medycyna praktyczna dla pacjentów
medycyna praktyczna dla pacjentów
Mechanizm działania
SGLT2 jest najważniejszym białkiem transportowym odpowiedzialnym za reabsorpcję glukozy z przesączu kłębuszkowego z powrotem do krwiobiegu. Ertugliflozyna jest silnym, wybiórczym i odwracalnym inhibitorem SGLT2. Hamując aktywność SGLT2, lek zmniejsza reabsorpcję nerkową filtrowanej glukozy i obniża próg nerkowy dla glukozy, zwiększając tym samym wydalanie glukozy z moczem.W konsekwencji dochodzi do zmniejszenia stężenia glukozy we krwi w mechanizmie niezależnym od czynności komórek ß trzustki oraz działania insuliny, dlatego stosowane leku wiąże się z małym ryzykiem wystąpienia hipoglikemii. Zwiększanie diurezy wiąże się z zmniejszeniem skurczowego ciśnienia tętniczego. Ponieważ flozyny zwiększają ilość glukozy wydalanej z moczem, mogą być przyczyną infekcji dróg moczowych i rodnych, dlatego podczas ich stosowania zalecana jest szczególna dbałość o higienę.
Farmakokinetyka
Po podaniu p.o. na czczo pojedynczej dawki ertugliflozyny tmax wynosi 1 h. Wartości cmax i AUC leku w osoczu zwiększają się proporcjonalnie do dawki. Bezwzględna dostępność biologiczna po podaniu p.o. dawki 15 mg wynosi ok. 100%. Pokarm nie ma znaczącego wpływu na farmakokinetykę leku. Ertugliflozyna jest substratem białek transportowych: glikoproteiny P (P-gp) i białka transportującego warunkującego oporność w raku piersi (ang. BCRP). Wiąże się z białkami osocza w 93,6%; stopień wiązania jest niezależny od stężenia leku w osoczu i nie zmienia się w sposób znaczący u osób z zaburzeniami czynności nerek lub wątroby. Głównym szlakiem metabolicznym jest O-glukuronidacja z udziałem UGT1A9 i UGT2B7 do 2 metabolitów w istotnych klinicznie stężeniach, nieaktywnych farmakologicznie. Metabolizm z udziałem CYP jest minimalny (12%). Średni t1/2 w fazie eliminacji u osób z cukrzycą typu 2 i prawidłową czynnością nerek wynosi 17 h. Po podaniu p.o. lek wydalany jest z moczem i kałem głównie w postaci metabolitów, jedynie 1,5% dawki jest wydalane w niezmienionej postaci z moczem, a 34% z kałem, co jest prawdopodobnie spowodowane wydzielaniem metabolitów glukuronidowych do żółci i następującą hydrolizą do leku macierzystego.
Cukrzyca typu 2
Pomocniczo wraz z dietą i programem ćwiczeń fizycznych w celu poprawy kontroli glikemii u osób dorosłych z cukrzycą typu 2 – w monoterapii u pacjentów, u których uznaje się za niewłaściwe stosowanie metforminy ze względu na nietolerancję lub przeciwwskazania do stosowania lub w skojarzeniu z innymi lekami przeciwcukrzycowymi.
Nadwrażliwość na którykolwiek składnik preparatu.
Cukrzyca typu 1
Leku nie należy stosować u osób z cukrzycą typu 1.
Niedociśnienie tętnicze, zmniejszona objętość wewnątrznaczyniowa
Ertugliflozyna wywołuje diurezę osmotyczną, która może prowadzić do zmniejszenia objętości wewnątrznaczyniowej. Po rozpoczęciu leczenia może wystąpić objawowe niedociśnienie tętnicze, szczególnie u osób z zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny <60 ml/min), w podeszłym wieku (≥65 lat), stosujących leki moczopędne lub przeciwnadciśnieniowe, u których w przeszłości występowało niedociśnienie tętnicze. Przed rozpoczęciem leczenia należy ocenić objętość wewnątrznaczyniową i, w razie potrzeby, doprowadzić do jej wyrównania. W trakcie stosowania leku należy obserwować pacjenta pod kątem objawów niedociśnienia tętniczego.
Stężenie kreatyniny we krwi
Ertugliflozyna wywołuje diurezę osmotyczną i zwiększa stężenie kreatyniny w surowicy oraz zmniejsza wartość wskaźnika filtracji kłębuszkowej (eGFR), szczególnie u osób z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek. W przypadku stanów, które mogą prowadzić do utraty płynów ustrojowych (np. zaburzenia czynności żołądka i jelit), zaleca się staranne monitorowanie objętości wewnątrznaczyniowej (np. badanie fizykalne, pomiary ciśnienia tętniczego, badania laboratoryjne, w tym oznaczenie hematokrytu) i stężenia elektrolitów. Należy rozważyć tymczasowe przerwanie leczenia do czasu wyrównania niedoboru płynów ustrojowych.
Cukrzycowa kwasica ketonowa
Podczas leczenia rzadko może wystąpić cukrzycowa kwasica ketonowa (w tym przypadki zagrażające życiu i prowadzące do zgonu). Przed rozpoczęciem leczenia, należy ocenić możliwość występowania czynników predysponujących do rozwoju kwasicy ketonowej np. niska rezerwa czynnościowa komórek β trzustki (cukrzyca typu 2 z małym stężeniem peptydu C, utajona cukrzyca autoimmunologiczna dorosłych, zapalenie trzustki w wywiadzie), stany prowadzące do ograniczenia przyjmowania pokarmów lub do ciężkiego odwodnienia, stosowanie zmniejszonych dawek insuliny, zwiększone zapotrzebowanie na insulinę z powodu ostrej choroby, zabiegu chirurgicznego lub nadużywania alkoholu. W takich przypadkach należy zachować ostrożność podczas stosowania inhibitorów SGLT2.
Objawy cukrzycowej kwasicy ketonowej podczas stosowania ertugliflozyny mogą być nietypowe, np. umiarkowane zwiększenie stężenia glukozy we krwi (wynoszące poniżej 14 mmol/l). Ryzyko rozwoju cukrzycowej kwasicy ketonowej należy rozważyć w przypadku wystąpienia niespecyficznych objawów, takich jak: nudności, wymioty, brak łaknienia, bóle brzucha, nadmierne pragnienie, trudności z oddychaniem, uczucie splątania, nietypowe zmęczenie lub senność. W przypadku wystąpienia takich objawów należy natychmiast przerwać leczenie i wykonać badanie w kierunku kwasicy ketonowej, niezależnie od stężenia glukozy we krwi. Nie zaleca się wznawiania leczenia u takich chorych, chyba że stwierdzono i wyeliminowano u chorego inną wyraźną przyczynę wywołującą kwasicę ketonową.
Zabiegi chirurgiczne
Leczenie należy przerwać u chorych hospitalizowanych w celu przeprowadzenia poważnego zabiegu chirurgicznego lub z powodu ostrej, ciężkiej choroby. Należy monitorować stężenie ciał ketonowych we krwi. Podawanie ertugliflozyny można wznowić, gdy stężenie ciał ketonowych będzie prawidłowe, a stan pacjenta ustabilizuje się.
Amputacje w obrębie kończyn dolnych
W długoterminowym badaniu dotyczącym wpływu leku na układ sercowo-naczyniowy, prowadzonym z udziałem pacjentów z cukrzycą typu 2 i potwierdzoną miażdżycową chorobą sercowo-naczyniową, zgłaszano przypadki nieurazowych amputacji w obrębie kończyn dolnych (głównie palców stóp), występujących z częstością 2% w grupie otrzymującej ertugliflozynę w dawce 5 mg, 2,1% w grupie otrzymującej lek w dawce 15 mg i 1,6% w grupie otrzymującej placebo. W długoterminowych badaniach klinicznych z zastosowaniem inhibitorów SGLT2 zaobserwowano zwiększoną częstość amputacji w obrębie kończyn dolnych (głównie palców stóp), nie wiadomo jednak, czy było to działanie wspólne dla całej klasy terapeutycznej. Bardzo istotna jest edukacja pacjentów chorych na cukrzycę dotycząca profilaktycznej pielęgnacji stóp.
Zaburzenia czynności nerek
Skuteczność leku jest zależna od czynności nerek, dlatego u osób z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek skuteczność leczenia jest mniejsza, natomiast u chorych z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek leczenie jest prawdopodobnie nieskuteczne. Przed rozpoczęciem leczenia i okresowo w trakcie jego trwania należy kontrolować czynność nerek. U osób ze wskaźnikiem eGFR <60 ml/min/1,73 m2 lub klirensem kreatyniny <60 ml/min czynność nerek należy kontrolować częściej. Leczenia nie należy rozpoczynać gdy klirens kreatyniny wynosi <45 ml/min. Leczenie należy przerwać w przypadku utrzymywania się wartości klirensu kreatyniny <30 ml/min. Nie stosować u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek, schyłkową niewydolnością nerek oraz poddawanych dializoterapii.
Hipoglikemia
Ertugliflozyna może zwiększać ryzyko wystąpienia hipoglikemii, jeśli jest stosowana w skojarzeniu z insuliną i/lub lekiem zwiększającym wydzielanie insuliny. Należy rozważyć zmniejszenie dawki insuliny lub leku zwiększającego jej wydzielanie.
Zakażenia grzybicze narządów płciowych
Stosowanie leku zwiększa ryzyko wystąpienia zakażeń grzybiczych narządów płciowych. Chorych należy monitorować i w razie konieczności zastosować odpowiednie leczenie.
Zakażenia układu moczowego
Wynikające z mechanizmu działania leku wydalanie glukozy z moczem może być związane ze zwiększonym ryzykiem zakażeń układu moczowego. Podczas leczenia odmiedniczkowego zapalenia nerek lub posocznicy moczopochodnej należy rozważyć czasowe przerwanie stosowania ertugliflozyny.
Martwicze zapalenie powięzi krocza (zgorzel Fourniera)
Po wprowadzeniu leku do obrotu zgłaszano przypadki martwiczego zapalenia powięzi krocza (zgorzel Fourniera), rzadkiej, ale ciężkiej i mogącej zagrażać życiu choroby, która wymaga pilnej interwencji chirurgicznej i antybiotykoterapii. Chorzy powinni skonsultować się z lekarzem w przypadku wystąpienia objawów, takich jak: ból, wrażliwość na dotyk, rumień lub obrzęk w okolicy zewnętrznych narządów płciowych lub krocza z towarzyszącą im gorączką lub uczuciem rozbicia. Martwicze zapalenie powięzi może być poprzedzone zakażeniem narządów układu moczowo-płciowego lub ropniem krocza. W przypadku podejrzenia wystąpienia tej choroby należy przerwać stosowanie leku i niezwłocznie rozpocząć leczenie (w tym antybiotykoterapię oraz chirurgiczne opracowanie zmian chorobowych).
Osoby w podeszłym wieku
Osoby w podeszłym wieku mogą być bardziej narażone na ryzyko zmniejszenia objętości wewnątrznaczyniowej i zaburzenia czynności nerek. U pacjentów w wieku >65 lat leczonych ertugliflozyną, odnotowano zwiększoną częstość występowania działań niepożądanych związanych ze zmniejszoną objętością wewnątrznaczyniową. W badaniach długoterminowych bezpieczeństwo i skuteczność stosowania u osób w wieku >65 lat były podobne jak u osób młodszych.
Niewydolność serca
Brak danych dotyczących stosowania u osób z niewydolnością serca klasy IV wg NYHA.
Wpływ na wyniki badań laboratoryjnych
Ze względu na mechanizm działania, u osób leczonych ertugliflozyną wynik badania na obecność glukozy w moczu jest dodatni. Do monitorowania stopnia kontroli glikemii należy stosować inne metody.
Dodatkowe składniki preparatu
Ze względu na zawartość laktozy osoby z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, pierwotnym niedoborem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy nie powinny stosować tego leku.
Leki moczopędne
Ertugliflozyna może nasilać działanie leków moczopędnych, co może prowadzić do zwiększenia ryzyka odwodnienia i niedociśnienia tętniczego.
Insulina i leki zwiększające jej wydzielanie
Insulina i leki zwiększające jej wydzielanie (np. pochodne sulfonylomocznika) mogą powodować hipoglikemię. Ertugliflozyna stosowana w skojarzeniu z tymi lekami, może dodatkowo zwiększać ryzyko jej wystąpienia. Należy rozważyć zmniejszenie dawki insuliny lub leku zwiększającego jej wydzielanie.
Sitagliptyna, metformina, glimepiryd, simwastatyna
Sitagliptyna, metformina, glimepiryd i simwastatyna nie mają wpływu na farmakokinetykę ertugliflozyny. Ertugliflozyna nie wykazuje istotnego klinicznie wpływu na właściwości farmakokinetyczne sitagliptyny, metforminy i glimepirydu. Jednoczesne podawanie simwastatyny z ertugliflozyną powodowało zwiększenie AUC i cmax simwastatyny odpowiednio o 24% i 19% oraz zwiększenie AUC i cmax kwasu simwastatyny odpowiednio o 30% i 16%. Mechanizm tej interakcji jest nieznany, ale nie polega na hamowaniu OATP przez ertugliflozynę. Wpływ ertugliflozyny na stężenie simwastatyny uznaje się za nieistotny klinicznie.
Induktory i inhibitory enzymów UGT
Ertugliflozyna jest metabolizowana głównie z udziałem enzymów UGT1A9 i UGT2B7. Podawanie wielokrotnych dawek ryfampicyny (induktora UGT i CYP) powoduje zmniejszenie AUC i cmax ertugliflozyny odpowiednio o 39% i 15%; efekt ten nie jest uznawany za istotny klinicznie, dlatego nie zaleca się modyfikacji dawkowania. Nie przewiduje się, aby inne induktory enzymów UGT (np. karbamazepina, fenytoina, fenobarbital) miały istotny klinicznie wpływ na metabolizm ertugliflozyny.
Nie badano wpływu inhibitorów UGT na właściwości farmakokinetyczne ertugliflozyny, ale możliwe zwiększenie ekspozycji na ertugliflozynę spowodowane inhibicją UGT nie jest uznawane za istotne klinicznie.
Białka transportowe
Ertugliflozyna ani jej 2 metabolity w warunkach in vitro nie hamują znacząco aktywności białek transportowych P-gp, OCT2, OAT1 i OAT3 ani polipeptydów transportujących OATP1B1 i OATP1B3 w istotnych klinicznie stężeniach.Jest mało prawdopodobne, by ertugliflozyna wpływała na farmakokinetykę leków, które są substratami tych białek transportowych.
Bardzo często: zakażenia dróg moczowych, zakażenia grzybicze pochwy i sromu oraz inne zakażenia grzybicze żeńskich narządów płciowych.
Często: drożdżakowe zapalenie żołędzi oraz inne zakażenia grzybicze męskich narządów płciowych, hipoglikemia, zmniejszona objętość wewnątrznaczyniowa, częstsze oddawanie moczu, świąd pochwy i sromu, zwiększone pragnienie, zmiana stężenia lipidów w surowicy, zwiększenie stężenia hemoglobiny, zwiększenie stężenia azotu mocznikowego we krwi.
Niezbyt często: dyzuria, zwiększenie stężenia kreatyniny we krwi, zmniejszenie wskaźnika filtracji kłębuszkowej.
Rzadko: cukrzycowa kwasica ketonowa.
Z nieznaną częstością: martwicze zapalenie powięzi krocza (zgorzel Fourniera).
Przedawkowanie
Lek nie wykazywał działań toksycznych u zdrowych ochotników otrzymujących pojedyncze dawki wynoszące do 300 mg i dawki wielokrotne do 100 mg/d przez 2 tyg. Nie zidentyfikowano ostrych objawów przedawkowania. W przypadku przedawkowania należy zastosować standardowe środki wspomagające (np. usunięcie niewchłoniętego leku z przewodu pokarmowego, obserwacja chorego, leczenie wspomagające) w zależności od stanu klinicznego pacjenta. Nie badano usuwania leku z organizmu za pomocą hemodializy.
Dane dotyczące stosowania leku u kobiet w ciąży są ograniczone. Na podstawie wyników badań na zwierzętach stwierdzono, że ertugliflozyna może zaburzać rozwój i dojrzewanie nerek u płodu. Nie należy stosować leku u kobiet w ciąży.
Brak informacji na temat przenikania leku do mleka ludzkiego, wpływu na niemowlę karmione piersią lub wytwarzanie pokarmu. Badania na zwierzętach wykazały przenikanie leku do pokarmu samic i wpływ na karmione potomstwo. Ponieważ dojrzewanie nerek u ludzi zachodzi w macicy i przez pierwsze 2 lata życia, gdy możliwe jest karmienie piersią, nie można wykluczyć zagrożenia dla dziecka. Lek nie powinien być stosowany w okresie karmienia piersią.
P.o., niezależnie od posiłków; w przypadku trudności z połykaniem, tabletkę można przełamać lub pokruszyć.
Dorośli. 5 mg 1 ×/d; w razie konieczności, jeśli lek jest dobrze tolerowany, dawkę można zwiększyć do 15 mg 1 ×/d.
Leczenie skojarzone z insuliną lub lekiem zwiększającym jej wydzielanie
Podczas stosowania w skojarzeniu z insuliną lub lekiem zwiększającym wydzielanie insuliny konieczne może być zmniejszenie ich dawki w celu ograniczenia ryzyka wystąpienia hipoglikemii.
Zaburzenia czynności wątroby
Nie ma konieczności dostosowania dawki u osób z łagodnym i umiarkowanym zaburzeniem czynności wątroby. Ze względu na ograniczone doświadczenie i możliwą zwiększoną ekspozycję na lek nie zaleca się stosowania w przypadku ciężkiego zaburzenia czynności wątroby.
Zaburzenia czynności nerek
Zaleca się ocenę czynności nerek przed rozpoczęciem leczenia i okresowo w trakcie jego trwania. Nie zaleca się rozpoczynania leczenia u osób z klirensem kreatyniny <45 ml/min. Skuteczność leku jest zmniejszona u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek, natomiast w przypadku ciężkich zaburzeń czynności nerek leczenie może być nieskuteczne, jeśli konieczna jest dodatkowa kontrola glikemii, należy rozważyć włączenie do leczenia innych leków o działaniu hipoglikemizującym. Stosowanie leku należy przerwać w przypadku utrzymywania się wartości klirensu kreatyniny <30 ml/min. Nie stosować u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek, schyłkową niewydolnością nerek oraz poddawanych dializoterapii.
Osoby w podeszłym wieku
Nie ma konieczności dostosowania dawki u osób w podeszłym wieku. Należy wziąć pod uwagę czynność nerek i ryzyko zmniejszonej objętości wewnątrznaczyniowej.
Dzieci i młodzież
Nie określono bezpieczeństwa stosowania i skuteczności leku u dzieci i młodzieży w wieku <18 lat.
Lek nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługi maszyn. Podczas leczenia skojarzonego z insuliną lub lekiem zwiększającym jej wydzielanie istnieje ryzyko wystąpienia hipoglikemii i/lub zawrotów głowy po zmianie pozycji ciała, związanych ze zmniejszoną objętością wewnątrznaczyniową. Należy zachować ostrożność.
w dni powszednie od 8.00 do 18.00
Cena konsultacji 29 zł
Pulmonolog – czym się zajmuje, jakie choroby leczy?
Gastrolog (gastroenterolog) - czym się zajmuje, jakie choroby leczy?
