
Choroba Leśniowskiego i Crohna
300 mg w tyg. 0., 2. i 6., a następnie co 8 tyg. W przypadku braku widocznej odpowiedzi na leczenie, korzystne może być podanie dawki leku w 10. tyg. U pacjentów reagujących na leczenie należy kontynuować podawanie leku co 8 tyg., od tyg. 14. W razie braku widocznej korzyści terapeutycznej w ciągu 14 tyg. nie należy kontynuować leczenia. U chorych, u których doszło do zmniejszenia odpowiedzi na leczenie, korzystne może być podawanie leku co 4 tyg. U pacjentów, którzy zareagowali na leczenie można zmniejszyć dawkę i/lub odstawić kortykosteroidy zgodnie z przyjętym standardem opieki. W przypadku przerwania leczenia i konieczności jego wznowienia, można rozważyć podawanie leku co 4 tyg.
Zapalenie błony śluzowej zbiornika jelitowego
300 mg w tyg. 0., 2. i 6., a następnie co 8 tyg. Leczenie powinno być rozpoczęte równolegle ze standardową antybiotykoterapią (np. cyprofloksacyna podawana przez 4 tyg.). Jeśli do 14. tyg. nie obserwuje się żadnych korzyści terapeutycznych, należy rozważyć przerwanie leczenia.
Osoby w podeszłym wieku
Nie ma konieczności dostosowywania dawki u osób w podeszłym wieku.
Zaburzenia czynności nerek lub wątroby
Nie badano stosowania wedolizumabu u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek lub wątroby. Brak zaleceń dotyczących dawkowania.
Dzieci i młodzież
Nie określono bezpieczeństwa i skuteczności stosowania leku u dzieci i młodzieży w wieku 0–17 lat.
Wedolizumab wywiera niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługi maszyn. U niektórych chorych podczas leczenia zaobserwowano zawroty głowy; należy zachować ostrożność.
w dni powszednie od 8.00 do 18.00
Cena konsultacji 29 zł
Pulmonolog – czym się zajmuje, jakie choroby leczy?
Gastrolog (gastroenterolog) - czym się zajmuje, jakie choroby leczy?
