Miglustat (opis profesjonalny)

Działanie - Miglustat

Mechanizm działania
Miglustat jest inhibitorem syntazy glukozyloceramidu (GL-1) - enzymu odpowiedzialnego za pierwszy etap syntezy większości glikolipidów. Choroba Gauchera jest wrodzonym zaburzeniem metabolicznym polegającym na braku możliwości rozkładu glukozyloceramidu. W sytuacji niedoboru β-glukozydazy, enzymu lizosomalnego uczestniczącego w procesie rozkładu glukozyloceramidu i innych glikolipidów, dochodzi do gromadzenia się GL-1 w lizosomach komórek, przy czym poszczególne komórki i tkanki wykazują różną wrażliwość na jego niedobór. Ponieważ monocyty/makrofagi układu siateczkowo-śródbłonkowego fizjologicznie metabolizują duże ilości glukozyloceramidu pochodzącego z błon komórkowych rozpadających się komórek krwi, wykazują one największą wrażliwość na niedobór tego enzymu. W efekcie komórki te powiększają się, przestają prawidłowo funkcjonować i gromadzą się w dużej ilości w śledzionie, wątrobie i szpiku kostnym. Miglustat działa na zasadzie terapii ograniczania substratu (ang. substrate reduction therapy, SRT). Celem SRT jest ograniczenie tempa syntezy glukozyloceramidu w celu dopasowania do zaburzonego tempa jego rozkładu u pacjentów z chorobą Gauchera typu 1. Ogranicza to gromadzenie się glukozyloceramidu, co prowadzi do złagodzenia objawów klinicznych. Choroba Niemanna i Picka typu C jest bardzo rzadką, postępującą i prowadzącą do śmieci chorobą neurodegeneracyjną, spowodowaną zaburzeniem wewnątrzkomórkowego transportu lipidów. Objawy neurologiczne związane są z nieprawidłowym gromadzeniem glikosfingolipidów w komórkach nerwowych i glejowych. Badania wykazały, że stosowanie miglustatu może spowolnić postęp objawów neurologicznych u pacjentów z tą chorobą.

Farmakokinetyka

Farmakokinetyka leku jest zależna liniowo od dawki i niezależna od czasu. Po podaniu p.o. miglustat szybko wchłania się z przewodu pokarmowego. t_max wynosi ok. 2 h. Nie określono bezwzględnej dostępności biologicznej. Podawanie z pokarmem zmniejsza wchłanianie (zmniejszenie c_max o 36%, wydłużenie t_max o 2 h), lecz nie ma statystycznie istotnego wpływu na stopień wchłaniania leku (zmniejszenie AUC o 14%). V_d wynosi 83 l. Lek nie wiąże się z białkami osocza. Wydalany jest głównie z moczem, 70-80% dawki usuwane jest w postaci niezmienionej. Pozorny klirens (CL/F) po podaniu p.o. wynosi 230 ± 39 ml/min. Średni t_1/2 wynosi 6–7h, a t_1/2 w fazie eliminacji wynosi dla osocza – 150 h, co sugeruje obecność jednego lub więcej metabolitów o bardzo długim t_1/2. Nie zidentyfikowano tego metabolitu, lecz stwierdzono, że może być gromadzony i osiągać stężenia przekraczające stężenie miglustatu w stanie stacjonarnym.

Wskazania do stosowania - Miglustat

Choroba Gauchera
Leczenie łagodnej i umiarkowanej postaci choroby Gauchera typu I u dorosłych, u których nie może być prowadzona enzymatyczna terapia zastępcza.
Choroba Niemanna i Picka
Leczenie postępujących objawów neurologicznych w chorobie Niemanna i Picka typu C.

Przeciwwskazania stosowania - Miglustat

Nadwrażliwość na którykolwiek składnik preparatu.

Drżenie
U części osób z chorobą Gauchera typu I w trakcie leczenia wystąpiło drżenie (opisywane jako nadmierne drżenie fizjologiczne rąk). Objaw ten najczęściej występuje w 1. miesiącu i w wielu przypadkach ustępuje między 1. a 3. miesiącem leczenia. Zmniejszenie dawki leku zwykle w ciągu kilku dni łagodzi drżenie, a jeśli to okaże się nieskuteczne, konieczne może być przerwanie leczenia.

Zaburzenia czynności przewodu pokarmowego
Na początku leczenia lub okresowo w trakcie jego trwania obserwowano zaburzenia czynności przewodu pokarmowego, najczęściej biegunkę. Jest ona najprawdopodobniej związana z jelitowym hamowaniem aktywności disacharydaz, co prowadzi do zmniejszenia wchłaniania dwucukrów z pokarmu. Należy zmodyfikować dietę (zmniejszenie spożycia węglowodanów), stosować lek między posiłkami i/lub włączyć lek przeciwbiegunkowy np. loperamid. W niektórych przypadkach konieczne może być przejściowe zmniejszenie dawki miglustatu. U chorych, u których powyższe metody nie przynoszą skutku należy należy przeprowadzić diagnostykę zgodnie z zasadami praktyki klinicznej. Brak badań dotyczących stosowania leku u osób, u których w przeszłości rozpoznano ciężkie choroby przewodu pokarmowego, w tym chorobę zapalną jelita grubego.

Wpływ na spermatogenezę

Mężczyźni powinni stosować skuteczną metodę antykoncepcji w czasie leczenia i przez 3 miesiące po jego zakończeniu. Lek w badaniach na zwierzętach wywierał szkodliwy wpływ na spermatogenezę i właściwości spermy oraz zmniejszał płodność.

Zaburzenia czynności nerek i/lub wątroby
U osób z zaburzeniami czynności nerek i/lub wątroby należy zachować ostrożność. Nie zaleca się stosowania leku u osób z klirensem kreatyniny <30 ml/min/1,73 m² pc.

Choroba Gauchera typu I
Mimo, że nie przeprowadzono żadnych bezpośrednich badań porównawczych z enzymatyczną terapią zastępczą w terapii nieleczonych wcześniej pacjentów z chorobą Gauchera typu I, nie ma dowodu na przewagę tak skuteczności, jak i bezpieczeństwa stosowania miglustatu nad enzymatyczną terapią zastępczą. Enzymatyczna terapia zastępcza to standardowy sposób opieki nad pacjentami, którzy wymagają leczenia w chorobie Gauchera typu I Nie przeprowadzono badań skuteczności i bezpieczeństwa stosowania leku u osób z ciężką postacią choroby Gauchera.

Choroba Niemanna i Picka typu C
Skuteczność leczenia objawów neurologicznych u osób z chorobą Niemanna i Picka typu C powinna być oceniana regularnie, np. co 6 miesięcy; po roku stosowania leku należy ponownie ocenić zasadność dalszego leczenia.

Neuropatia obwodowa
Podczas leczenia pacjentów z chorobą Gauchera typu 1 obserwowano występowanie neuropatii z towarzyszącymi jej niedoborem witaminy B₁₂ i/lub monoklonalną gammopatią albo bez nich. U wszystkich chorych należy dokonać oceny neurologicznej przed rozpoczęciem leczenia oraz w okresowo trakcie jego trwania. Należy regularnie kontrolować stężenie witaminy B₁₂.

Monitorowanie liczby płytek krwi
U chorych z chorobą Gauchera typu 1 oraz z chorobą Niemanna i Picka typu Czaleca się monitorowanie liczby płytek krwi. U osób z chorobą Gauchera typu 1, u których zmieniono leczenie z ETZ na miglustat oraz u niektórych osób z chorobą Niemanna i Picka typu C podczas leczenia zaobserwowano niewielkie zmniejszenie liczby płytek krwi niezwiązane z występowaniem krwawień.

Dzieci i młodzież
We wczesnej fazie leczenia choroby Niemanna i Picka typu C u części dzieci i młodzieży zaobserwowano wolniejsze tempo wzrostu, które może towarzyszyć lub następować po zmniejszonym przyroście masy ciała. Należy kontrolować wzrost dzieci i młodzieży i przypadku kontynuacji leczenia ponownie ocenić stosunek korzyści ze stosowania leku do ryzyka wystąpienia zaburzeń wzrostu.

Interakcje - Miglustat

Imigluceraza
Równoległe stosowanie miglustatu i imiglucerazy (w ramach enzymatycznej terapii zastępczej) u osób z chorobą Gauchera typu I może powodować zmniejszoną ekspozycję na miglustat (zmniejszenie c_max o ok. 22% i AUC o ok. 14%). Miglustat nie wywiera wpływu lub wywiera ograniczony wpływ na farmakokinetykę imiglucerazy.

Działania niepożądane - Miglustat

Bardzo często: zmniejszenie masy ciała (zgłaszane u 55% pacjentów, najczęściej obserwowane między 6. a 12. miesiącem leczenia), zmniejszenie apetytu, drżenie, biegunka, wzdęcia z oddawaniem gazów, bóle brzucha.

Często: małopłytkowość, depresja, bezsenność, osłabienie libido, neuropatia obwodowa, ataksja, niepamięć, parestezje, niedoczulica, ból głowy, zawroty głowy, nudności, wymioty, wzdęcia brzucha/dyskomfort, zaparcie, niestrawność, skurcze mięśni, osłabienie mięśni, zmęczenie, astenia, dreszcze, złe samopoczucie, nieprawidłowe wyniki badań przewodzenia nerwowego.

Obserwowano zmniejszenie masy ciała, najczęściej pomiędzy 6. a 12. miesiącem leczenia. Lek badano we wskazaniach, w których niektóre zdarzenia zgłaszane jako działania niepożądane (takie jak neurologiczne i neuropsychologiczne objawy przedmiotowe i podmiotowe, zaburzenia czynności poznawczych i małopłytkowość), mogą być również spowodowane chorobą podstawową.

Przedawkowanie
Nie określono ostrych objawów przedawkowania. W przypadku przedawkowania należy zastosować leczenie objawowe.

Ciąża i laktacja - Miglustat

Brak danych dotyczących stosowania leku u kobiet w ciąży. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję. Lek przenika przez barierę łożyskową. Nie należy go stosować w ciąży.Badania na zwierzętach wykazały niekorzystne działanie leku na parametry nasienia; zaleca się, aby mężczyźni planujący posiadanie dziecka przerwali leczenie i stosowali skuteczną metodę antykoncepcji przez kolejne 3 miesiące. Kobiety i mężczyźni w wieku rozrodczym podczas leczenia powinni stosować skuteczną metodę antykoncepcji.
Nie wiadomo, czy miglustat przenika do pokarmu kobiecego; nie należy go stosować w podczas karmienia piersią.

Dawkowanie - Miglustat

Podawać p.o. niezależnie od posiłków.

Choroba Gauchera typu I
Dorośli. Początkowo 100 mg 3 ×/d. U niektórych pacjentów, z powodu biegunki, konieczne może być czasowe zmniejszenie dawki do 100 mg 1–2 ×/d.
Choroba Niemanna i Picka typu C
Dorośli i młodzież po 12. rż. 200 mg 3 ×/d. Dzieci do 12. rż. Dawkowanie należy ustalić w zależności od powierzchni ciała: >1,25 m² pc. 200 mg 3 ×/d, >0,88–1,25 m² pc. 200 mg 2 ×/d, >0,73–0,88 m² pc. 100 mg 3 ×/d, >0,47–073 m² pc. 100 mg 2 ×/d, ≤0,47 m² pc. 100 mg 1 ×/d. U niektórych pacjentów, z powodu biegunki, może być konieczne czasowe zmniejszenie dawki. Należy regularnie oceniać skuteczność leczenia. Doświadczenie związane ze stosowaniem u dzieci do 4. rż. jest ograniczone.

Osoby w podeszłym wieku, zaburzenia czynności wątroby
Brak danych dotyczących stosowania leku u osób po 70. rż. oraz u osób z zaburzeniami czynności wątroby.

Zaburzenia czynności nerek
U osób z których klirensem kreatyniny 50–70 ml/min/1,73 m², dawka początkowa wynosi 100 mg 2 ×/d u osób z chorobą Gauchera typu I oraz 200 mg 2 ×/d u osób w wieku co najmniej 12 lat z chorobą Niemanna i Picka typu C (dawkowanie u dzieci do 12 rż. w zależności od pc.).U osób z których klirensem kreatyniny 30–50 ml/min/1,73 m² pc., dawka początkowa wynosi 100 mg 1 ×/d u osób z chorobą Gauchera typu I oraz 100 mg 2 ×/d u osób w wieku co najmniej 12 lat z chorobą Niemanna i Picka typu C (dawkowanie u dzieci do 12. rż. w zależności od pc.).Nie zaleca się stosowania leku u osób z klirensem kreatyniny do 30 ml/min/1,73 m² pc.

Uwagi dla Miglustat

Lek wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługi maszyn. Często występującym działaniem niepożądanym są zawroty głowy. Chorzy, u których występują zawroty głowy, nie powinni prowadzić pojazdów ani obsługiwać maszyn.

Preparaty na rynku polskim zawierające miglustat